JPS6069065A - ラセミ化トランス―３―［（４―メトキシフェノキシ）―メチル］―１―メチル―４―フェニルピペリジンの光学的分割方法 - Google Patents
ラセミ化トランス―３―［（４―メトキシフェノキシ）―メチル］―１―メチル―４―フェニルピペリジンの光学的分割方法Info
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- JPS6069065A JPS6069065A JP59042208A JP4220884A JPS6069065A JP S6069065 A JPS6069065 A JP S6069065A JP 59042208 A JP59042208 A JP 59042208A JP 4220884 A JP4220884 A JP 4220884A JP S6069065 A JPS6069065 A JP S6069065A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（発明の分野）
本発明は、（＋）−鏡像異性体が次の構造式、（、＋）
、１−ランス Ｈ３ で表わされる抗抑１ｍ薬フォモキセトンであろラセミ化
トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル
コー１−メチルー４−フェニルピペリジンの光学的純正
品梗への光学的分割の新規な方法およびこれにより生成
するジアステレオ異性化合物に関するものである。
、１−ランス Ｈ３ で表わされる抗抑１ｍ薬フォモキセトンであろラセミ化
トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル
コー１−メチルー４−フェニルピペリジンの光学的純正
品梗への光学的分割の新規な方法およびこれにより生成
するジアステレオ異性化合物に関するものである。
（先行技術）
ラセミ体のその光学活性成分への光学的分割の一般的方
法は二つのジアステレオ異性成分の溶解度が異なる溶媒
から分別結晶作用によって分離可能なそれらの異なる分
離特性により、ラセミ体を光学的化合物と反応させ、二
つのジアステレオ異性成分を生成させることによって構
成される。
法は二つのジアステレオ異性成分の溶解度が異なる溶媒
から分別結晶作用によって分離可能なそれらの異なる分
離特性により、ラセミ体を光学的化合物と反応させ、二
つのジアステレオ異性成分を生成させることによって構
成される。
光学活性分割剤を用いてのラセミ化合物の光学的分割方
法の準備段階は通常、それぞれの好ましい溶媒に溶解さ
れた当量モルのラセミ体と分割剤を混合するかまたはラ
セミ体の加熱溶液を当ｍモルの分割剤と混合する段階よ
りなる。反応物の溶解につづいて、溶液は一方のみのジ
アステレオ異性体を沈澱される温度に冷ｕ１される。分
割されろうセミ体の光学的活性成分は、次に公知手段に
より、沈澱したジアステレオ異性体より回収される。
法の準備段階は通常、それぞれの好ましい溶媒に溶解さ
れた当量モルのラセミ体と分割剤を混合するかまたはラ
セミ体の加熱溶液を当ｍモルの分割剤と混合する段階よ
りなる。反応物の溶解につづいて、溶液は一方のみのジ
アステレオ異性体を沈澱される温度に冷ｕ１される。分
割されろうセミ体の光学的活性成分は、次に公知手段に
より、沈澱したジアステレオ異性体より回収される。
英国特許出願第１，４２２，２６３号は分割剤として（
−）−ジベンゾイル酒石酸を用いるトランス−３−［（
４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メチル−４
−フェニルピペリジンを含む３−１１３−１ｌフ工ニル
ピペリジン化合物の種々のラセミ体の光学的分割方法を
開示している。この方法は、ラセミ化トランス−３−４
−［（４−メ］〜ラキシフエノキシ）−メチル］−１−
４−フェニルピペリジンの光学分割により実例化されて
いる。
−）−ジベンゾイル酒石酸を用いるトランス−３−［（
４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メチル−４
−フェニルピペリジンを含む３−１１３−１ｌフ工ニル
ピペリジン化合物の種々のラセミ体の光学的分割方法を
開示している。この方法は、ラセミ化トランス−３−４
−［（４−メ］〜ラキシフエノキシ）−メチル］−１−
４−フェニルピペリジンの光学分割により実例化されて
いる。
しかしながら、分割剤として（−〉−ジベンゾイル酒石
酸を用いるトランス−３−［（４−メトキシフェノキシ
）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの
ＩＩ像異性体混合物の光学的分割は、（ｑられる収率が
理論値のわずか約４７％である、沈降（十）−トランス
−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−
メチルー４−フェニルピペリジンの（＝）−ジベンゾイ
ル酒石酸エステルが純粋でない、そして（−）−ジベン
ゾイル酒石酸が比較的高価である等の欠点に悩まされて
いる。（−〉−ジベンゾイル酒石酸が高価なため、沈降
ジアステレオ異性化合物からその回収が要求されるが、
これは困難なことであった。
酸を用いるトランス−３−［（４−メトキシフェノキシ
）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの
ＩＩ像異性体混合物の光学的分割は、（ｑられる収率が
理論値のわずか約４７％である、沈降（十）−トランス
−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−
メチルー４−フェニルピペリジンの（＝）−ジベンゾイ
ル酒石酸エステルが純粋でない、そして（−）−ジベン
ゾイル酒石酸が比較的高価である等の欠点に悩まされて
いる。（−〉−ジベンゾイル酒石酸が高価なため、沈降
ジアステレオ異性化合物からその回収が要求されるが、
これは困難なことであった。
このため、この先行技術的方法はフエモキセチンの工業
的製造法としてほとんど価値のないものである。
的製造法としてほとんど価値のないものである。
（Ｒ明の開示）
驚くべきことに、トランス−３−、［（４−メトキシフ
ェノキシ）−メチル〕−１＝メチルー４−フェニルピペ
リジンの鏡像異性体混合物の改良された光学的分割が、
有機溶媒中で分割剤としてマンデル酸また。はその誘導
体の鏡像異性体の１つを当ｍモル未満使用することでも
たらにされることが見出された。
ェノキシ）−メチル〕−１＝メチルー４−フェニルピペ
リジンの鏡像異性体混合物の改良された光学的分割が、
有機溶媒中で分割剤としてマンデル酸また。はその誘導
体の鏡像異性体の１つを当ｍモル未満使用することでも
たらにされることが見出された。
従って、本発明はラセミ化トランス−３−［（４−メト
キシフェノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニ
ルピベリジンを有機溶媒中で、化学当量以下でマンデル
酸またはその誘導体の鏡像異性体のひとつと反応させ、
過剰のトランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−
メチルコー１−メチルー４−フェニルピペリジンとの混
合物で二つのジアステレオ異性化合物を生成し、該混合
物中より該ジアステレオ異性化合物のひとつを理論的可
能な量の高い収率で沈澱させることによりなる＜＋＞−
トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル
］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの改良されＩ
こ製造方法を提供するものである。
キシフェノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニ
ルピベリジンを有機溶媒中で、化学当量以下でマンデル
酸またはその誘導体の鏡像異性体のひとつと反応させ、
過剰のトランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−
メチルコー１−メチルー４−フェニルピペリジンとの混
合物で二つのジアステレオ異性化合物を生成し、該混合
物中より該ジアステレオ異性化合物のひとつを理論的可
能な量の高い収率で沈澱させることによりなる＜＋＞−
トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル
］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの改良されＩ
こ製造方法を提供するものである。
本発明は、もしまれに一方の結晶化で完全に分離がなし
うるほと充分にジアステレオ異性体の溶解度差があると
しても、ジアステレオ異性体の溶解度差に基ずく分別結
晶化による光学異性体の分離の例外的な例を与えるもの
であ。［ジェイ・マーチ（Ｊ、 Ｍａｒｃｈ） 、 Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒ
ｙ、 ｆｖｌｃ Ｑｒａｗ Ｈｉｌｌ 、Ｉｎｃ、（１
９７７）参照］。
うるほと充分にジアステレオ異性体の溶解度差があると
しても、ジアステレオ異性体の溶解度差に基ずく分別結
晶化による光学異性体の分離の例外的な例を与えるもの
であ。［ジェイ・マーチ（Ｊ、 Ｍａｒｃｈ） 、 Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒ
ｙ、 ｆｖｌｃ Ｑｒａｗ Ｈｉｌｌ 、Ｉｎｃ、（１
９７７）参照］。
本発明による方法の好ましい実施態様において、マンデ
ル酸またはその：Ｊｔ導体の鏡像異性体は、加熱有機溶
媒中に溶解されたトランス−３−［（４−メトキシフェ
ノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリ
ジンのｔｌｔ像異性体混合物と反応させられる。
ル酸またはその：Ｊｔ導体の鏡像異性体は、加熱有機溶
媒中に溶解されたトランス−３−［（４−メトキシフェ
ノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリ
ジンのｔｌｔ像異性体混合物と反応させられる。
本発明による方法の好ましい実施態様において、ジアス
テレオ異性化合物のひとつが、該ジアステレオ異性化合
物のみが沈澱する温度に溶液を冷却することによって沈
澱させられる。
テレオ異性化合物のひとつが、該ジアステレオ異性化合
物のみが沈澱する温度に溶液を冷却することによって沈
澱させられる。
反応媒体として使用されるイ：Ｔ８溶媒は、好ましくは
、例えばアルキル化もしくはハロゲン化誘導体等を含む
芳香族溶媒、脂肪族エステル、脂肪族アルコールまたは
これらの、混合物である。ｉも好ましい有機溶媒は、ト
ルエン、エチルアセテート。
、例えばアルキル化もしくはハロゲン化誘導体等を含む
芳香族溶媒、脂肪族エステル、脂肪族アルコールまたは
これらの、混合物である。ｉも好ましい有機溶媒は、ト
ルエン、エチルアセテート。
メチルイソブチルカビノールまたはこれらの混合物であ
る。
る。
分割剤は、好ましくは（＋）−マンデル酸またはその誘
導体であり、最も好ましくはく＋） −マンデル酸であ
る。マンデル酸誘導体どしては、ハロゲン化、水酸化、
ニトロ化、アルキル化およびアルコキシ化誘導体が含ま
れる。最も好ましい誘導体は、フェニル基の第４位がハ
ロゲン置換されたものである。
導体であり、最も好ましくはく＋） −マンデル酸であ
る。マンデル酸誘導体どしては、ハロゲン化、水酸化、
ニトロ化、アルキル化およびアルコキシ化誘導体が含ま
れる。最も好ましい誘導体は、フェニル基の第４位がハ
ロゲン置換されたものである。
分割剤としてマンデル酸および溶媒としてトルエンを使
用した場合、沈澱は溶液を０〜３０℃に冷却することに
より好まし〈実施される。
用した場合、沈澱は溶液を０〜３０℃に冷却することに
より好まし〈実施される。
トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ〉−メチル
］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの鏡像異性体
混合物はトランス−３−［（４−メトキシフェノキシ〉
−メチル］−１−メチルー４−フエニルピペリジン１モ
ル当り０．３〜０゜４リツトルのトルエンに好ましく溶
解され、該トルエンは５０〜７５℃に好ましくは加熱さ
れる。
］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの鏡像異性体
混合物はトランス−３−［（４−メトキシフェノキシ〉
−メチル］−１−メチルー４−フエニルピペリジン１モ
ル当り０．３〜０゜４リツトルのトルエンに好ましく溶
解され、該トルエンは５０〜７５℃に好ましくは加熱さ
れる。
（十、）−マンデル酸のｎは、好ましくはトランス−３
−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メチ
ルー４−フエニルピペリジン１モル当り０．５〜０．６
モルである。少量の分割剤を使用したにもかかわらず、
’（＋）−トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ
）−メチル］−１−メチル−４−フェニルピペリジンの
く十）−マンデル酸エステルの収率は理論値の約７５％
でありかつ該マンテル酸エステルは非常に高純度である
。
−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メチ
ルー４−フエニルピペリジン１モル当り０．５〜０．６
モルである。少量の分割剤を使用したにもかかわらず、
’（＋）−トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ
）−メチル］−１−メチル−４−フェニルピペリジンの
く十）−マンデル酸エステルの収率は理論値の約７５％
でありかつ該マンテル酸エステルは非常に高純度である
。
該方法の好ましい実施態様は（十）−マンデル酸を当量
モル未満しか使用しないというだけでな（、溶液中に残
っているマンデル酸ならびにラセミ化トランス−３−［
（４−メトキシフェノキシ）〜メチル〕−１−メヂルー
４−フェニルピペリジンは容易に回収し再使用可能であ
るので、残留する（−）−トランス−３−［（４−メト
キシフェノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニ
ルピペリジンが廃物として生ずるのみである。
モル未満しか使用しないというだけでな（、溶液中に残
っているマンデル酸ならびにラセミ化トランス−３−［
（４−メトキシフェノキシ）〜メチル〕−１−メヂルー
４−フェニルピペリジンは容易に回収し再使用可能であ
るので、残留する（−）−トランス−３−［（４−メト
キシフェノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニ
ルピペリジンが廃物として生ずるのみである。
次に以下の実施例により本発明の詳細な説明する。
実施例 １
ラセミ化トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）
−メチルコー１−メチルー４−フェニルピペリジンがト
ルエン１００２にｆ８解された。この溶液−を６０℃の
温度に上昇させながら攪拌した。
−メチルコー１−メチルー４−フェニルピペリジンがト
ルエン１００２にｆ８解された。この溶液−を６０℃の
温度に上昇させながら攪拌した。
（＋）−マンデル酸３１．２ｋｇ（２０５，５モル）が
加えられ、この混合物は６０℃で混合物が透明となるま
で攪拌された。この溶液は室温まで冷却された。次にこ
の混合物は１０℃に減温される一方この温度で１５時間
攪拌された。この混合物は次に遠心分離にかけられ、沈
澱物はトルエンおよびイソプロパツールで洗浄された。
加えられ、この混合物は６０℃で混合物が透明となるま
で攪拌された。この溶液は室温まで冷却された。次にこ
の混合物は１０℃に減温される一方この温度で１５時間
攪拌された。この混合物は次に遠心分離にかけられ、沈
澱物はトルエンおよびイソプロパツールで洗浄された。
収量は、融点１１１．１）−１２６°〜１３Ｏ℃、比旋
光度［α］乙０十９０．２’ （９６％エタノール中、
濃度Ｃ＝２１１１／ｃｏ＋３１の（＋）’−ｔ−ランス
ー３７［（’４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１
−メチルー４−フェニルピペリジンのく＋）−マンデル
酸エステル６４．８に！７（理論値の７５％〉であった
。
光度［α］乙０十９０．２’ （９６％エタノール中、
濃度Ｃ＝２１１１／ｃｏ＋３１の（＋）’−ｔ−ランス
ー３７［（’４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１
−メチルー４−フェニルピペリジンのく＋）−マンデル
酸エステル６４．８に！７（理論値の７５％〉であった
。
該マンデル酸ニスデル塩の再結晶は比旋光度［α］りを
変更するものではなかった。
変更するものではなかった。
（十）〜トランスー３−［（４−メトキシフェノキシ〉
〜メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの（
十ンーマンデル酸エステル５０ｋａが蒸溜水２７．５リ
ットル、トルエン６７．５リツトルおよび５０％ｗ ／
ｗ Ｎａ ＯＨ６，１リツトルと混合されＩζ。トルエ
ン相が取り除かれ、炭酸カリウムと共に攪拌され、濾過
された。濃塩酸１０リツトルおよびイソプロパツール４
５リツトルがトルエン相と混合され、この混合物は蒸発
させられた。残留物がイソプロパツールから再結晶化さ
れ、（＋）−１−ランス−３−［（４−メトキシフェノ
キシ）−メチルコー１−メチルー４−フェニルピペリジ
ン３３．８ｋ（１（Ｊ！［！論値の９０％）が塩酸塩と
して得られた。ｍ、ｐ、１８９°〜１９Ｏ℃ 、［α
］’２’＝ ７ ５ 、３ ° （＋−１２０中 、Ｃ
＝２）であった。
〜メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの（
十ンーマンデル酸エステル５０ｋａが蒸溜水２７．５リ
ットル、トルエン６７．５リツトルおよび５０％ｗ ／
ｗ Ｎａ ＯＨ６，１リツトルと混合されＩζ。トルエ
ン相が取り除かれ、炭酸カリウムと共に攪拌され、濾過
された。濃塩酸１０リツトルおよびイソプロパツール４
５リツトルがトルエン相と混合され、この混合物は蒸発
させられた。残留物がイソプロパツールから再結晶化さ
れ、（＋）−１−ランス−３−［（４−メトキシフェノ
キシ）−メチルコー１−メチルー４−フェニルピペリジ
ン３３．８ｋ（１（Ｊ！［！論値の９０％）が塩酸塩と
して得られた。ｍ、ｐ、１８９°〜１９Ｏ℃ 、［α
］’２’＝ ７ ５ 、３ ° （＋−１２０中 、Ｃ
＝２）であった。
実施例 ２〜５
実施例１と異なる溶媒およびラセミ化トランス−３−”
［（’４−メトキシフェノキシ）−メチル〕−１−メチ
ルー４−フェニルピペリジンの５５モル％ｍの□異なる
マンデル酸誘導体を用いて、同様の方法で実施例１がく
り返された。以下の表は（＋）−トランス−３−［（４
−メトキシフェノキシ）−メヂルコー１−メチルー４−
フェニルピペリジン（フエモキセチン）とく十〉 −マ
ンデル酸またはその誘導体との塩の総酸率を示すもので
ある。
［（’４−メトキシフェノキシ）−メチル〕−１−メチ
ルー４−フェニルピペリジンの５５モル％ｍの□異なる
マンデル酸誘導体を用いて、同様の方法で実施例１がく
り返された。以下の表は（＋）−トランス−３−［（４
−メトキシフェノキシ）−メヂルコー１−メチルー４−
フェニルピペリジン（フエモキセチン）とく十〉 −マ
ンデル酸またはその誘導体との塩の総酸率を示すもので
ある。
（以下余白）
このように得られた結果は、本発明がフエモキセヂンと
（＋）−マンデル酸またはその誘導体との塩の収率が、
公知の方法により得られる理論値の４７％であることと
比較して、理論値の６５〜７５％であるというフェモキ
セヂンの調製の改良された方法を提供することを明示づ
るものである。
（＋）−マンデル酸またはその誘導体との塩の収率が、
公知の方法により得られる理論値の４７％であることと
比較して、理論値の６５〜７５％であるというフェモキ
セヂンの調製の改良された方法を提供することを明示づ
るものである。
さらに該フエモキセチンとく＋） −マンデル酸または
その誘導体との塩は非常に高Ｉ１１！度ひある。
その誘導体との塩は非常に高Ｉ１１！度ひある。
実施例 ６
ラセミ化トランス−３−［（４−メ１ヘキシフェノキシ
）−メチル〕−１−メチルー４−７１ニルピペリジン１
５、ＯＱ （４８，２ミリモル）がトルエン１１．５１
１１に溶解された。この溶液を温度６０℃に上昇させな
がら攪拌した。（４）−マンデル酸６．５５＋１ ＜４
３．１ミリモル）が加えられ、この混合物は６０℃で混
合物が透明となるまで攪拌された。この溶液は室温まで
冷却された。
）−メチル〕−１−メチルー４−７１ニルピペリジン１
５、ＯＱ （４８，２ミリモル）がトルエン１１．５１
１１に溶解された。この溶液を温度６０℃に上昇させな
がら攪拌した。（４）−マンデル酸６．５５＋１ ＜４
３．１ミリモル）が加えられ、この混合物は６０℃で混
合物が透明となるまで攪拌された。この溶液は室温まで
冷却された。
次にこの混合物は１０℃に減温され、この温度で１５時
間放置されノζ。このｕ合物は次に濾過され、沈澱物は
トルエンＪ３よびイソプロパツールで洗浄された。収量
はｍ、Ｉ）、＝１２１℃、［α］乙Ｏ＋８１．６° （
９６％エタノール中、Ｃ＝２）の（十）−１−ランス−
３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メ
チルー４−フェニルピペリジンの（＋）−マンデル酸エ
ステル６．１ｇであった。
間放置されノζ。このｕ合物は次に濾過され、沈澱物は
トルエンＪ３よびイソプロパツールで洗浄された。収量
はｍ、Ｉ）、＝１２１℃、［α］乙Ｏ＋８１．６° （
９６％エタノール中、Ｃ＝２）の（十）−１−ランス−
３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メ
チルー４−フェニルピペリジンの（＋）−マンデル酸エ
ステル６．１ｇであった。
比較例 １
（ａ ）ラセミ化トランス−３−［（４−メトキシフェ
ノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリ
ジン２０Ｑ （６４ミリモル）および（−）−ジベンゾ
イル酒石０９．２２ Ｑがエタノール２００ｍ℃に溶解
された。この混合物が真空下に蒸発させられＩζ。残留
物はメタノール５０１１１１より最適な再結晶化をされ
、ｍ、Ｉ）、８４．１〜８４．６℃、［α］もＯ＝ｏ、
３８ （９９％エタノール中、Ｃ＝５＞生成物１６．２
（］を得た。
ノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリ
ジン２０Ｑ （６４ミリモル）および（−）−ジベンゾ
イル酒石０９．２２ Ｑがエタノール２００ｍ℃に溶解
された。この混合物が真空下に蒸発させられＩζ。残留
物はメタノール５０１１１１より最適な再結晶化をされ
、ｍ、Ｉ）、８４．１〜８４．６℃、［α］もＯ＝ｏ、
３８ （９９％エタノール中、Ｃ＝５＞生成物１６．２
（］を得た。
（ｂ ） （ａ ）の生成物１０９は４Ｍ−ＮａＯＨ２
０ｍｌ、水４０ｍｆｆ１およびエーテル１００１ｎｌと
混合された。有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し
、そして真空下で蒸発させて４．２ｇの生成物を得た。
０ｍｌ、水４０ｍｆｆ１およびエーテル１００１ｎｌと
混合された。有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し
、そして真空下で蒸発させて４．２ｇの生成物を得た。
生成物はインプロパツール７５ｍ℃に溶解された。濃塩
酸１−λが加えられ、この混合物を蒸発させｍ、Ｉｌ、
１８２．７〜１８４．２℃の生成物４．７ｇを得た。こ
の生成物の１．９０をイソプロパツール６ ｍ℃から再
結晶化させ（＋）−１−ランス−３−［ｉ−メトキシフ
ェノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペ
リジン１．４ｇをｉＸ、ｉ酸塩として得た。ｍ、ｐ、１
８９．４℃、 ［α］”＝７５．６° （１七２ ｏ中
。
酸１−λが加えられ、この混合物を蒸発させｍ、Ｉｌ、
１８２．７〜１８４．２℃の生成物４．７ｇを得た。こ
の生成物の１．９０をイソプロパツール６ ｍ℃から再
結晶化させ（＋）−１−ランス−３−［ｉ−メトキシフ
ェノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペ
リジン１．４ｇをｉＸ、ｉ酸塩として得た。ｍ、ｐ、１
８９．４℃、 ［α］”＝７５．６° （１七２ ｏ中
。
Ｃ＝５）であった。該塩酸塩の総収量は理論値の４７％
であった。
であった。
実施例 ７
＜＋＞−トランス−３−［＜４−メ１ヘキシフェノキシ
）−メチル〕−１−メチルー４−フェニルピペリジンの
（＋）−マンデル酸エルテルがこれより沈澱さぜられた
実施例１の１−ルエン溶液が９Ｍ−ＮａＯｌ−１水溶液
１３リツトルおよび水１４リットルと混合された。この
ｔｆｆ合物が攪拌され、そして水性相が実施例１の水性
相と混合され、４０℃に加熱された。この混合物に淵塩
ｒｆＪ２３リットルを加えρト１を約１．５とした。こ
の混合物は冷却され攪拌された。温度が約１０℃となっ
たとき、沈澱物は分ｎｆされ、１０リツトルの水で一回
洗浄され、（＋）−マンデル酸２６．５ｋｏを得た。ｍ
。
）−メチル〕−１−メチルー４−フェニルピペリジンの
（＋）−マンデル酸エルテルがこれより沈澱さぜられた
実施例１の１−ルエン溶液が９Ｍ−ＮａＯｌ−１水溶液
１３リツトルおよび水１４リットルと混合された。この
ｔｆｆ合物が攪拌され、そして水性相が実施例１の水性
相と混合され、４０℃に加熱された。この混合物に淵塩
ｒｆＪ２３リットルを加えρト１を約１．５とした。こ
の混合物は冷却され攪拌された。温度が約１０℃となっ
たとき、沈澱物は分ｎｆされ、１０リツトルの水で一回
洗浄され、（＋）−マンデル酸２６．５ｋｏを得た。ｍ
。
ｐ、は１３０〜１３３℃であり、収率は理論値の８５％
であった。
であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１ン二つのジアステレオ異性化合物を形成１−るよう
に、有機溶媒中でトランス−３−［（４−メトキシフェ
ノキシ）−メチルコー１−メチルー４−フェニルピペリ
ジンの鏡像異性体混合物をマンデル酸ま７ｊはその誘導
体のＬ１像異性体のひとつと反応させ、これらのジアス
テレオ異性化合物のひとつを沈澱させ、そしてこのジア
ステレオ異性化合物をｌｆ１離（十ソートランス−３−
［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メチル
ー４−フェニルピペリジンまたはこれの製薬品質合格塩
に転化させることを特徴とするトランス−３−［（４−
メトキシフェノキシ）−メチル」−１−メチル−４−フ
ェニルピペリジンの鏡像異性体の光学的分割方法。 （２）（＋）−トランス−３−［（４−メトキシフェノ
キシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリジ
ンまたはこれの製薬品質合格塩の調製に用いられる特許
請求の範ｌ１１１第１項に記載の光学的分割方法。 （３ントランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−
メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの鏡像
異性体混合物が（十）−マンデル酸またはその誘導体の
化学当量未満と反応させられるものである砺許請求の範
囲第１項または第２項に、記載の光学的分割方法。 （４）トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−
メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの鏡像
異性体混合物が該ラセミ体の１モル当り（＋）−マンデ
ル酸またはその誘導体の０゜５〜０．６モルと反応させ
られることを特徴とする特許請求の範囲第１〜３項のい
ずれか一つに記載の光学的分割方法。 （５）（＋）−マンデル駿誘導体が、芳香族八口ゲンｉ
ｆ＃（＋）−マンデル酸であることを特徴とする特許請
求の範囲第１〜３項のいずれか一つに記載の光学的分割
方法。 （６）（＋）−マンデル酸誘導体が、フェニル基の第４
位をハロゲンで置換された（＋）−マンデル酸であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の光学的分
割方法。 （７）トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）−
メチルコー１−メチル−４−”フェニルピペリジンの鏡
像異性体混合物が加熱有機溶媒中のく十）−マンデル酸
またはそのｔＲ誘導体反応させらることを特徴とする特
許請求の範囲第１〜３項のいずれか一つに記載の光学的
分割法。 （８）生成ジアステレオ異性化合物が（＋）−トランス
−３，−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１
−メチルー４−フェニルピペリジンを含むジアステレオ
異性化合物のみを沈澱する温度に溶液を冷却することに
より沈澱させられることを特徴とする特許請求の範囲第
７項に記載の光学的分割方法。 （９）有機溶媒が、芳香族溶媒、脂肪族溶媒、脂肪族エ
ステル、脂肪族アルコールまたはこれらの混合物のいず
れかであることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記
載の光学的分割方法。 （１０）加熱トルエン中に溶解されたトランス−３−［
（４−メトキシフェノキシ）−メチル〕−１−メチルー
４−フェニルピペリジンの鏡像異性体混合物が（＋）−
マンデル酸と反応させられ、沈澱が０〜３０”Ｃの温度
に溶液を冷却することによりなされるものであることを
特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の光学的分割方
法。 （１１）トランス−３−［（４−メトキシフェノキシ）
−メチル］−１−メチルー４−フェニルピペリジンの鏡
像異性体混合物が、該ラセミ化合物の１モル当り０．３
〜０．４１．のトルエンに溶解され、該トルエンは５０
〜７５℃の温度に加熱されることを特徴とする特許請求
の範囲第１０項に記載の光学的分割方法。 （１２＞（＋）−マンデル酸またはその誘導体が、塩基
性水への抽出、酸化性化およびこれよりの沈澱により、
該分割方法の母液より回収されることを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載の光学的分割方法。 （１３，） （＋） −トランス−３−［（４−メトキ
シフェノキシ）−メチル］−１−メチルー４−フェニル
ピペリジン（＋）−マンプレート。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111583A DK149624C (da) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
| DK1115/83 | 1983-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6069065A true JPS6069065A (ja) | 1985-04-19 |
Family
ID=8101175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59042208A Pending JPS6069065A (ja) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | ラセミ化トランス―３―［（４―メトキシフェノキシ）―メチル］―１―メチル―４―フェニルピペリジンの光学的分割方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4571424A (ja) |
| EP (1) | EP0123832B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6069065A (ja) |
| AT (1) | ATE30910T1 (ja) |
| CA (1) | CA1257599A (ja) |
| DE (1) | DE3467574D1 (ja) |
| DK (1) | DK149624C (ja) |
| ES (1) | ES8504710A1 (ja) |
| FI (1) | FI80261C (ja) |
| GR (1) | GR81929B (ja) |
| IE (1) | IE57002B1 (ja) |
| NO (1) | NO164594C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| US5254556A (en) * | 1988-11-07 | 1993-10-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| IL98757A (en) * | 1990-07-18 | 1997-01-10 | Novo Nordisk As | Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69404306T2 (de) * | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
| US7470244B2 (en) * | 1996-01-26 | 2008-12-30 | Harrison Jr Shelton E | Flexion-discouraging splint system, method and device |
| CN1849153A (zh) | 2003-09-12 | 2006-10-18 | 辉瑞大药厂 | 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物 |
| DE102005063192A1 (de) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Basf Ag | Racematspaltung von 2,6-trans-Dimethyl-morpholin |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57192315A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-26 | Ferrosan Ab | Obese patient long-term weight reduction employing femoxetine |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
-
1983
- 1983-03-07 DK DK111583A patent/DK149624C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 US US06/584,721 patent/US4571424A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-01 IE IE496/84A patent/IE57002B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-05 CA CA000448829A patent/CA1257599A/en not_active Expired
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- 1984-03-07 EP EP84102439A patent/EP0123832B1/en not_active Expired
- 1984-03-07 ES ES530355A patent/ES8504710A1/es not_active Expired
- 1984-03-07 GR GR74014A patent/GR81929B/el unknown
- 1984-03-07 DE DE8484102439T patent/DE3467574D1/de not_active Expired
- 1984-03-07 AT AT84102439T patent/ATE30910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 JP JP59042208A patent/JPS6069065A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57192315A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-26 | Ferrosan Ab | Obese patient long-term weight reduction employing femoxetine |
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