DK149624B - Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne Download PDFInfo
- Publication number
- DK149624B DK149624B DK111583A DK111583A DK149624B DK 149624 B DK149624 B DK 149624B DK 111583 A DK111583 A DK 111583A DK 111583 A DK111583 A DK 111583A DK 149624 B DK149624 B DK 149624B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- phenylpiperidine
- trans
- methoxyphenoxy
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
149624
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne af trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl ]-1-me-5 thyl-4-phenylpiperidin, hvoraf (+)-enantiomeren er det antidepres-sive lægemiddel femoxetin med strukturformlen CH, I 3 C νΊ 10 W'trans
En traditionel fremgangsmåde til opspaltning af et racemat i dets 15 optisk aktive komponenter omfatter, at racematet omsættes med en optisk aktiv forbindelse til dannelse af to diastereomere forbindelser, som på grund af deres forskellige fysiske egenskaber kan adskilles ved fraktioneret krystallisering fra et opløsningsmiddel, i hvilket opløseligheden af de to forbindelser er forskellig.
20 Det indledende trin i den traditionelle fremgangsmåde til op spaltning af en racemisk forbindelse omfatter sædvanligvis, at ækvi-molære mængder af racematet og den optisk aktive forbindelse, hver især opløst i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, blandes, eller at ækvimolære mængder af en varm opløsning af racematet og den optisk 25 aktive forbindelse blandes. Efter opløsning af reaktanterne henstår opløsningen til afkøling til en temperatur, ved hvilken kun den ene af de diastereomere forbindelser fælder ud. Den udfældede diastereomere forbindelse adskilles derefter fra opløsningen, og den udfældede forbindelse og/eller opløsningen kan derefter behandles 30 ved velkendte metoder til udvinding af den ene eller begge optisk aktive forbindelser.
I beskrivelsen til britisk patent nr. 1.422.263 omtales en fremgangsmåde til opspaltning af forskellige racemater af 3-sub-stituerede 4-phenylpiperidinforbindelser indbefattende trans-3-[(4-35 methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin under anvendelse af (-)-dibenzoylvinsyre som den optisk aktive forbindelse. Fremgangsmåden eksemplificeres ved opspaltning af en blanding af enantiomererne af trans-3-methoxymethyl-1-methyi-4-phenylpiperidin.
149624 2
Opspaltingen af en blanding af enantiomererne af trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyI]-1-methyl-4-phenylpiperidin under anvendelse af (-)-dibenzoylvinsyre som den optisk aktive forbindelse er imidlertid forbundet med følgende ulemper, at det opnåede udbytte 5 kun er ca. 47% af den teoretiske værdi, at det udfældende (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin, (-)-dibenzoyltartrat er urent, og at (-)-dibenzoylvinsyre er forholdsvis dyr. Den høje pris på (-)-dibenzoylvinsyre gør det ønskeligt at genvinde den fra den udfældede diastereomere for-10 bindelse, men dette har vist sig at være vanskeligt. Den kendte teknik er derfor af lille værdi ved kommerciel produktion af femoxetin.
Det har nu overraskende vist sig, at en forbedret opspaltning af en blanding af enantiomererne af trans-3-[(4-methoxyphen-15 oxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin kan udføres ved at anvende en af enantiomererne af mandelsyre eller af et i phenylgruppen halogeneret derivat heraf som den optisk aktive forbindelse.
Fortrinsvis anvendes mindre end ækvimolære mængder af den optisk aktive mandelsyreforbindelse.
20 Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af (+)-trans-3- [(4-methoxyphenoxy)-methyl ] -1 -methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne af trans-3- [ (4-methoxyphenoxy )-methyl]-1-me- thyl-4-phenylpiperidin eller salte heraf, ved hvilken fremgangsmåde 25 blandingen omsættes med en optisk aktiv forbindelse i et organisk opløsningsmiddel til dannelse af to diastereomere forbindelser med forskellig opløselighed, hvilke diastereomere forbindelser separeres, hvorefter det diastereomere salt af (+)-trans-3-[(4-methoxyphen-oxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin på sædvanlig mide omdannes 30 til den frie (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phe-nylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den anvendte optisk aktive forbindelse er en enantiomer af mandelsyre eller et i phenylgruppen halogeneret derivat deraf.
35 De diastereomere forbindelser, der opnås under anvendelse af mandelsyre eller et i phenylgruppen halogeneret derivat heraf som den optisk aktive forbindelse, udviser en bemærkelsesværdig forskel i opløselighed, og det er derfor muligt at udføre en næsten total 149624 3 separation af en af forbindelserne ved alene én krystallisering.
Det som reaktionsmedium anvendte organiske opløsningsmiddel er fortrinsvis et aromatisk opløsningsmiddel f.eks. eventuelt alkyleret og/eller halogeneret benzen, en aliphatisk ester, en aliphatisk 5 alkohol eller en blanding heraf. Det organiske opløsningsmiddel er fortrinsvis toluen, ethylacetat, methylisobutylcarbinol eller blandinger heraf.
Den optisk aktive forbindelse er fortrinsvis (+)-mandelsyre eller et i phenylgruppen halogeneret derivat heraf, men fortrinsvis 10 (+)-mandelsyre, hvorved det diastereomere salt af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin udfældes ved afkøling af reaktionsmediet. Foretrukne derivater af mandelsyre er forbindelser, i hvilke phenylgruppen er substitueret med mindst ét halogenatom. Specielt foretrukket er forbindelser, i hvilke phenyl-15 gruppen har en halogensubstituent i 4-stillingen.
Når (+)-mandelsyre anvendes som den optisk aktive forbindelse og toluen som opløsningsmidlet udføres udfældningen fortrinsvis ved at afkøle opløsningen til en temperatur pi mellem 0 og 30°C.
Blandingen af de enantiomere af trans-3-[(4-methoxyphen-20 oxy)-methyl]-1-methyI-4-phenylpiperidin opløses fortrinsvis i fra 0,3 til 0,4 I toluen for hvert mol trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-me-thyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin, og toluenen opvarmes fortrinsvis til en temperatur pi mellem 50 og 75°C.
Mængden af (+)-mandelsyre er fortrinsvis fra 0,5 til 0,6 mol 25 pr. mol trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpipe-ridin. Pi trods af at der anvendes en si lille mængde af den optisk aktive forbindelse er udbyttet af (+)-trans-3-[(4-methoxyphen-oxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin,(+)-mandeIat ca. 75% af den teoretiske værdi, og dette mandelat er meget rent.
30 Nar fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes til udvinding af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpipe-ridin i form af (+)-mandelatet, giver den ikke alene den fordel, at der kræves mindre end ækvimolære mængder af (+)-mandelsyre, men også den yderligere fordel, at (+)-mandelsyren såvel som den 35 resterende racemisk trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyf]-1-me-thyl-4-phenylpiperidin i opløsningen let kan genvindes og recirkuleres, hvorved kun (-)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-me-thyl-4-phenylpiperidin efterlades som et spildprodukt.
149624 4
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
EKSEMPEL 1 116,4 kg (373,7 mol) racemisk trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin opløstes i 100 I toluen. Opløsningen 5 omrørtes, medens temperaturen blev hævet til 60°C. Der tilsattes 31,2 kg (205,5 mol) (+)-mandelsyre, og blandingen omrørtes ved 60°C, indtil blandingen var klar. Opløsningen henstod til afkøling til stuetemperatur. Blandingens temperatur nedsattes derefter til 10°C under omrøring i løbet af de næste 15 timer. Blandingen cen-10 trifugeredes derefter, og præcipitatet vaskedes med toluen og iso-ppopanol. Udbyttet var 64,8 kg (75 % af den teoretiske værdi) af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperi- ?o din,(+)-mandelat, Sm.p. 126-30°C, [a]p + 90,2° (C=2 i 96% ethanol). Omkrystallisering af dette mandelatsalt ændrede ikke 15 [a] ^-værdien.
50 kg af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin,(+)-mandelat blandedes med 27,5 I destilleret vand, 67,5 I toluen og 6,1 I 50% vægt/vægt NaOH. Toluenfasen fraskiltes og omrørtes med 3,3 kg kaliumcarbonat og filtreredes. 10 I koncen-20 treret saltsyre og 45 I isopropanoi blandedes med toluenfasen, og blandingen inddampedes. lnddampningsresten omkrystalliseredes fra iso-propanol til frembringelse af 33,8 kg (90%) (+)-trans-3-[(4-meth-oxyphenoxy)-methyl]-1 -methyl-4-phenyIpiperidin som hydrochloridet. Smeltepunkt 189-90°C, [a]" = 75,3° (C=5 i HgO).
25 Den toluenopløsning, der opnåedes ved centrifugering af den afkølede reaktionsblanding, blandedes med 13 liter 9M vandig NaOH og 14 liter vand. Blandingen omrørtes, og den således opnåede vandige fase blandedes med ovennævnte vandige fase og opvarmedes til 40°C. Der tilsattes 23 liter koncentreret saltsyre til indstilling af 30 pH-værdien pi ca. 1,5, og blandingen afkøledes og omrørtes. Da temperaturen var faldet til ca. 10°C fraskiltes præcipitatet, og det vaskedes 1 gang med 10 liter vand til dannelse af 26,5 kg (+)-mandelsyre (85% af teoretisk udbytte). Smeltepunkt 130-3°C. Således genvandtes det meste af det optisk aktive opløsningsmiddel.
35 EKSEMPLERNE 2-4
Forsøget gentoges pi lignende måde, men under anvendelse af forskellige opløsningsmidler og forskellige mandelsyrederivater i en mængde på 55 mol% af den racemiske trans-3-[(4-methoxyphen- 149624 5 oxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin. Tabellen nedenfor viser det samlede udbytte af saltet af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-me-thyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin (femoxetin) og (+)-mandelsyre eller et derivat deraf.
Samlet udbytte af saltet af femoxetin og (+)-mandel-
Opløsnings- syre eller et deri-
Eks. middel Optisk aktiv forbindelse vat deraf (%) 2 toluen (+)-2-hydroxy-2-(4-fluorophenyl)- 74/0 eddikesyre 3 toluen (+)-2-hydroxy-2-(4-chlorophenyl)- 66,5 eddikesyre 4 ethyl- (+)-2-hydroxy-2-phenyl-eddikesyre 67,5 acetat
De således opnåede resultater viser tydeligt, at der med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af femoxetin, idet udbyttet af saltet af femoxetin og (+)-mandelsyre eller et derivat deraf er 65-75 % af den teoretiske værdi svarende til et udbytte af femoxetinhydrochlorid på 59-68% af den teoretiske værdi sammenlignet med 47%, som er opnået ved den kendte metode. Desuden er saltet af femoxetin og (+)-mandelsyre eller et derivat deraf meget rent.
EKSEMPEL 5
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentoges med den undtagelse, at reaktanterne opløstes i methylisobutylcarbinol. Udbyttet af (+)-trans- 3-[(4-methoxyphenoxy)-methyI]-1-methyl-4-phenylpiperidin,(+)-man-delat var 59% af det teoretiske udbytte.
EKSEMPEL 6 15,0 g (48,2 mmol) racemisk trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-me-thyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin opløstes i 11,5 ml toluen. Opløsningen omrørtes, medens temperaturen blev hævet til 60°C. Der tilsattes 6,55 g (43,1 mmol) (+)-mandelsyre, og blandingen omrørtes ved 60°C, indtil den var klar. Opløsningen fik lov til at afkøle til stuetemperatur. Temperaturen af blandingen nedsattes derefter til 10°C, og blandingen henstod ved denne temperatur i de næste 15 timer. Blandingen filtredes derefter, og præcipitatet vaskedes med toluen og iso-propanol. Udbyttet var 6,1 g (55 % af det teoretiske 149624 6 udbytte) af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phe- ?0 nylpiperidin,(+)-mandelat, smeltepunkt 121°C, [a]D + 81,6° (C=2 i 96% ethanol).
Det er bemærkelsesværdigt, at anvendelsen af en stort set ækvimolær mængde af (+)-mandelsyre som den optisk aktive forbindelse giver et udbytte, som er lavere end det udbytte, som opnås ved anvendelse af (+)-mandelsyre i en subækvimolær mængde.
SAMMENLIGNENDE EKSEMPEL
20 g (64 mmol) racemisk trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-me- thyl]-1-methyl-4-phenylp?peridin og 22 g (62 mmol) (-)-dibenzoyl- vinsyre opløstes i 200 ml ethanol. Blandingen inddampedes under vakuum. Inddampningsresten omkrystalliseredes fra 50 ml methanol til
PO
dannelse af 16,2 g produkt. Smeltepunkt 84,1-84,6°C, [a]p 0,38° (C=5 i 99% ethånol).
10 g af det således opnåede produkt blandedes med 20 ml 4M NaOH, 40 ml vand og 100 ml ether. Den organiske fase tørredes med kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes under vakuum til dannelse af 4,2 g produkt. Produktet opløstes i 75 ml isopropanol. Der tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre, og blandingen inddampedes til dannelse af 4,7 g produkt. Smeltepunkt 182,7-184,2°C. 1,9 g af dette produkt omkrystalliseredes fra 6 ml isopropanol til dannelse af 174 g (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpi- 20 peridinhydrochlorid. Smeltepunkt 189,4°C, [a]D 75,6° (C=5 i h^O).
Det samlede udbytte af hydrochloridet var 47% af det teoretiske udbytte.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111583A DK149624C (da) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
| US06/584,721 US4571424A (en) | 1983-03-07 | 1984-02-29 | Optical resolution of racemic femoxetine |
| IE496/84A IE57002B1 (en) | 1983-03-07 | 1984-03-01 | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine |
| FI840872A FI80261C (fi) | 1983-03-07 | 1984-03-05 | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. |
| CA000448829A CA1257599A (en) | 1983-03-07 | 1984-03-05 | TRANS-3-[(4-METHOXYPHENOXY)-METHYL]-1-METHYL- 4-PHENYLPIPERIDINE |
| NO840847A NO164594C (no) | 1983-03-07 | 1984-03-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av (+)-trans-3-((4-metoksyfenoksy)-metyl)-1-metyl-4-fenylpiperidin eller et farmasoeytisk salt derav fra en blanding av enantiomerene. |
| JP59042208A JPS6069065A (ja) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | ラセミ化トランス―３―［（４―メトキシフェノキシ）―メチル］―１―メチル―４―フェニルピペリジンの光学的分割方法 |
| GR74014A GR81929B (da) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | |
| EP84102439A EP0123832B1 (en) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine |
| DE8484102439T DE3467574D1 (en) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine |
| AT84102439T ATE30910T1 (de) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | Verfahren zur optischen trennung einer enantiomer-mischung von trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)1-methyl-4-phenyl-piperidin. |
| ES530355A ES530355A0 (es) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | Procedimiento para la resolucion optica de una mezcla de enantiomeros de un derivados de piperidina. |
| CA000576252A CA1265522A (en) | 1983-03-07 | 1988-08-31 | (+)-trans-3-¬(4-methoxyphenoxy)-methyl|-1- methyl-4-phenylperidine (+)-mandelate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111583 | 1983-03-07 | ||
| DK111583A DK149624C (da) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK111583D0 DK111583D0 (da) | 1983-03-07 |
| DK111583A DK111583A (da) | 1984-09-08 |
| DK149624B true DK149624B (da) | 1986-08-18 |
| DK149624C DK149624C (da) | 1987-02-02 |
Family
ID=8101175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK111583A DK149624C (da) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4571424A (da) |
| EP (1) | EP0123832B1 (da) |
| JP (1) | JPS6069065A (da) |
| AT (1) | ATE30910T1 (da) |
| CA (1) | CA1257599A (da) |
| DE (1) | DE3467574D1 (da) |
| DK (1) | DK149624C (da) |
| ES (1) | ES530355A0 (da) |
| FI (1) | FI80261C (da) |
| GR (1) | GR81929B (da) |
| IE (1) | IE57002B1 (da) |
| NO (1) | NO164594C (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| US5254556A (en) * | 1988-11-07 | 1993-10-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| IL98757A (en) * | 1990-07-18 | 1997-01-10 | Novo Nordisk As | Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK0700384T3 (da) * | 1993-05-28 | 1997-12-08 | Pfizer | fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin |
| US7470244B2 (en) * | 1996-01-26 | 2008-12-30 | Harrison Jr Shelton E | Flexion-discouraging splint system, method and device |
| BRPI0414343A (pt) | 2003-09-12 | 2006-11-07 | Pfizer | combinações que compreendem ligantes de alfa-2-delta e inibidores da reabsorção de serotonina/noradrenalina |
| DE102005063192A1 (de) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Basf Ag | Racematspaltung von 2,6-trans-Dimethyl-morpholin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| US4442113A (en) * | 1981-05-07 | 1984-04-10 | A/S Ferrosan | Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine |
-
1983
- 1983-03-07 DK DK111583A patent/DK149624C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 US US06/584,721 patent/US4571424A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-01 IE IE496/84A patent/IE57002B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-05 FI FI840872A patent/FI80261C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-05 CA CA000448829A patent/CA1257599A/en not_active Expired
- 1984-03-06 NO NO840847A patent/NO164594C/no unknown
- 1984-03-07 JP JP59042208A patent/JPS6069065A/ja active Pending
- 1984-03-07 AT AT84102439T patent/ATE30910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 ES ES530355A patent/ES530355A0/es active Granted
- 1984-03-07 GR GR74014A patent/GR81929B/el unknown
- 1984-03-07 EP EP84102439A patent/EP0123832B1/en not_active Expired
- 1984-03-07 DE DE8484102439T patent/DE3467574D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0123832B1 (en) | 1987-11-19 |
| GR81929B (da) | 1984-12-12 |
| NO840847L (no) | 1984-09-10 |
| IE840496L (en) | 1984-09-07 |
| ES8504710A1 (es) | 1985-05-01 |
| FI80261C (fi) | 1990-05-10 |
| US4571424A (en) | 1986-02-18 |
| CA1265522C (da) | 1990-02-06 |
| ATE30910T1 (de) | 1987-12-15 |
| DK149624C (da) | 1987-02-02 |
| CA1257599A (en) | 1989-07-18 |
| EP0123832A1 (en) | 1984-11-07 |
| JPS6069065A (ja) | 1985-04-19 |
| FI840872A (fi) | 1984-09-08 |
| DK111583D0 (da) | 1983-03-07 |
| DK111583A (da) | 1984-09-08 |
| FI80261B (fi) | 1990-01-31 |
| NO164594C (no) | 1990-10-24 |
| DE3467574D1 (en) | 1987-12-23 |
| ES530355A0 (es) | 1985-05-01 |
| NO164594B (no) | 1990-07-16 |
| IE57002B1 (en) | 1992-03-11 |
| FI840872A0 (fi) | 1984-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5656952B2 (ja) | ピペラジン誘導体蓚酸塩結晶 | |
| JP6269508B2 (ja) | 精製されたアミン化合物の製造方法 | |
| DK149624B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne | |
| EP1741700B1 (en) | Process for the preparation of carvedilol | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| WO2017094031A2 (en) | Novel process for preparation of apremilast | |
| WO2005080329A2 (en) | Process for manufacture of racemic carvedilol | |
| JP3378745B2 (ja) | ４−アシルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの製造方法 | |
| JPWO2009084493A1 (ja) | 光学活性３−アミノピロリジン塩及びその製造方法並びに３−アミノピロリジンの光学分割方法 | |
| WO2014009964A1 (en) | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide | |
| US6521758B2 (en) | Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols | |
| JPH07330732A (ja) | 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体 | |
| CN113072486A (zh) | 氨基醇-硼-联萘酚配合物及利用该配合物的光学活性氨基醇衍生物的制备方法 | |
| JPH04290877A (ja) | 対称的な２，２’−メチレンビスベンゾトリアゾリル フェノール類の製造方法 | |
| JPH02149550A (ja) | Ｎ―（２―カルボキシ―３’，４’―ジメトキシ―シンナモイル）―アンスラニル酸及びその製造方法 | |
| HUT56050A (en) | Process for resolving 2-amino-4phenyl-butane | |
| NO323828B1 (no) | Fremgangsmate og mellomprodukter for fremstilling av 1-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylamino]-propan-2-ol, karvedilol eller syreaddisjonssalter derav | |
| CA1265522A (en) | (+)-trans-3-¬(4-methoxyphenoxy)-methyl|-1- methyl-4-phenylperidine (+)-mandelate | |
| CN114591219A (zh) | S-3-氨基哌啶二盐酸盐的制备方法 | |
| JP2002338558A (ja) | （４−アルキル−１−ピペラジニルメチル）安息香酸誘導体の製造方法 | |
| KR20090065042A (ko) | (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 | |
| JP2004250340A (ja) | ４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法 | |
| HUT67395A (en) | Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines | |
| BR102015031922A2 (pt) | Process for the preparation of chloroquine diphosphate polymorfo form ii | |
| WO2015087291A1 (en) | 3-carboxy-4-(r)-phenylpyrrolydine-2-one salt and its use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |