KR20090065042A - (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 - Google Patents

(ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항히스타민제 레보세티리진(levocetirizine)의 제조 중간체로서 유용한 하기 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따르면 하기 화학식 1a의 (±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진(라세미체)을 하기 화학식 2의 N-아세틸-L-페닐알라닌과 접촉시킨 후 결정화하여 하기 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염을 수득한 후, 이를 염기로 중화시킴으로써 하기 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 높은 광학순도 및 높은 수율로 제조할 수 있다:
화학식 1
Figure 112007090669922-PAT00001
화학식 1a
Figure 112007090669922-PAT00002
화학식 2
Figure 112007090669922-PAT00003
화학식 3

Description

(Ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법{METHOD FOR PREPARING (R)-(-)-1-[(4-CHLORO-PHENYL)PHENYL-METHYL]PIPERAZINE}
본 발명은 항히스타민제 레보세티리진(levocetirizine)의 제조 중간체로서 유용한 하기 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112007090669922-PAT00005
화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진은 알레르기성 비염 등의 치료에 유용한 항히스타민제 레보세티리진((R)-(-)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산, 세티리진(cetirizine)의 좌선성 이성체)의 제조공정의 주요 중간체로 알려져 있다.
영국특허 제2,225,321호에는 하기 화학식 1a의 (±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진(라세미체)을 L-(+)-주석산의 염으로 광학분할하여 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에 따르면 높은 광학순도를 확보하기 위하여 재결정 공정을 반복하고 이에 따라 상기 화학식 1의 화합물이 12.7%의 매우 낮은 수율로 수득되는 단점이 있다:
Figure 112007090669922-PAT00006
.
또한, 미국특허 제6,803,465호에는 상기 화학식 1a의 (±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 하기 화학식 4의 t-부톡시카르보닐 유도체로 전환시킨 후 이를 D-(+)-O,O'-디벤조일주석산의 염으로 광학분할하여 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에 따르면 고가의 D-(+)-O,O'-디벤조일주석산이 사용되는 점 및 보호기 도입 및 제거 등의 다단계 공정이 필요한 점 등의 단점이 있다:
Figure 112007090669922-PAT00007
.
이외에도, 미국특허 제5,478,941호 및 국제특허공개 제WO 2007/066163호에는 하기 화학식 5의 (R)-(-)-(4-클로로페닐)페닐메틸아민으로부터 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이들 방법도 다단계 합성공정을 필요로 하고, 출발물질로서 사용되는 화학식 5의 화합물이 적절한 광학분할 방법에 의해 제조되어야 한다는 단점이 있다:
Figure 112007090669922-PAT00008
.
이에, 본 발명자들은 저렴하고 공업적으로 쉽게 구할 수 있는 출발물질과 광학분할제를 이용하여 상기 화학식 1의 화합물을 높은 광학순도와 높은 수율로 간편하게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[문헌 1] 영국특허 제2,225,321호, 유씨비 에스아(UCB S.A.) 1992. 4. 8.
[문헌 2] 미국특허 제6,803,465호, 스미토모 케미칼 컴퍼니 리미티드(Sumitomo Chemical Company, Limited) 2004. 10. 12.
[문헌 3] 미국특허 제5,478,941호, 유씨비 에스아 1995. 12. 26.
[문헌 4] 국제특허공개 제WO 2007/066163호, 에지스 지요지스제르지아르 니르트(Egis Gyogyszergyar NYRT) 2007. 6. 14.
따라서, 본 발명의 목적은 레보세티리진의 제조 중간체로서 유용한 화학식 1의 (R)-(-)1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 광학순도 및 수율이 높고 경제적이며 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (1) 하기 화학식 1a의 (±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 하기 화학식 2의 N-아세틸-L-페닐알라닌과 접촉시킨 후 결정화하여 하기 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염을 수득하는 단계; 및 (2) 수득된 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염을 염기로 중화시켜 하기 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112007090669922-PAT00009
화학식 1a
Figure 112007090669922-PAT00010
Figure 112007090669922-PAT00011
Figure 112007090669922-PAT00012
.
본 발명의 방법에 따르면, 레보세티리진 제조 중간체로서 유용한 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 광학순도 및 수율이 높고 경제적이며 간편하게 제조할 수 있다.
본 발명의 방법을 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
단계 (1): 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염의 제조
단계 (1)에서는, 라세미체인 화학식 1a의 (±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 광학분할제인 화학식 2의 N-아세틸-L-페닐알라닌과 접촉시킨 후 결정화하여 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염을 수득한다. 이때, 접촉은 수혼화성 유기용매 또는 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 수행될 수 있고, 결정화는 통상적으로 실온 내지 용매의 비등점 온도로 가온한 후 실온 내지 0℃로 냉각시켜 수행될 수 있다.
본 발명에 사용되는 수혼화성 유기용매의 예로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등이 있다. 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매를 사용하는 경우, 수혼화성 유기용매와 물의 비율은 90:1O 내지 99:1이 바람직하며, 이때 층분리되지 않는 수준으로 혼합하는 것이 바람직하다.
상기 용매의 사용량은 화학식 1a의 화합물 1g 당 3 내지 30 ㎖가 적절하다. 화학식 2의 화합물은 화학식 1a의 화합물 1 몰에 대하여 0.5 내지 3.0 몰 당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰 당량으로 사용된다.
또한, 수득된 화학식 3의 화합물을 단계 (2)에서 염기로 중화시키기 전에, 상기 용매 중에서 가온 용해한 후 냉각하여 다시 결정화시키는 통상의 재결정화 공정을 통해 광학순도를 더욱 향상시킬 수 있다.
단계 (2): 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조
단계 (2)에서는, 상기 단계 (1)에서 수득된 화학식 3의 화합물을 염기로 중화시켜 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 수득하며, 이때 물 중에서 직접 결정화하거나, 또는 유기용매로 추출하고 유기용매를 감압 농축한 후 결정화 용매 중에서 결정화함으로써 수득할 수 있다.
본 발명에 사용되는 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 있다. 이러한 염기의 사용량은 화학식 3의 화합물 1 몰에 대하여 1.0 내지 3.0 몰 당량인 것이 적절하다.
상기 추출에 사용되는 유기용매의 예로는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등이 있고, 상기 결정화 용매의 예로는 헥산, 헵탄 등이 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예로써 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예에 기술된 각 화합물의 광학순도는 키랄셀(Chiralcel) OD-R과 같은 키랄 컬럼(chiral column)을 이용한 액체 크로마토그래피에 의해 분리된 좌선성 이성체와 우선성 이성체의 피크면적으로부터 하기 수학식 1에 의해 산출되었다:
Figure 112007090669922-PAT00013
상기 식에서,
AL은 좌선성 이성체의 피크면적이고,
AD는 우선성 이성체의 피크면적이다.
단계 (1): 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염의 제조
실시예 1a
(±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 100g 및 N-아세틸-L-페닐알라닌 72g을 아세톤 500㎖와 물 25㎖의 혼합용매에 넣고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 35℃로 천천히 냉각하고 같은 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 25㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 61g (수율: 71%, 광학순도: 91.9%)을 수득하였다.
실시예 1b
상기 실시예 1a에서 수득한 결정성 분말 30g을 아세톤 300㎖와 물 15㎖의 혼합용매에 넣고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 천천히 냉각하고 5시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 50㎖로 세척한 후 40℃에서 건조 하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 24.6g (수율: 82%, 광학순도: 99.5%)을 수득하였다.
융점: 183~185℃.
비선광도: [α]D 25 = +23.0 (c=1.0, 메탄올).
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 7.4~7.2(m, 14H), 6.3(d, 1H), 4.5(m, 1H), 4.2(s, 1H), 3.2(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.9(m, 4H), 2.5(m, 4H), 1.9(s, 3H).
IR (KBr, cm-1): 3324, 3027, 2944, 2825, 2715, 2418, 1674, 1651, 1557, 1532, 1496, 1488, 1398, 1377, 1320, 1274, 1091, 1000, 801, 757, 700.
실시예 1c
상기 실시예 1a에서 수득한 결정성 분말 10g을 아세톤 150㎖와 물 1.5㎖의 혼합용매에 넣고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 천천히 냉각하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 20㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 8.8g (수율: 88%, 광학순도: 99.2%)을 수득하였다.
실시예 1d
상기 실시예 1a에서 수득한 결정성 분말 10g을 아세톤 250㎖에 넣고 12시간 동안 가열환류시킨 후 실온으로 천천히 냉각하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 20㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 9.1g (수율: 91%, 광학순도: 99.0%)을 수득하였다.
실시예 2
(±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 10g 및 N-아세틸-L-페닐알라닌 14.5g을 아세톤 100㎖에 넣고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 천천히 냉각하고 12시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 750㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색의 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 23g (수율: 이론치의 54%, 광학순도 85.3%)을 수득하였다.
실시예 3
(±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 10g 및 N-아세틸-L-페닐알라닌 14.5g을 에틸아세테이트 150㎖에 넣고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 냉각하고 12시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 에틸아세테이트 25㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 6.7g (수율: 이론치의 78%, 광학순도: 82.5%)을 수득하였다.
실시예 4
(±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 10g 및 N-아세틸-L-페닐알라닌 7.2g을 아세톤 50㎖와 물 2.5㎖의 혼합용매에 넣고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 냉각하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 25㎖ 로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 5.2g (수율: 60%, 광학순도: 89.1%)을 수득하였다.
실시예 5
(±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 10g 및 N-아세틸-L-페닐알라닌 7.2g을 아세톤 50㎖와 물 2.5㎖의 혼합용매에 넣고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 35℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 25㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 6.0g (수율: 70%, 광학순도: 90.9%)을 수득하였다.
실시예 6
(±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 10g 및 N-아세틸-L-페닐알라닌 3.6g을 아세톤 50㎖와 물 2.5㎖의 혼합용매에 넣고 60℃로 가열하여 용해시킨 후, 35℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 25㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 3.5g (수율: 40%, 광학순도: 94.1%)을 수득하였다.
단계 (2): 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조
실시예 7
상기 실시예 1b에서 수득한 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 20g을 물 200㎖에 가하여 현탁시킨 후, 물 50㎖에 용해시킨 수산화나트륨 3.2g을 30분간 천천히 가하여 중화시키고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 결정을 여과하고, 물 25㎖로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 11.5g (수율: 99%, 광학순도: 99.5%)을 수득하였다.
융점: 90~92℃ (분해).
비선광도: [α]D 25 = -21.2 (c=1.0, 메탄올).
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 7.4(m, 4H), 7.2(m, 5H), 4.2(s, 1H), 2.9(m, 4H), 2.3(m, 4H).
IR (KBr, cm-1): 3304, 2952, 2907, 2792, 1486, 1452, 1124, 1090, 1014, 998, 797, 755, 718, 692, 549, 506.
실시예 8
상기 실시예 1c에서 수득한 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 5.0g을 에틸아세테이트 50㎖와 물 30㎖에 현탁시키고 물 10㎖에 용해시킨 수산화나트륨 0.75g을 가하여 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 소금물 20㎖로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 농축 잔사에 헥산 10㎖를 가하여 생성된 결정을 여과한 후, 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 2.6g (수율: 90%, 광학순도: 99.2%)을 수득하였다.
융점: 91~92℃ (분해).
비선광도: [α]D 25 = -21.0 (c=1.0, 메탄올).

Claims (11)

  1. (1) 하기 화학식 1a의 (±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 하기 화학식 2의 N-아세틸-L-페닐알라닌과 접촉시킨 후 결정화하여 하기 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염을 수득하는 단계; 및
    (2) 수득된 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염을 염기로 중화시켜 하기 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 수득하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112007090669922-PAT00014
    화학식 1a
    Figure 112007090669922-PAT00015
    화학식 2
    Figure 112007090669922-PAT00016
    화학식 3
    Figure 112007090669922-PAT00017
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 접촉을 수혼화성 유기용매 또는 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    수혼화성 유기용매가 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 유기용매인 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 화학식 1a의 (±)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 1 몰에 대하여 화학식 2의 N-아세틸-L-페닐알라닌을 0.5 내지 3.0 몰 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (1)에서 수득한 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염을 염기로 중화시키기 전에 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 염기인 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 화학식 3의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 N-아세틸-L-페닐알라닌 염 1 몰에 대하여 염기를 1.0 내지 3.0 몰 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 화학식 1의 (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 물 중에서 직접 결정화하거나, 또는 유기용매로 추출하고 유기용매를 감압 농축한 후 결정화 용매 중에서 결정화하는 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    추출에 사용되는 유기용매가 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    결정화 용매가 헥산 또는 헵탄인 것을 특징으로 하는, (R)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법.
  11. 하기 화학식 3의 화합물:
    화학식 3
    Figure 112007090669922-PAT00018
    .
KR1020070132466A 2007-12-17 2007-12-17 (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법 KR100954755B1 (ko)

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