NO323828B1

NO323828B1 - Fremgangsmate og mellomprodukter for fremstilling av 1-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylamino]-propan-2-ol, karvedilol eller syreaddisjonssalter derav

Info

Publication number: NO323828B1
Application number: NO20025476A
Authority: NO
Inventors: Erik Fischer; Svend Peter Treppendahl; Thomas Pittelkow
Original assignee: Hexal As
Priority date: 2000-05-18
Filing date: 2002-11-15
Publication date: 2007-07-09
Also published as: EP1375474A3; DK1367052T3; ATE258165T1; ATE332892T1; NO20025476D0; PT1367052E; ES2260575T3; ATE322481T1; ES2214414T3; EP1367052A3; DK200000801A; PT1282601E; DK1375474T3; ES2268275T3; EP1375474B1; EP1367052B1; EP1375474A2; EP1367052A2; DK174645B1; CA2407103A1

Description

Oppfinnelsen område

. Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot en ny og fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av l-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylamino]-propan-2-ol med formelen (I).

Denne forbindelse er en verdifull farmasøytisk substans som er brukt som et

■medikament med antihypertensiv beta-adrenergisk blokkerende og vasodilaterende aktivitet. Den er vanligvis kaldt karvedilol og forekommer i minst to faste former som har ulike fysiokjemiske egenskaper. Omdannelsen fra én form til en annen er beskrevet i EP 0 893 440.

Videre er oppfinnelsen rettet mot nye mellomprodukter som er nyttige i fremstillingen av karvedilol.

Oppfinnelsens bakgrunn

Ulike synteseveier har blitt anvendt eller foreslått for fremstilling av karvedilol.

Således beskriver EP 0 004 920 reaksjonen av 4-(oksiranylmetoksy) -9H-karbazol med 2-(2-metoksyfenoksy)-etylamin.

I denne fremgangsmåten dannes også bis-forbindelsen (IV).

Startforbindelsen 4-(oksiranylmetoksy)-9H-karbazol kan fremstilles, vanligvis med lavt utbytte, ved å omsette 4-hydroksykarbazol med et oksiranylderivat. Dette betyr at en stor mengde av den kostbare forbindelsen 4-hydroksykarbazol går tapt i løpet av reaksjon, noe som gjør fremgangsmåten mindre fordelaktig i økonomisk henseende. I tillegg gjør syntesen bruk av et oksiranylderivat som av miljømessige årsaker ikke er ønskelig.

Videre foreslår EP 0 004 920 ytterligere tre strategier for dannelse av karvedilol, hvor 4-[3,-amino-2,-(hydroksy)-propoksy]-9H-karbazol omsettes med:

1. 2-[2'-metoksyfenoksy]-etylhalogenid eller -sulfonat,

2. 2-[2'-metoksyfenoksy]-acetaldehyd, etterfulgt av katalytisk hydrogenering, eller 3. 2-[2l<->metoksyfenoksy]-acetylklorid etterfulgt av reduksjon av det dannede

amidet ved å bruke et komplekst metallhydrid.

Ingen av disse strategiene er attraktive ut fra et industrielt, økonomisk synspunkt fordi fremgangsmåtene omfatter separasjon av det dannede produktet fra startmaterialene ved å bruke kolonnekromatografi og fordi startmaterialene er relativt kostbare.

I EP 0 127 099 er fremstillingen av de optisk aktive R- og S-enantiomerene av karvedilol beskrevet ved å bruke en R- eller en S-enantiomer av oksiranderivatet som startmateriale for syntesen. Videre er det beskrevet at de to enantiomerene har ulike biologiske aktiviteter. Således har S-enantiomeren en beta-blokkerende aktivitet, mens både R- og S-enantiomerene har en vasodilaterénde aktivitet

EP 0 918 055 beskriver at dannelsen av bis-biproduktet (IV) kan unngås ved å

, monobeskytte N-atomet i 2-(2,-(metoksy)-fenoksy)-etylamin før omsetting med 4-(oksiranylmetoksy)-9H-karbazol, ved å bruke en benzylgruppe som beskyttende gruppe. Det dannede benzyl-karvedilolproduktet må debenzyleres før det ønskede produkt, karvedilol, dannes, hvorved debenzylering utføres ved hydrogenativ debenzylering, Følgelig introduserer denne fremgangsmåten to tilleggstrinn i syntesen, et benzylerings-og et debenzyleirngstrinn.

I Maier, N.M. og Uray, G. (1996) J. Chromatogr. 740:11-19 er dannelsen av 5-(9H-karbazol-4-yloksyme1yl)-3-[2-(2-meto^

(strukturen er vist nedenunder) beskrevet ved syklisering av karvedilol med fosgen. Forbindelsen (IX) ble brukt i en undersøkelse av en bestemt stasjonærfase for anvendelse ved kromatografisk separasjon. Siden (IX) lages ved å bruke karvedilol som startmateriale ifølge denne artikkelen, inspirerer på ingen måte denne artikkelen en person på søken etter nye synteseveier for karvedilol til å vurdere (IX) som startmateriale eller et mellomprodukt. Muligheten for å omdanne (IX) til karvedilol ble ikke overveid.

Det er således et behov for en ny fremgangsmåte for syntese av karvedilol hvor risiko, farlige stoffer og høye kostnader forbundet med de ovenfor diskuterte fremgangsmåter innen kjent teknikk, ikke er involvert.

Kort beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer én ny fremgangsmåte for fremstilling av karvedilol som er økonomisk og industrielt gjennomførbar, og som ikke gjør bruk av noen farlige oksiranylderivater.

Oppfinnelsen nyttiggjør seg av den erkjennelse at det i en flertrinnssyntese er fordelaktig å innføre den mest kostbare forbindelsen sent i syntesen for å redusere tapet av denne forbindelsen til et minimum, ved å redusere antallet trinn etter dens innføring til et minimum.

Følgelig er ett trekk ved oppfinnelsen at den tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av 1 -(9H-kafbazol-4-yloksy)-3-[2-@^ ol, karvedilol, med formel (I), eller et syreaddisjonssalt derav,

karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (VII)

hvori X er en uttredende gruppe, hvor den uttredende gruppe X kan velges fra, men er ikke begrenset til: halogener (fluor, klor, brom og jod), besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater;

alkyleres med 4-hydroksykarbazol med formelen (VIII),

og den resulterende forbindelsen 5-(9H-karbazol-4-yloksymetyl)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on eller et syreaddisjonssalt derav

hydrolyseres.

Denne syntesen fungerer bra i industriell skala med et utbytte på 50-60 % (53 % hvor X=klor) basert på den opprinnelige mengde av den kostbare forbindelsen 4-hydroksy-karbazol.

Videre går reaksjonen uten å gjøre bruk av oksiranderivater, noe som er ønskelig av miljømessige årsaker og på grunn av sikkerheten til personalet.

Fra den japanske patentsøknaden Sho 62-108870 er 3-alkyl-5-hydroksyoksazoli-din-2-on-derivater kjent som forløpere i fremstillingen av Ø-blokkere eller a.jS-blokkere. Forbindelsen med den generelle formel (VII) kan imidlertid ikke fremstilles ved beskrivelsen i angitte patentsøknad, og det kan heller ikke utledes noe råd for syntese av denne forbindelsen fra angitte søknad.

I en utførelsesform er alkyleringen av forbindelsen med den generelle formel (VII) med 4-hydroksykarbazol og hydrolysen av den resulterende forbindelse med den generelle formel (IX) til l-(9H-karba2»l-4-yloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylamino]-propan-2-ol utført uten opprensing av mellomproduktforbindelsen med den generelle formel (DC). Følgelig kan disse to reaksjonene utføres i én beholder uten behov for håndtering av reaksjonsproduktet fra den første reaksjonen, og man unngår således det uunngåelige tapet som oppstår som følge av håndtering av en slik forbindelse.

Forbindelsen med den generelle formel (VII) kan produseres ved å anvende flere

tilnærmingsmåter.

I en foretrukket måte for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel (VII) dannes oksazolidinringen til forbindelsen ved ringslutning av en lineær forløper med den generelle formel (VI)

hvori X og Y hver er en uttredende gruppe, hvor de uttredende grupper X og Y uavhengig kan være utvalgt fra, men ikke begrenset til: halogener (fluor, klor, brom og jod), besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater. Forbindelsen med den generelle formel (VI) kan dannes ved kondensasjon av 2-(2-metoksyfenoksy)-etylamin og forbindelsen med den generelle formel (V)

hvori X og Y har den ovenfor nevnte betydning og

R er utvalgt slik at R-0 er en bedre uttredende gruppe enn l-X-3-Y-propan-2-oksy, slik det vil bli forklart nærmere nedenunder.

Forbindelsen med den generelle formel (V) kan dannes ved følgende reaksjon:

hvori X og Y hver er en uttredende gruppe, hvor de uttredende grupper X og Y uavhengig kan være utvalgt fra, men ikke begrenset til: halogener (fluor, klor, brom og jod), besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater; Z er en uttredende gruppe som kan være utvalgt fra, men ikke begrenset til: halogener (fluor, klor, brom og jod);

og R har den ovenfor nevnte betydning.

Et videre trekk ved oppfinnelsen er således nye verdifulle mellomprodukter for syntese av karvedilol, og fremgangsmåter for deres fremstilling er tilveiebrakt.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Det første trinnet i syntesen er dannelsen av en forbindelse med den generelle formel (V) ved omsetning av 1 -X-3-Y-propan-2-ol og R-Z-formiat som vist ovenfor.

Uttrykket uttredende gruppe skal forstås på den måten det vanhgvis blir forstått

av en fagmann innen teknikken. Valget av R er videre forklart mer i detalj nedenunder.

For oppfinnelsens formål er gruppene X, Y og Z uttredende grupper og de kan være de samme eller forskjellige, i og med at uttredende grupper mistes i løpet av reaksjonene som følger, og ingen av dem vil være til stede i det endelige produktet, karvedilol. Uttrykket "uttredende gruppe" skal forstås på den måten det vanligvi forstås av en person med kjennskap til teknikken. Således er gruppene X, Y og Z utvalgt slik at reaksjonene hvor forbindelsene som inneholder angitte grupper deltar, kan utføres ved en egnet hastighet. Gruppene X og Y kan uavhengig være utvalgt fra: halogener (fluor, klor, brom og jod), besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater eller nonaflater. Z kan være utvalgt fra: halogener (fluor, klor, brom og jod). Klor er et eksempel på en foretrukket gruppe X, Y og Z. En person med kjennskap til teknikken, vil innse at andre uttredende grupper enn de som er nevnt ovenfor kjent innen teknikken, kan anvendes i foreliggende oppfinnelse.

Dannelsen av forbindelsen som har den generelle formel (V) kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en base.

Løsningsmidlet kan i prinsippet være ethvert løsningsmiddel som er inert under betingelsene som anvendes. Toluen er et eksempel på et egnet løsningsmiddel.

Basen kan i prinsippet være enhver base. Det er foretrukket at basen er løselig i løsningsmidlet. Trietylamin er et eksempel på en foretrukket base for reaksjonen.

Videre omsettes forbindelsen med den generelle formel (V) med 2-(2-metoksyfenoksy)-etylamin (III) slik at forbindelsen med den generelle formelen (VI) dannes.

I tillegg til det ønskede produkt, forbindelsen med formel (VI), vil også noe [2-(2-(metoksy)-fenoksy)-etyl]-karbaminsyre-OR produseres. Forholdet mellom forbindelse (VI) og [2-(2-(metoksy)-fenoksy)-etyl]-karbaminsyre-OR bestemmes av de uttredende grupper R-0 og l-X-3-Y-propan-2-oksy. Dersom R=metyl eller etyl, vil nær sagt ingen forbindelse (VI) dannes, mens dersom R=fenyl, er 90 % av produktet av reaksjonen forbindelsen med den generelle formel (VI).

Dersom R-O frigjøres lettere (i betydningen av å danne en bedre uttredende gruppe) enn 1 -X-3-Y-propan-2-oksy-gruppen, frigjøres en større mengde av R-O-gruppen i løpet av den angitte reaksjonen enn l-X-3-Y-propan-2-oksy, og følgelig dannes forbindelsen som har den generelle formel (VI) i større mengder enn [2-(2-(metoksy)-fenoksy)-etyl]-karbaminsyre-OR.

Ifølge oppfinnelsen er R utvalgt slik at R-0 er en bedre uttredende gruppe enn 1-X-3-Y-propan-2-oksy. Det er foretrukket at R er valgt slik at forbindelsen med den generelle formel (VI) utgjør mer enn 75 % av produktet av ovenfor nevnte reaksjon, mer foretrukket 90 % eller mer.

For anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter eksempler på gruppe R: fenyl eller fenyl substituert med én eller flere elektrofile substituenter, slik som nitro, halogen eller acetyl.

En fagmann innen teknikken vil innse at uttrykket elektrofil skal forstås i den vanlige betydningen, f. eks. som definert i Morrison, R.T. og Boyd, R.N.: Organic Chemistry, 4th utg. (1983) Allyn og Bacon, Massachusetts, USA, side 326.

. En fenylgruppe er en foretrukket R-gruppe.

Reaksjonen utføres ved å blande forbindelsen med den generelle formel (V) og 2-(metoksyfenoksy)-etylamin i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eller uten et løsningsmiddel. Etanol er et foretrukket løsningsmiddel for reaksjonen fordi det er billig, miljømessig sikkert og den videre isoleringsfremgangsmåten er relativt enkel når etanol anvendes.

Videre sykliseres forbindelsen (VI) for dannelse av nøkkelforbindelsen med den generelle formel (VII):

Reaksjonen kan utføres i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base. Reaksjonen utføres praktisk ved tilsetning av en løsning av forbindelsen med den generelle formel (VI) til en suspensjon eller løsning av basen i fravær av oksygen. Et eksempel på et egnet løsningsmiddel for reaksjonen er tetrahydrofuran (THF) i nærvær av natriumhydrid som basen. Denne reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra 0 °C til reflukstemperaturen på67°C.

Det vil bli akseptert av en fagperson innen teknikken at resultatet av ovenfor nevnte reaksjon kan være to ulike forbindelser, avhengig av om X eller Y er blitt eliminert i løpet av ring-lukkmgen. Dersom X er forskjellig fra Y, vil følgelig produktet av reaksjonen være en blanding av de to forbindelsene, hver representert ved den generelle formel (VII), en forbindelse hvor X-gruppen i den generelle formelen (VII) er X-gruppen fra forbindelse (VI) og én forbindelse hvor X-gruppen er Y-gruppen fra forbindelse (VI).

Videre vil det bli akseptert at forholdet mellom molekylene inneholdende X i forhold til molekylene som inneholder Y, vil avhenge av hvor godt X- og Y-gruppene fungerer som uttredende grupper. Dersom Y frigjøres lettere enn X under de anvendte betingelser, vil forholdet være høyt, og vise versa.

Fordi X og Y i den generelle formel (VI) er utvalgt fra den samme definisjon av grupper og fordi gruppene vil gå tapt i løpet av et påfølgende trinn, vil tegnsystemet for den generelle formel (VII) i reaksjonene hvor den deltar, for enkelhets skyld, kun angis som en X selv om den strengt tatt kan omfatte mer enn én forbindelse.

Dannelse av forbindelsen med den generelle formel (VII) kan oppnås på andre måter. For eksempel kan den bli fremstilt ved omsetting av l-(2-isocyanatetoksy)-metoksybenzen og epiklorhydrin. Denne reaksjonen har imidlertid ulempen ved å anvende epiklorhydrin som ikke er attråverdig på grunn av faren forbundet med dette kjemikaliet. Videre involverer dannelsen av l-(2-isocyanatetoksy)-2-metoksybenzen bruk av fosgen i den vanlige syntesen, noe som er uakseptabelt ut fra et miljømessig synspunkt.

Videre alkyleres forbindelsen med den generelle formel (VII) med 4-hydroksykarbazol for dannelse av 5-(9H-karbazol-4-yloksy-metyl)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (IX):

I prinsippet kan denne reaksjonen utføres i ethvert løsningsmiddel som er inert under de rådende reaksjonsbetingelsene. Overraskende nok påvirker imidlertid valget av løsningsmidler reaksjonen i stor grad. I tetrahydrofuran gikk knapt reaksjonen, mens reaksjonen gikk godt i alkohol med fra 1-6 karbonatomer.

Et foretrukket løsningsmiddel for reaksjonen er etanol.

Reaksjonen utføres mest praktisk ved å koke med tilbakeløpskjøling en blanding av reagensene i en vannfri alkohol, slik som absolutt etanol, i nærvær av en base, slik som kaliumkarbonat, og en katalytisk mengde med kaliumjodid.

Forbindelsen med den generelle formel (IX) kan renses i form av et syreaddisjonssalt ved å bruke fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Syreåddisjonssaltet kan i prinsippet være et syreaddisjonssalt av hvilken som helst egnet syre. Eksempler på egnede syrer for dannelse av syreaddisjonssalter er: saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, karbonsyre, eddiksyre, smørsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre og sitronsyre.

Fordi 4-hydroksykarbazol er meget følsom for oksygen og fuktighet i omgivende luft når den varmes i løsning, utføres reaksjonen fortrinnsvis i en inert atmosfære, slik

som nitrogen eller argon. Videre kan det være fordelaktig å tilsette en liten mengde av et antioksiderende middel, slik som kaliumborhydrid eller natriumditionit, for å forbedre stabiliteten til 4-hydroksykarbazol under disse betingelsene.

I det siste trinnet hydrolyseres 5-(9H-karbazol-4-yloksymetyl)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (IX) eller et syreaddisjonssalt derav, til 1-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-[2-(2-me karvedilol, eller et syreaddisjonssalt derav:

Hydrolysen kan utføres ved basisk hydrolyse i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base. En ofte anvendt fremgangsmåte for hydrolyse av et oksazolidin av denne typen omfatter koking med tilbakeløpskjøling av forbindelsen i en blanding av etanol og vandig base. En slik fremgangsmåte er også anvendbar for dette spesielle tilfellet.

Reaksjonen utføres praktisk i 96 % etanol ved å bruke fast natriumhydroksid som base.

Alternativt kan 5-(9H-karbazol-4-yloksymetyl)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (IX) hydrolyseres til den ønskede forbindelse, karvedilol, under sure betingelser for dannelse av et syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltet kan, i prinsippet, være et syreaddisjonssalt av enhver egnet syre. Eksemplene på egnede syrer angitt ovenfor i forbindelse med dannelsen av et syreaddisjonssalt av forbindelsen med den generelle formel (IX), gjelder likeledes for dannelsen av et syreaddisjonssalt av karvedilol.

Dannelsen av et syreaddisjonssalt av karvedilol kan være beleilig i noen protokoller for rensing av angitte forbindelse. Når det først er skaffet til veie, kan et syreaddisjonssalt av karvedilol omdannes til den frie base, karvediol, ved å bruke fremgangsmåter som er godt kjent innen området.

De to siste trinnene, alkylering av forbindelsen med den generelle formelen (VII) med 4-hydroksykarbazol og den påfølgende hydrolysen av forbindelsen med den

generelle formel (IX), kan utføres uten opprensing av mellomproduktet (IX). Dette gjør at reaksjonen kan utføres i én beholder, noe som vil være fordelaktig fordi ingen opprensing eller overføring av materiale er påkrevd, noe som uunngåelig vilte føre til tap og forbruk av tid.

For å kunne utføre disse to siste trinnene uten mellomrensing, bør et løsnings-middel velges hvori begge reaksjonene går godt. Et eksempel på et slikt løsningsmiddel er en alkohol med 1-6 karbonatomer, hvor etanol er foretrukket.

Karvedilol inneholder et kiralt karbonatom hvis konfigurasjonen bestemmes ved ringlukning av forbindelsen med den generelle formelen (VI) for å tilveiebringe forbindelsen med den generelle formelen (VII) som vist ovenfor.

I en utførelsesform er startreagenset 1 -X-3-Y-propan-2-ol ikke en stereoisomer, dvs. de to gruppene X og Y er identiske, noe som i dette tilfellet medfører at reagenset ikke inneholder et kiralt karbonatom, eller at reagenset er en racemisk blanding; noe som medfører at de resulterende produktforbindelsene med de generelle formlene (VII), (IX) og karvedilol vil være racemiske blandinger, inneholdende cirka like mengder av de to enantiomerene.

Racemiske blandinger av forbindelsene med de generelle formlene (VII), (IX) eller karvedilol kan løses opp ved fremgangsmåter kjent innen teknikken.

I en annen utførelsesform er startmaterialet 1 -X- 3 - Y-propan-2 - ol en stereoisomer, noe som betyr at X er forskjellig fra Y og at reagenset er fremskaffet i en stereoisomer form, dvs. enten R- eller S-enantiomeren. En fagperson innen teknikken vil erkjenne at som et resultat av ringlukningen, vil det dannes en blanding som inneholder en forbindelse med den generelle formelen (VII) i R-konfigurasjonen som utelukkende inneholder enten X eller Y, og en forbindelse med den generelle formel (VII) i S-konfigurasjonen som utelukkende inneholder den av X eller Y som ikke er del av R-enantiomeren. Følgelig fungerer X- og Y-gruppene som markører for enantiomerene.

I denne utførelsesformen kan X og Y velges slik at en av enantiomerene hoved-sakelig dannes ved å velge X og Y, slik at den ene av disse er en mye bedre uttredende gruppe enn den andre. Alternativt kan X og Y velges for å lette separasjonen av R- og.S-enantiomerene av forbindelsen med den generelle formel (VII), som derved vil bli anvendt til å fremskaffe karvedilol med R- og/eller S-konfigurasjon.

I en foretrukket utførelsesform er X=Y=Z=klor og R=fenyl. Det fullstendige reaksjonsskjema og reaksjonene for utførelsesformen er vist nedenunder.

1. Dannelse av karbonsyre-2-klor-1 -klor-metyletylester-fenylester (V) fra fenylklorformiat og l,3-diklorpropan-2-ol. 2. Dannelse av [2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-karbam^ etylester (VI) ved omsetning av karbonsyre-2-klor-1 -klormetyletylester-fenylester (V) og 2-(2-metoksyfenoksy)-etylamin (III). 3. Syklisering av [2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-karbaminsyre-2-klor-l-klormetyl-etylester (VI) med natriumhydrid til 5-klormetyl-3-[2(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (VII). 4. Alkylering av 5-klormetyl-3-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (VII) med 4-hydroksykarbazol (VIII) til 4-hydroksykarbazol for dannelse av 5-(9H-karbazol-4-yloksymetyl)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on 5. Alkalisk hydrolyse av 5-(9H-kaibaz»l-4-yloksymetyl)-3-[2-(2-meotksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on til l-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-t2-(2-metoksyfenoksy)-etylaminol]-propan-2-ol (I), karvedilol.

Oppfinnelsen er nå videre illustrert med eksempler. Eksemplene bør anses som illustrerende og ikke tolkes som begrensende på noen måte.

EKSEMPEL

Eksempel 1

Dannelse av karbonsyre-2-klor-l-klormetyl-etylester-fenylester (V): Til en blanding av 1,3-diklorpropan-2-ol (90,6 g, 0,70 mol) og trietylamin (71,1 g, 0,70 mol) i 400 ml toluen ble fenylkldrformiat (100 g, 0,64 mol) tilsatt med en hastighet slik at temperaturen forble under 40 °C. Reaksjonsblandingen ble ømrørt i 3 timer og vann (100 ml) ble tilsatt. Fasene ble separert og den organiske fasen ekstrahert to ganger med 1 M HC1 (aq) (100 ml) og én gang med vann (100 ml). Toluenløsningen ble konsentrert under vakuum, hvorpå man fikk produktet.

Utbytte: 157,9 g (99%)

'H-NMR (CDC13,300 MHz): 5=7,6-7,1 (5H, m), 5,2-5,0 (IH, m), 4,1-3,6 (4H, m) kp=106,5-l 11 °C ved: 0,1-0,25 mmHg

Elementæranalyse: C:48,54 (48,22) H:3,89 (4,05)

HPLC (nukleosil Cl 8, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddel:fosfat/trietylaminbuffer, pH 3, væskestrømshastighet 0,9 ml/min)

RT = 19,2 min

Eksempel 2

Fremstilling av [2-(2-metoksyfenoksy)-etyl)-karbaminsyre-2-klor-l-klormetyl-etylester (VI): Til en suspensjon av 2-(2'-(metoksy)-fenoksy)-etylaminhydroklorid (30,0 g, 0,15 mol) i 100 ml absolutt etanol ble trietylamin (14,9 g, 0,15 mol) tilsatt. Etter omrøring i 5 minutter ble karbonsyre-2-klor-l-klormetyl-etylester-fenylester (V) (36,7 g, 0,15 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur.

Vann (50 ml) og toluen (100 ml) ble tilsatt og fasene ble separert. Den organiske fasen ble ekstrahert to ganger med 2 M HC1 (aq) (25 ml) og fire ganger med 2 M NaOH (25 ml).

Toluenløsningen ble konsentrert under vakuum, hvorpå man fikk produktet.

Utbytte: 46,8 g (97%)

HPLC (nukleosil Cl 8, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddekfosfat/trietylaminbuffer, pH 3, væskestrømshastighet 0,9 ml/min) RF=12,5 min, 90 % ([2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-karbaminsyre-2-klor-l-klormetyl-etylester (VI)), RF= 10,95 min, 10 % ([2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-karbaminsyre-etylester)

En analytisk prøve av det ønskede produkt [2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-karbaminsyre-2-klor-1 -klormetyl-etylester ble fremstilt ved rekrystallisering fra ligroin (kp=80-100°C).

Smp = 64-66 °C

<l>H-NMR (CDClj, 300 MHz): 5=7,26-6,82 (4H, m), 5,68 (1H, b), 5,15-5,08 (1H, m), 4,11-4,08 (2H, t, J=5Hz), 3,87 (3H, s), 3,77-3,68 (4H, m), 3,61-3,58 (2H, t, J=5Hz) Elementæranalyse: C:48,88 (48,46) H:5,20 (5,32)

N: 4,34 (4,35)

Eksempel 3

Fremstilling av 5-klormetyl-3-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (VU):

[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-kaAaminsyre-2-klor-l-klormetyl-etylester (VI)

(46,8 g, 0,15 mol) i THF (100 ml) ble tilsatt til natriumhydrid (7,8 g, 0,20 mol, 60 % i mineralolje) oppløst i THF (100 ml) under nitrogen ved en hastighet slik at temperaturen ikke oversteg 67 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur.

Deretter ble ligroin (kp=80-100 °C) (50 ml) tilsatt og vann (100 ml) ble forsiktig tilsatt blandingen for å destruere overskudd av natriumhydrid og løse opp saltene som var dannet i reaksjonen.

Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med vann (50 ml).

Den organiske løsningen ble konsentrert under vakuum, hvorpå mari fikk produktet.

Utbytte: 44,3 g (2,3 g mineralolje) 98 %

En analytisk prøve ble fremstilt ved kolonnekromatografi på silikagel med ligroin (kp=80-100 °C): etylacetat 1:1 som elueringsmiddel.

'H-NMR (CDC13,300 MHz): 8=7,00-6,87 (4H, m) 4,74-4,66 (1H, m), 4,19 (2H, t, J=5Hz), 4,09-3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,68 (2H, t, J=5Hz)

Elementæranalyse: C:54,67 (54,65) H:5,64 (5,64) N; 4,86 (4,90)

MS: 285 (m+, 2 %), 162 (100 %)

HPLC (nukleosil Cl8, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddekfosfat/trietylaminbuffer, pH 3, væskestrømshastighet 0,9 ml/min)

RT = 7,3 min

Eksempel 4

Fremstilling av 5-<9H-karbazol-4-yloksymetyI)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (IX): En blanding av 5-klormetyl-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (VII) (35,6 g, 0,12 mol), 4-hydroksykarbazol (24,7 g, 0,13 mol) kaliumkarbonat (34,6 g, 0,25 mol), kaliumjodid (0,2 g) og natriumditionit (0,2 g) i absolutt etanol (150 ml) ble varmet for å koke med tilbakeløpskjøling i nitrogenarmosfære i 24 timer.

Ligroin (kp=80-100 °C) (25 ml) ble tilsatt etterfulgt av vann (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer og produktet ble fjernet ved filtrering og tørket under vakuum.

Utbytte; 39,5 g (76%)

HPLC (nukleosil Cl8, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddel:fosfat/trietylaminbuffer, pH 3, væskestrømshastighet 0,9 ml/min)

RT -17,7 min

Eksempels

Fremstilling av l-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-(2-(2-metoksyfenoksy)-etylamino]-propan-2-oL karvedilol (I): 5-(9H-karbazol-4-yloksymety^

(IX) (10,0 g, 23,2 mmol) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 96 % etanol (100 ml) inneholdende natrium-hydroksid (4,0 g, 0,1 mol), i nitrogenarmosfære. Etter avkjøling i romtemperatur ble en l:l-blanding av toluen og THF (50 ml) etterfulgt av vann (100 ml) tilsatt til reaksjons-blandingen.

Fasene ble separert og vannfasen ble ekstrahert tre ganger med en 1:1-blanding av toluen og THF (50 ml).

Den kombinerte organiske fasen ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorpå man fikk produktet i form av en olje.

Produktet ble rekrystallisert fra etylacetat (25 ml).

Utbytte: 6,6 g (70%)

Smp: 114-116 °C

Elementæranalyse: C:70,55 (70,92) H:6,21 (6,45) N: 6,80 (6,89)

HPLC (nukleosil C18, CH3CN/H20 1:1, eIueringsmiddel:fosfat/trietylaminbuffer, pH 3, væskestrømshastighet 0,9 ml/min)

RT = 4,8 min

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1 -(9H-karbazol-4-yloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylamin]-propan-2-ol med formelen (I) eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at forbindelsen med den generelle formel (VII) hvori X er en uttredende gruppe; alkyleres med 4-hydroksykarbazol med formelen (VIII), og den resulterende forbindelse 5-(9H-karbazol-4-yloksymetyl)-3-[2-(2-metoksy-fenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on med formelen (IX) eller et syreaddisjonssalt derav hydrolyseres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er valgt blant: fluor, klor, brom, jod, besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater.

3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 eller 2, karakterisert ved at alkyleringen av forbindelsen med den generelle formel (VII) med 4-hydroksykarbazol og hydrolyse av den resulterende forbindelse med den generelle formel (IX) eller et syreaddisjonssalt derav, for å tilveiebringe l-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylamino]-propan-2-ol eller et syreaddisjonssalt derav, utføres i en beholder uten isolering av mellomproduktet med den generelle formel (IX) eller et syreaddisjonssalt derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at hydrolysen av 5-(9H-karbazol-4-yloksymetyl)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (IX) eller et syreaddisjonssalt derav, utføres i basisk medium.

5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at hydrolysen av 5-(9H-karbazol-4-yloksymetyl)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyl]-oksazolidin-2-on (IX) eller et syreaddisjonssalt derav, utføres i et surt medium.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved ataddisjonssaltetav 1 ^H-karbazol^yloksy^S-p-^-metoksyfenoksy)-etylaminol]-propan-2-bl med formelen (I), er et addisjonssalt av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, karbonsyre, eddiksyre, smørsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre eller sitronsyre.

7.. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-6, karakterisert ved at alkyleringen av forbindelse VII med 4-hydroksykarbazol (VIII) utføres i et løsningsmiddel som er en alkohol, inneholdende 1-6 karbonatomer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at løsningsmidlet er etanol.

9. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1-8, karakterisert ved atX=klor.

10. Forbindelse med den generelle formelen (VII), karakterisert ved at X er en uttredende gruppe.

11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at X er valgt blant: fluor, klor, brom, jod, besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater.

12. Forbindelse ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved atX=klor.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formelen (VII), hvori X er en uttredende gruppe; karakterisert ved at forbindelsen med den generelle formel VI hvori X har den ovenfor nevnte betydning, og Y er en uttredende gruppe, sykliseres.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at X og Y uavhengig er valgt blant: fluor, klor, brom, jod, besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater.

15. Fremgangsmåte ifølge kravene 13-14, karakterisert ved atX=Y=klor.

16. Forbindelse med den generelle formel (VI), karakterisert ved at X og Y er uttredende grupper.

17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at X og Y uavhengig er valgt blant: fluor, klor, brom, jod, besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater.

18. Forbindelse ifølge kravene 16-17, karakterisert ved atX=Y=klor,

19. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formelen (VI), hvori X og Y hver er uttredende grupper, karakterisert ved omsetning av 2-(2-metoksyfenoksy)-etylamin med formelen (III) med en forbindelse med den generelle formelen (V) hvori R er valgt blant fenyl og fenyl substituert med én eller flere elektrofile substituenter; og X og Y har ovenfor nevnte betydning.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at X og Y uavhengig er valgt blant: fluor, klor, brom, jod, besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater.

21. Fremgangsmåte ifølge kravene 19-20, karakterisert ved at R er valgt blant: fenyl og fenyl substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt blant: fluor-, klor-, brom-, jod-, nitro- og acetylgrupper.

22. Fremgangsmåte ifølge kravene 19-21, karakterisert ved atX=Y=klorogR=fenyl.

23. Forbindelse med den generelle formelen (V), karakterisert ved at X og Y hver er uttredende grupper; og R er utvalgt fra: fenyl og fenyl substituert med én eller flere elektrofile substituenter.

24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at X og Y uavhengig er valgt blant: fluor, klor, brom, jod, besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater.

25. Forbindelse ifølge kravene 23-24, karakterisert ved atX=Y=klorogR=fenyl.

26. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formelen (V), karakterisert ved omsetning av 1 -X-3-Y-propan-2-ol med R-Z-formiat, hvori X, Y og Z hver er uttredende gruppe; og R er valgt fra: fenyl og fenyl substituert med én eller flere elektrofile substituenter.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at X og Y uavhengig er valgt blant: fluor, klor, brom, jod, besylater, tosylat, mesylat, brosylater, nosylater, triflater, nonaflater eller tresylater; og Z er valgt blant: fluor, klor, brom og jod.

28. Fremgangsmåte ifølge kravene 26-27, karakterisert ved atX=Y=Z=klorogR=fenyl.