ES2214414T3 - Procedimiento e intermedios para la preparacion de 1-(9h-carbazol-4-iloxi)-3-(2-(2-metoxifenoxi)etilamino)propan-2-ol, carvedilol o sales de adicion acidas del mismo. - Google Patents
Procedimiento e intermedios para la preparacion de 1-(9h-carbazol-4-iloxi)-3-(2-(2-metoxifenoxi)etilamino)propan-2-ol, carvedilol o sales de adicion acidas del mismo.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 1-(9H-carbazol-4- iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol de la fórmula (I), o una sal de adición ácida del mismo, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (VII) en la que X es un grupo saliente; se alquila con 4-hidroxicarbazol de fórmula (VIII) y el compuesto que resulta 5-(9H-carbazol-4-iloximetil)- 3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona de la fórmula (IX), o una sal de adición ácida del mismo se hidroliza.
Description
Procedimiento e intermedios para la preparación
de
1-(9h-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol,carvedilol
o sales de adición ácidas del mismo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento nuevo y ventajoso para la preparación de
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol
de la fórmula (I).
Este compuesto es una sustancia farmacéutica
valiosa que se utiliza como un medicamento que posee actividad
bloqueadora betaadrenérgica antihipertensiva y vasodilatadora.
Habitualmente se denomina carvedilol y existe en por los menos dos
formas sólidas que poseen propiedades físicoquímicas diferentes. La
conversión de una forma a otra se describe en el documento EP 0 893
440.
Además la presente invención se refiere a nuevos
intermedios útiles en la preparación del carvedilol.
Se han utilizado o sugerido diversas rutas de
síntesis para la preparación del carvedilol.
De este modo el documento EP 0 004 920 describe
la reacción de
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol con
2-(2-metoxifenoxi)etilamina.
En este procedimiento se forma asimismo el
compuesto bis (IV).
El compuesto de partida
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol se
puede preparar mediante la reacción de
4-hidroxicarbazol con un derivado oxiranilo,
habitualmente en una proporción baja. Esto significa que una gran
cantidad del compuesto caro 4-hidroxicarbazol se
pierde durante las reacciones, razón por lo cual el procedimiento es
menos favorable en el aspecto económico. Además la síntesis utiliza
un derivado oxiranilo indeseable por razones medioambientales.
Adicionalmente el documento EP 0 004 920 sugiere
tres estrategias adicionales para la formación del carvedilol en las
que el
4-[3'-amino-2'-(hidroxi)propoxi]-9H-carbazol
se hace reaccionar con:
- 1.
- 2-[2'-metoxifenoxi]etilhaluro o sulfonato;
- 2.
- 2-[2'-metoxifenoxi]acetaldehído seguido por hidrogenación catalítica, o
- 3.
- 2-[2'-metoxifenoxi]acetilcloruro seguido por una reducción de la amida formada utilizando un hidruro de metal complejo.
Ninguna de estas estrategias son atractivas desde
un punto de vista industrial, económico porque el procedimiento
implica la separación del producto formado desde los materiales de
partida utilizando cromatografía de columna y porque los materiales
de partida son relativamente caros.
En el documento EP 0 127 099 se describe la
preparación de los enantiómeros ópticamente activos R y S del
carvedilol, utilizando un enantiómero R o S del derivado de oxirano
como material de partida para la síntesis. Además se describe que
los dos enantiómeros poseen actividades biológicas diferentes. De
este modo, el enantiómero S posee una actividad betabloqueadora
mientras que tanto el enantiómero R como el S poseen actividad
vasodilatadora.
El documento EP 0 918 055 describe que la
formación del producto secundario bis (IV) se puede evitar mediante
la protección mono del átomo de N en el
2-(2'-(metoxi)fenoxi)etilamina antes de la reacción
con 4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol
utilizando un grupo bencilo como grupo protector. El producto
formado bencil-carvedilol se debe desbencilar antes
de que se forme el producto deseado carvedilol, cuya desbencilación
se produce por desbencilación hidrogenativa. De este modo, el
procedimiento introduce dos etapas adicionales en la síntesis, una
etapa de bencilación y una de desbencilación.
En Maier, N.M. and Uray, G. (1996) (J.
Chromatogr. A, 740:11-19) la formación de
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) (la estructura se muestra a continuación) se describe mediante
ciclación del carvedilol con fosgeno. El compuesto (IX) se utilizó
en un estudio de una fase estacionaria particular para su
utilización en separaciones cromatográficas. Ya que según esta
publicación (IX) se forma utilizando carvedilol como material de
partida, la publicación de ninguna manera inspira a una persona a
buscar nuevas rutas de síntesis del carvedilol para considerar (IX)
como un material de partida o un intermedio. No se consideró la
posibilidad de convertir (IX) a carvedilol.
De este modo existe una necesidad de un nuevo
procedimiento para la síntesis de carvedilol que no implique
riesgos, peligros ni costes elevados inherentes a los anteriores
citados procedimientos de la técnica anterior.
La presente invención proporciona un nuevo
procedimiento para la preparación de carvedilol que es viable
económica e industrialmente, cuyo procedimiento no utiliza ninguno
de los derivados oxiranilo peligrosos.
La presente invención utiliza el hecho conocido
que en una síntesis multietapa es ventajoso introducir el compuesto
más caro tarde en la síntesis para minimizar las pérdidas de este
compuesto, mediante la minimización del número de etapas después de
la introducción.
De este modo, en un aspecto, la presente
invención se proporciona un procedimiento para la preparación de
1-[9H-carbazol-4-iloxi]-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamina]propan-2-ol,
carvedilol, de la fórmula (I), o una sal de adición ácida del
mismo,
caracterizado porque un compuesto de fórmula
general
(VII)
en el que X es un grupo saliente, en el que el
grupo saliente X se puede seleccionar de entre, pero no se limita a:
halógenos (flúor, cloro, bromo y yodo), besilatos, tosilato,
mesilato, brosilatos, nosilatos, triflatos, nonaflatos o
tresilatos;
se alquila con 4-hidroxicarbazol
de fórmula (VIII),
y el compuesto resultante
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) o una sal de adición ácida del
mismo
se
hidroliza.
Esta síntesis funciona bien a escala industrial
con un rendimiento del 50-60% (53% cuando X= cloro)
basado en la cantidad inicial del compuesto caro
4-hidroxicarbazol.
Además la reacción procede sin la utilización de
ninguno de los derivados de oxirano, lo cual es deseable por razones
medioambientales y por la seguridad del personal.
De la solicitud de patente japonesa Sho
62-108870 se conocen los derivados de
3-alquil-5-hidroxioxazolidin-2-ona
como precursores para la preparación de
\beta-bloqueadores o \alpha,
\beta-bloqueadores. Sin embargo el compuesto que
posee la fórmula general (VIII) no se puede producir según la
descripción en dicha solicitud de patente, ni se puede deducir de
dicha solicitud ningún indicio para la síntesis de este
compuesto.
En una forma de realización la alquilación del
compuesto que posee la fórmula general (VII) con
4-hidroxicarbazol y la hidrólisis del compuesto que
resulta que posee la fórmula general (IX) a
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol
se realiza sin purificación del compuesto intermedio que posee la
fórmula general (IX). En consecuencia estas dos reacciones se pueden
realizar en un recipiente sin necesidad de manipular el producto de
reacción de la primera reacción y evita la pérdida que ocurre
inevitablemente durante la manipulación de tal compuesto.
El compuesto que posee la fórmula general (VII)
puede producirse utilizando diversos enfoques.
En una manera preferida de producir el compuesto
de fórmula general (VII) el anillo de oxazolidina del compuesto se
forma mediante ciclación de un precursor lineal que posee la fórmula
general (VI)
en el que cada uno de X e Y es un grupo saliente,
en el que los grupos salientes X e Y se pueden seleccionar
independientemente de entre pero sin limitarse a: halógenos, (flúor,
cloro, bromo y yodo), besilatos, tosilato, mesilato, brosilatos,
nosilatos, triflatos, nonaflatos o
tresilatos.
El término grupo saliente se va a entender en la
forma habitual como apreciará por la persona experta en la
técnica.
Para el objetivo de la presente invención los
grupos X, Y y Z son grupos salientes y pueden ser los mismos o
diferentes, ya que los grupos salientes se pierden durante las
reacciones que siguen y ninguno de ellos estará presente en el
producto final, carvedilol. El término "grupo saliente" se va a
entender según el significado habitual como será conocido por la
persona experta en la técnica. De este modo los grupos X, Y y Z se
seleccionan de forma que las reacciones en las que participa los
compuestos que contengan dichos grupos se puedan realizar a una
velocidad adecuada. Los grupos X e Y se puede seleccionar
independientemente de entre: halógenos (flúor, cloro, bromo y yodo),
besilatos, tosilato, mesilato, brosilatos, nosilatos, triflatos o
nonaflatos. Z se puede seleccionar de entre: halógenos (flúor,
cloro, bromo y yodo). El cloro es un ejemplo de un grupo preferido
X, Y y Z. La persona experta en la técnica apreciará que otros
grupos salientes que los mencionados anteriormente, conocidos en la
técnica, se puedan utilizar para la presente invención.
El compuesto (VI) se cicla para la formación del
compuesto clave de fórmula general (VII):
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte en presencia de una base. La reacción se lleva a
cabo convenientemente mediante la adición de una solución del
compuesto de fórmula general (VI) a una suspensión o solución de la
base en ausencia de oxígeno. Un ejemplo de un disolvente adecuado
para la reacción es tetrahidrofurano (THF) en presencia de hidruro
de sodio como la base. Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de 0ºC hasta la temperatura de reflujo de 67ºC.
Se apreciará por la persona experta en la técnica
que el resultado de la reacción anterior puede ser dos compuestos
diferentes dependiendo de si X o Y se han eliminado durante el
cierre del anillo. En consecuencia si X es diferente de Y el
producto de la reacción será una mezcla de dos compuestos cada uno
representado por la fórmula general (VII), un compuesto en el que el
grupo X de fórmula general (VII) es el grupo X del compuesto (VI),
y un compuesto en el que el grupo X es el grupo Y del compuesto
(VI).
Además se apreciará que la proporción de
moléculas que contienen X a las moléculas que contienen Y dependerán
de la aptitud de los grupos X e Y a funcionar como grupos salientes.
Si Y se separa más fácilmente bajo las circunstancias aplicadas que
X entonces la proporción será elevada y viceversa.
Ya que X e Y en la fórmula general (VI) se
seleccionan de entre la misma definición de grupos y debido a que
los grupos se perderán durante una etapa posterior en aras de
simplificación la notación de la fórmula general (VII) en las
reacciones en las que participa será mencionada solo con una X
aunque estrictamente hablando pueda comprender más de un
compuesto.
La formación del compuesto de fórmula general
(VII) se puede conseguir de otras maneras. Por ejemplo se puede
producir mediante la reacción de
1-(2-isocianatoetoxi)-2-metoxibenceno
y epiclorhidrina. Sin embargo esta reacción posee la desventaja de
utilizar epiclorhidrina lo cual es indeseable debido al riesgo
conferido por este producto químico. Además, la formación de
1-(2-isocianatoetoxi)-2-metoxibenceno
implica la utilización de fosgeno en la síntesis habitual lo cual es
inaceptable desde un punto de vista medioambiental.
A continuación el compuesto de fórmula general
(VII) se alquila con 4-hidroxicarbazol para la
formación de
5-
(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]-oxazolidin-2-ona (IX):
(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]-oxazolidin-2-ona (IX):
En principio la reacción se puede llevar a cabo
en cualquier disolvente que sea inerte en las condiciones de
reacción. Sin embargo, sorprendentemente la selección de disolvente
afecta en gran medida la reacción. En el tetrahidrofurano la
reacción apenas funciona mientras la reacción funciona bien en
alcoholes que poseen de 1-6 átomos de carbono.
Un disolvente preferido para la reacción es
etanol.
La reacción se realiza lo más convenientemente
mediante el reflujo de una mezcla de los reactivos en un alcohol
anhidro tal como etanol absoluto en presencia de una base tal como
carbonato de potasio y una cantidad catalítica de yoduro
potásico.
El compuesto de fórmula general (IX) se puede
purificar en forma de una sal de adición ácida, utilizando los
procedimientos bien conocidos por la persona experta en la técnica.
La sal de adición ácida puede ser en principio una sal de adición
ácida de cualquier ácido adecuado. Ejemplos de ácidos adecuados para
la formación de las sales de adición ácida son: ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido carbónico, ácido acético, ácido butírico, ácido succínico,
ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido cítrico.
Ya que el 4-hidroxicarbazol es
muy sensible al oxígeno y a la humedad del aire ambiental cuando se
calienta en solución la reacción se lleva a cabo preferentemente
bajo atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. Además puede ser
ventajoso añadir una pequeña cantidad de un agente antioxidante tal
como borohidruro de potasio o ditionito de sodio para mejorar la
estabilidad de 4-hidroxicarbazol bajo estas
condiciones.
En la etapa final
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) o una sal de adición ácida del mismo, se hidroliza a
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol,
carvedilol, o una sal de adición ácida del mismo:
La hidrólisis se puede realizar mediante
hidrólisis básica en un disolvente inerte en presencia de una base.
Un procedimiento utilizado frecuentemente para la hidrólisis de una
oxazolidina de este tipo implica el reflujo del compuesto en una
mezcla de etanol y base acuosa. Tal procedimiento es aplicable
asimismo para este caso particular.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
etanol al 96% utilizando hidróxido de sodio sólido como base.
Alternativamente se puede hidrolizar
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) al compuesto deseado, carvedilol, bajo condiciones ácidas para la formación de una sal de adición ácida. La sal de adición ácida puede ser en principio una sal de adición ácida de cualquier ácido adecuado. Los ejemplos de ácidos adecuados proporcionados anteriormente en conexión con la formación de una sal ácida del compuesto de fórmula general (IX) se emplean igualmente para la formación de una adición ácida de carvedilol.
(IX) al compuesto deseado, carvedilol, bajo condiciones ácidas para la formación de una sal de adición ácida. La sal de adición ácida puede ser en principio una sal de adición ácida de cualquier ácido adecuado. Los ejemplos de ácidos adecuados proporcionados anteriormente en conexión con la formación de una sal ácida del compuesto de fórmula general (IX) se emplean igualmente para la formación de una adición ácida de carvedilol.
La formación de una sal de adición ácida del
carvedilol puede ser conveniente en algunos protocolos para la
purificación de dicho compuesto. Una vez obtenida, la sal de adición
ácida del carvedilol se puede convertir a la base libre, carvedilol,
utilizando procedimientos bien conocidos dentro del sector.
Las dos etapas finales, la alquilación del
compuesto que posee la fórmula general (VII) con
4-hidroxicarbazol y la hidrólisis posterior del
compuesto que posee la fórmula general (IX) se pueden realizar sin
la purificación del producto intermedio (IX). Esto permite que la
reacción se realice en un único recipiente lo cual sería ventajoso
porque no se requiere purificación o transferencia de material lo
que inevitablemente lleva a la pérdida y consume tiempo.
Para llevar a cabo estas dos etapas finales sin
purificación intermedia se debería seleccionar un disolvente en el
que ambas reacciones funcionen bien. Un ejemplo de tal disolvente es
un alcohol que posee 1-6 átomos de carbono, en el
que se prefiere el etanol.
El carvedilol contiene un átomo de carbono
quiral, cuya configuración se determina mediante el cierre del
anillo del compuesto de fórmula general (VI) para proporcionar el
compuesto de fórmula general (VII) según se muestra
anteriormente.
En una forma de realización, el reactivo de
partida no es un estereoisómero.
Las mezclas racémicas del compuesto de fórmula
general (VII), (IX) o carvedilol se pueden resolver mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
En otra forma de realización el material de
partida es un estereoisómero, lo que significa que X es diferente de
Y, y el reactivo se obtiene en una forma pura estereoisomérica, es
decir, o el enantiómero R o el S. La persona experta en la técnica
apreciará que como resultado del cierre del anillo se formará una
mezcla que comprende un compuesto de fórmula general (VII) en la
configuración R que contiene exclusivamente X o Y y un compuesto de
fórmula general (VII) en la configuración S que contiene
exclusivamente uno de X e Y que no está contenido en el enantiómero
R. De este modo los grupos X e Y pueden servir como marcadores para
los enantiómeros.
En esta forma de realización X e Y se pueden
seleccionar de modo que uno de los enantiómeros se forme
predominantemente, mediante la selección de X e Y tal que uno de
estos sea un grupo saliente mucho mejor que el otro.
Alternativamente X e Y se pueden seleccionar para facilitar la
separación de los enantiómeros R y S del compuesto de fórmula
general (VII) cuyos enantiómeros se pueden utilizar para obtener
carvedilol en la configuración R y/o S.
En una forma de realización preferida X=Y=Z=cloro
y R=fenil. El esquema de reacción en conjunto y las reacciones para
esta forma de realización se muestran a continuación.
1. La ciclación del éster
2-cloro-1-clorometil-etil
del ácido
[2-(2-metoxifenoxi)etil]carbámico (VI)
con hidruro de sodio a
5-clorometil-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(VII).
2. La alquilación de
5-clorometil-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(VII) con 4-hidroxicarbazol (VIII) a
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX).
3. Hidrólisis alcalina de
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) a
1-9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol
(I), carvedilol.
La presente invención se ilustrará a continuación
mediante ejemplos. Los ejemplos se deberían considerar como
ilustrativos y no interpretarlos como limitadores de ninguna
manera.
Se añadió el éster
2-cloro-1-clorometiletil
del ácido
[2-(2-metoxifenoxi)etil]carbámico (VI)
(46,8 g, 0,15 mol) en THF (100 ml) a hidruro de sodio (7,8 g, 0,20
mol, 60% en aceite mineral) suspendido en THF (100 ml) bajo
nitrógeno a una velocidad tal que la temperatura no excediese 67ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura
ambiente.
A continuación se añadió a la mezcla ligroína
(p.eb.= 80-100ºC) (50 ml) y se añadió con cuidado
agua (100 ml) para destruir el exceso de hidruro de sodio y disolver
las sales formadas en la reacción.
Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó
con agua (50 ml).
La solución orgánica se concentró bajo vacío para
proporcionar el producto.
Rendimiento: 44,3 g (2,3 g de aceite mineral)
98%
Se preparó una muestra analítica mediante
cromatografía de columna en gel de sílice con ligroína (p.eb.=
80-100ºC): acetato de etilo 1:1 como eluyente.
RMN: ^{1}H (CDCl_{3}) 300 MHz \delta =
7,00- 6,87 (4H, m), 4,74 - 4,66 (1H, m), 4,19 (2H,t, J=5Hz), 4,09
-3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,68 (2H, t, J=5Hz).
Análisis elemental: C: 54,67 (54,65); H: 5,64
(5,64); N: 4,86 (4,90)
MS: 285 (M+, 2%), 162 (100%)
HPLC (C_{18} nucleosilo, CH_{3}CN/H_{2}O
1:1, eluyente: tampón de fosfato/ trietilamina pH=3, flujo 0,9
ml/min), TR = 7,3 min
Se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno
durante 24 horas una mezcla de
5-clorometil-3-[2-(2-metoxifenoxi)-etil]oxazolidin-2-ona
(VII) (35,6 g, 0,12 mol), 4-hidroxicarbazol (24,7 g,
0,13 mol), carbonato de potasio (34,6 g, 0,25 mol), yoduro de
potasio (0,2 g) y ditionito de sodio (0,2 g) en etanol absoluto (150
ml).
Se añadió ligroína (p.eb.=
80-100ºC) (25 ml) seguida de agua (50 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante 24 horas, y el producto se eliminó
mediante filtración y se secó al vacío.
Rendimiento: 39,5 g (76%)
HPLC (C_{18}nucleosilo; CH_{3}CN/H_{2}O
1:1; eluyente: tampón de fosfato/ trietilamina pH=3, flujo 0,9
ml/min); TR =17,7 min.
Se hizo reflujo en etanol al 96% (100 ml) que
contenía hidróxido de sodio (4,0 g, 0,1 mol)
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió a la mezcla de reacción una mezcla de tolueno y
THF (50 ml) 1:1 seguida de agua.
Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo tres veces con una mezcla de tolueno y THF (50 ml) 1:1.
La fase orgánica combinada se secó y se concentró
al vacío para proporcionar el producto como un aceite.
El producto se recristalizó desde acetato de
etilo (25 ml).
Rendimiento: 6,6 g (70%)
P.f.: 114 - 116ºC.
Análisis elemental: C: 70,55 (70,92); H: 6,21
(6,45); N: 6,80 (6,89).
HPLC (C_{18} nucleosilo, CH_{3}CN/H_{2}O
1:1; eluyente: tampón de fosfato/trietilamina pH=3, flujo 0,9
ml/min); TR =4,8 min.
Claims (15)
1. Procedimiento para la preparación de
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol
de la fórmula (I), o una sal de adición ácida del mismo,
caracterizado porque un compuesto de
fórmula general
(VII)
en la que X es un grupo
saliente;
se alquila con 4-hidroxicarbazol
de fórmula
(VIII)
y el compuesto que resulta
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
de la fórmula (IX), o una sal de adición ácida del
mismo
se
hidroliza.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque X se selecciona de entre: flúor, cloro,
bromo, yodo, besilatos, tosilato, mesilato, brosilatos, nosilatos,
triflatos, nonaflatos o tresilatos.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque, la alquilación del compuesto que posee
la fórmula general (VII) con 4-hidroxicarbazol, y la
hidrólisis del compuesto que resulta que posee la fórmula general
(IX) o una sal de adición ácida del mismo, para proporcionar
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol
o una sal de adición ácida del mismo se lleva a cabo en un único
recipiente sin aislamiento del compuesto intermedio que posee la
fórmula general (IX) o una sal de adición ácida del mismo.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque la hidrólisis de
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) o una sal de adición ácida del mismo se lleva a cabo en medio
básico.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 a 3,
caracterizado porque la hidrólisis de
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) o una sal de adición ácida del mismo se lleva a cabo en medio
ácido.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque, la sal de adición de
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol
de la fórmula (I), es una sal de adición del ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido carbónico, ácido acético, ácido butírico, ácido succínico,
ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico o ácido cítrico.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la alquilación
del compuesto VII con 4-hidroxicarbazol (VIII) se
lleva a cabo en un disolvente que es un alcohol que contiene
1-6 átomos de carbono.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque, el disolvente es etanol.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque X= cloro.
10. Compuesto de fórmula general (VII) en el que
X es un grupo saliente.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que X se selecciona de entre: flúor, cloro, bromo, yodo, besilatos,
tosilato, mesilato, brosilatos, nosilatos, triflatos, nonaflatos o
tresilatos.
12. Compuesto según la reivindicación 10 u 11,
caracterizado porque X= cloro.
13. Procedimiento para la preparación de un
compuesto que posee la fórmula general (VII), en el que X es un
grupo saliente; caracterizado porque el compuesto de fórmula
general VI
en el que X posee el significado anterior, e Y es
un grupo saliente; se
cicla.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado porque, X e Y independientemente se seleccionan
de entre: flúor, cloro, bromo, yodo, besilatos, tosilato, mesilato,
brosilatos, nosilatos, triflatos, nonaflatos o tresilatos.
15. Procedimiento según la reivindicación 13 a
14, caracterizado porque X=Y=cloro.
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