JPWO2006093354A1 - (s)−2−[3−(n−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸の製造中間体 - Google Patents
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Abstract
(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸(化合物1)の新規な製造中間体及びその製造法を提供する。新規な製造中間体である5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物及びその製造方法、並びにその新規な中間体用いた上記化合物1の工業的に有利な製造方法を確立した。
Description
本発明はヒトペルオキシゾー厶増殖薬活性化受容体(PPAR)アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして脂質代謝異常の治療に有用な(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸(以下「化合物1」と略す)又はその水和物の製造方法及びその新規な製造中間体に関する。
上記の化合物1は下記構造式で示される化合物である。
化合物1は、優れた脂質低下作用を有する化合物であり、有望な医薬品として開発が進められている。化合物1の製造方法については、特許文献1の特許公開公報中に具体的に記載されている。しかしながらこの特許文献に示された製造方法は、5−ブロモメチル−2−メトキシ安息香酸ベンジルに(R)−4−ベンジル−3−ブタノイル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを反応させることにより得られる5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジルを中間体とする化合物1の製造方法であり、工業的規模で実施することが難しく、製造の操作性及び精製効率等について更なる改善工夫を行い、実生産に適合する製造法を見出す必要があった。
特開2001−55367号公報
医薬品として高品質の化合物1を工業的に生産していくためには、実生産レベルに適う新規製造中間体の開発に加えて、カラムクロマトグラフィー精製工程の削減、製造工程の操作性や収率の改善及び純度の向上と言った課題を解決する必要がある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、新規化合物5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体に用いることにより化合物1が簡便な操作で、実生産レベルに適う製造ができることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、
1) 5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物であることを特徴とする製造中間体、
2)(S)−4−ベンジル−3−ブタノイル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを溶媒中、不活性ガス雰囲気下、冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、塩基の存在下に5−ホルミル−2−メトキシ安息香酸ベンジルと反応させることを特徴とする1)に記載の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物の製造方法、
3)1)に記載の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジルをトリフルオロ酢酸存在下でのトリアルキルシラン、次いで有機塩基の存在下でのギ酸−パラジウ厶/炭素を順次用いて還元し、4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミンと縮合した後、過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてオキサゾリジニル基を除去することを特徴とする(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸又はその水和物の製造方法、
に関するものである。
本発明の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体として用いることにより、簡便な反応操作や精製方法で、化合物1が安定した高収率で得られることを見出した。本発明により化合物1の工業的製造方法が提供された。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、新規化合物5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体に用いることにより化合物1が簡便な操作で、実生産レベルに適う製造ができることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、
1) 5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物であることを特徴とする製造中間体、
2)(S)−4−ベンジル−3−ブタノイル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを溶媒中、不活性ガス雰囲気下、冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、塩基の存在下に5−ホルミル−2−メトキシ安息香酸ベンジルと反応させることを特徴とする1)に記載の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物の製造方法、
3)1)に記載の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジルをトリフルオロ酢酸存在下でのトリアルキルシラン、次いで有機塩基の存在下でのギ酸−パラジウ厶/炭素を順次用いて還元し、4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミンと縮合した後、過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてオキサゾリジニル基を除去することを特徴とする(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸又はその水和物の製造方法、
に関するものである。
本発明の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体として用いることにより、簡便な反応操作や精製方法で、化合物1が安定した高収率で得られることを見出した。本発明により化合物1の工業的製造方法が提供された。
本発明のトリアルキルシランとは例えばトリエチルシラン、トリプロピルシランなどを意味する。また有機塩基とは例えばトリエチルアミン、ピリジンなどを意味する。
本発明化合物及び化合物1は以下のように製造することができる(スキー厶)。
即ち、(S)−4−ベンジル−3−ブタノイル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1)をジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、−30℃以下に冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、トリエチルアミン等の塩基の存在下に−40〜0℃で撹拌後、−30℃以下に冷却し、5−ホルミル−2−メトキシ安息香酸ベンジル(2)と−40〜0℃の温度で反応させ5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル(3)を得た。得られた5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル(3)を氷冷下にトリフルオロ酢酸存在下トリアルキルシランを加えて室温撹拌した。次いで反応処理し、得られた反応物を酢酸エチル等の有機溶媒に溶解、氷水冷却下にトリエチルアミン等の有機塩基を加え、ギ酸−パラジウム炭素を用いて順次還元し、得られた反応物(4)をクロルギ酸エチルを用いた酸無水物法により4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミン(5)と縮合、次いで過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてオキサゾリジニル基を除去することにより化合物1又はその水和物を工業的スケールで製造することができる。
本発明により化合物1の優れた工業的生産方法が提供されたものである。
本発明化合物及び化合物1は以下のように製造することができる(スキー厶)。
本発明により化合物1の優れた工業的生産方法が提供されたものである。
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
[実施例1]
<5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル(3)>
市販の(S)−4−ベンジル−3−ブタノイル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1)10.0g(40.4mmol)を無水ジクロロメタン50mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス/アセトン浴中で冷却しながら、−40〜−37℃で撹拌下、1.0mol/Lジブチルボロントリフラートジクロロメタン溶液44.4mL(44.4mmol)を15分間で滴下し、−40〜−37℃で撹拌下、トリエチルアミン6.76mL(48.5mmol)を15分間で滴下し、−40〜0℃で1時間撹拌した。さらに、反応混合物を再び−40〜−37℃で撹拌下、5−ホルミル−2−メトキシ安息香酸ベンジルエステル(2、特開2001−55367号公報 参考例3に記載)10.9g(40.4mmol)の無水ジクロロメタン50mL溶液を20分間で滴下し、−40〜0℃で1時間撹拌した。反応混合物を0〜10℃で撹拌下、リン酸緩衝液(pH7.0)40mL、メタノール40mL、31.0%過酸化水素水20mLを加え、5℃で1時間撹拌した。反応混合物に水50mLを加え、ジクロロメタン層を分離し、28%食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、30℃で減圧濃縮し、黄色油状物である5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル(3)23.3g(crude、定量的)を得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:0.93(3H、t、J=7.3Hz)、1.71−1.80(1H、m)、1.86−1.97(1H、m)、2.64−2.70(2H、m)、3.27(1H、dd、J=3.4Hz、13.4Hz)、3.88−3.92(4H、m)、4.04(1H、dd、J=2.4Hz、9.0Hz)、4.24−4.29(1H、m)、4.47−4.53(1H、m)、4.94−4.96(1H、m)、5.33(2H、s)、6.96(1H、d、J=8.5Hz)、7.17−7.20(2H、m)、7.25−7.38(6H、m)、7.44−7.47(2H、m)、7.55(1H、dd、J=2.4Hz、8.8Hz)、7.79(1H、d、J=2.4Hz).
HPLC相対純度:91.6%、測定波長:210nm、カラム:Inertsil ODS−3、4.6mmI.D.×250mm、プレカラ厶:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=60:40、カラム温度:30℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品2.66mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(5.32μg相当量)を注入した。
[実施例2]
<5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸(4)>
5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル(3)23.3g(粗結晶、40.4mol)を氷冷下、トリフルオロ酢酸60.0mL(0.808mol)を加え、トリエチルシラン64.5mL(0.404mol)を加え、室温で2時間放置してほとんど溶解した後、3時間室温撹拌した。反応混合物を氷水200mLへ注ぎ、酢酸エチル200mLで抽出し、水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、60℃で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル105mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、トリエチルアミン16.9mL(0.121mol)及び10%パラジウム炭素(湿潤品)2.09gを加えた。反応混合物を50℃(外温)で撹拌下、ギ酸(99%)3.08mL(80.8mmol)を10分間で滴下し、50℃(外温)で1時間撹拌した。触媒を瀘取し、水100mLで洗浄し、濾液と洗浄液を合一し、氷冷下、12mol/L塩酸水溶液20mLを加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル100mLに溶解し、氷冷下、炭酸ナトリウム8.56g(80.8mmol)の水100mL溶液で抽出し、抽出液を氷冷下、12mol/L塩酸水溶液13.5mLを加えてpH2にした。酢酸エチル200mLで抽出し、28%食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で減圧濃縮し、黄色油状物である5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸(4)18.2g(crude、定量的)を得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:0.99(3H、t、J=7.3Hz)、1.57−1.64(1H、m)、1.78−1.87(1H、m)、2.71(1H、dd、J=9.8Hz、13.2Hz)、2.77(1H、dd、J=6.1Hz、13.7Hz)、3.02(1H、dd、J=8.3Hz、13.7Hz)、3.30(1H、dd、J=3.4Hz、13.2Hz)、4.00−4.16(5H、m)、4.61−4.67(1H、m)、6.99(1H、d、J=8.5Hz)、7.20−7.22(2H、m)、7.25−7.35(3H、m)、7.49(1H、dd、J=2.4Hz、8.5Hz)、7.97(1H、d、J=2.4Hz).
光学純度:98.9%de HPLC相対純度:88.8%、測定波長:210nm、カラム:Inertsil ODS−3、4.6mmI.D.×250mm、プレカラム:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=60:40、カラム温度:30℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品3.00mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(6.00μg相当量)を注入した。
[実施例3]
<N−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシベンズアミド(6)>
5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸(4)18.2g(粗結晶、40.4mol)を酢酸エチル83mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、5〜10℃でトリエチルアミン16.9mL(0.121mol)を5分間で滴下し、氷水浴中撹拌下、5〜10℃でクロロギ酸エチル4.06mL(42.5mmol)を10分間で滴下し、氷水浴中5℃で15分間撹拌した。反応混合物に4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩(5、特開2003−212833号公報 実施例2に記載)10.8g(42.4mmol)を加え(内温5℃から12℃に上昇)、氷水浴中5℃で1時間撹拌した。反応混合物に水81mLを加え、有機層を分離し、0.5mol/L炭酸ナトリウム水溶液81mL、水81mL、28%食塩水81mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル100mLで3回洗浄し、酢酸エチル30mLに溶解後ヘキサン120mLを加えて結晶を析出させる操作を2回繰り返し、白色粉末であるN−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシベンズアミド(6)16.7g(y.67%)を得た。
mp:95〜97℃(熱板法)
EI−MS m/z:610(M+)
Anal.Calcd for C36H35FN2O6:C,70.80;H,5.78;N,4.59. Found:C,70.59;H,5.75;N,4.70.
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:0.98(3H、t、J=7.3Hz)、1.80−1.87(1H、m)、2.71(1H、dd、J=9.8Hz、13.2Hz)、2.78(1H、dd、J=6.1Hz、13.7Hz)、2.99(1H、dd、J=8.3Hz、13.7Hz)、3.29(1H、dd、J=3.2Hz、13.2Hz)、3.89(3H、s)、3.99−4.07(3H、m)、4.61−4.68(3H、m)、6.88−7.04(7H、m)、7.20−7.36(8H、m)、8.00(1H、d、J=2.4Hz)、8.15(1H、t、J=5.9Hz).
HPLC相対純度:97.9%(99.8%de)、測定波長:210nm、カラム:Inertsil ODS−3、4.6mmI.D.×250mm、プレカラ厶:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=80:20、カラム温度:30℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品0.91mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(1.82μg相当量)を注入した。
[実施例4]
<(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸(化合物1)>
N−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシベンズアミド(6)16.6g(27.1mol)をジメチルスルホキシド166mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、15〜20℃で31.0%過酸化水素水11.9mL(0.108mol)を5分間で滴下し、10〜20℃で1mol/L水酸化ナトリウム水溶液43.4mL(43.4mmol)を10分間で滴下し、10〜20℃で水浴中30分間撹拌した。反応混合物を氷水浴中撹拌下、10〜20℃で亜硫酸水素ナトリウム11.3gの水53.5mL溶液を30分間で滴下し、室温で30分間撹拌した(内温15〜20℃)。反応混合物を氷水浴中撹拌下、10〜15℃で1mol/L塩酸水溶液53.5mLを10分間で滴下し、10〜15℃で精製水166mLを10分間で滴下し、pH2にした。反応混合物を氷水浴中撹拌下、5〜10℃で1時間撹拌し、析出結晶を濾取し、精製水80.3mLで洗浄した。結晶を酢酸エチル107mLに加え、0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液107mLで2回抽出し、抽出液を合一し、氷水浴中撹拌下、5〜10℃で2mol/L塩酸水溶液54.6mLを10分間で滴下し、氷水浴中5〜10℃で30分間撹拌した。析出結晶を濾取し、精製水80.3mLで洗浄し、酢酸エチル50mLで再結晶し、エタノール50mLに加熱溶解後水50mLを加えて結晶を析出させ、エタノール30mLで再結晶し、白色粉末である(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸(化合物1)8.38g(y.68%)を得た。
mp:131〜132℃(熱板法)
EI−MS m/z:451(M+)
Anal.Calcd for C26H26FNO5:C,69.17;H,5.80;N,3.10. Found:C,68.81;H,5.87;N,3.24.
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ:0.87(3H、t、J=7.3Hz)、1.45−1.53(2H、m)、2.40−2.47(1H、m)、2.66(1H、dd、J=6.1Hz、13.7Hz)、2.78(1H、dd、J=8.8Hz、13.7Hz)、3.86(3H、s)、4.47(2H、d、J=5.9Hz)、6.95−6.98(2H、m)、7.01−7.06(3H、m)、7.18−7.24(2H、m)、7.28(1H、dd、J=2.4Hz、8.6Hz)、7.34(2H、d、J=8.6Hz)、7.59(1H、d、J=2.4Hz)、8.68(1H、t、J=5.9Hz)、12.10(1H、s).
[α]D 23+31°(c=1.0、CH3CN).
HPLC相対純度:99.3%、測定波長:210nm、カラム:Inertsil ODS−3、4.6mmI.D.×250mm、プレカラム:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=70:30、カラム温度:30℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品3.98mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(7.96μg相当量)を注入した。
光学純度:99.9%ee(RT:36.5min)測定波長:210nm、カラム:CHIRALPAK AD−RH、4.6mmI.D.×150mm、プレカラム:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=48:52、カラム温度:40℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品3.98mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(7.96μg相当量)を注入した。
[実施例1]
<5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル(3)>
市販の(S)−4−ベンジル−3−ブタノイル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1)10.0g(40.4mmol)を無水ジクロロメタン50mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、ドライアイス/アセトン浴中で冷却しながら、−40〜−37℃で撹拌下、1.0mol/Lジブチルボロントリフラートジクロロメタン溶液44.4mL(44.4mmol)を15分間で滴下し、−40〜−37℃で撹拌下、トリエチルアミン6.76mL(48.5mmol)を15分間で滴下し、−40〜0℃で1時間撹拌した。さらに、反応混合物を再び−40〜−37℃で撹拌下、5−ホルミル−2−メトキシ安息香酸ベンジルエステル(2、特開2001−55367号公報 参考例3に記載)10.9g(40.4mmol)の無水ジクロロメタン50mL溶液を20分間で滴下し、−40〜0℃で1時間撹拌した。反応混合物を0〜10℃で撹拌下、リン酸緩衝液(pH7.0)40mL、メタノール40mL、31.0%過酸化水素水20mLを加え、5℃で1時間撹拌した。反応混合物に水50mLを加え、ジクロロメタン層を分離し、28%食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、30℃で減圧濃縮し、黄色油状物である5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル(3)23.3g(crude、定量的)を得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:0.93(3H、t、J=7.3Hz)、1.71−1.80(1H、m)、1.86−1.97(1H、m)、2.64−2.70(2H、m)、3.27(1H、dd、J=3.4Hz、13.4Hz)、3.88−3.92(4H、m)、4.04(1H、dd、J=2.4Hz、9.0Hz)、4.24−4.29(1H、m)、4.47−4.53(1H、m)、4.94−4.96(1H、m)、5.33(2H、s)、6.96(1H、d、J=8.5Hz)、7.17−7.20(2H、m)、7.25−7.38(6H、m)、7.44−7.47(2H、m)、7.55(1H、dd、J=2.4Hz、8.8Hz)、7.79(1H、d、J=2.4Hz).
HPLC相対純度:91.6%、測定波長:210nm、カラム:Inertsil ODS−3、4.6mmI.D.×250mm、プレカラ厶:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=60:40、カラム温度:30℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品2.66mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(5.32μg相当量)を注入した。
[実施例2]
<5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸(4)>
5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル(3)23.3g(粗結晶、40.4mol)を氷冷下、トリフルオロ酢酸60.0mL(0.808mol)を加え、トリエチルシラン64.5mL(0.404mol)を加え、室温で2時間放置してほとんど溶解した後、3時間室温撹拌した。反応混合物を氷水200mLへ注ぎ、酢酸エチル200mLで抽出し、水200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、60℃で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル105mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、トリエチルアミン16.9mL(0.121mol)及び10%パラジウム炭素(湿潤品)2.09gを加えた。反応混合物を50℃(外温)で撹拌下、ギ酸(99%)3.08mL(80.8mmol)を10分間で滴下し、50℃(外温)で1時間撹拌した。触媒を瀘取し、水100mLで洗浄し、濾液と洗浄液を合一し、氷冷下、12mol/L塩酸水溶液20mLを加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル100mLに溶解し、氷冷下、炭酸ナトリウム8.56g(80.8mmol)の水100mL溶液で抽出し、抽出液を氷冷下、12mol/L塩酸水溶液13.5mLを加えてpH2にした。酢酸エチル200mLで抽出し、28%食塩水100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で減圧濃縮し、黄色油状物である5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸(4)18.2g(crude、定量的)を得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:0.99(3H、t、J=7.3Hz)、1.57−1.64(1H、m)、1.78−1.87(1H、m)、2.71(1H、dd、J=9.8Hz、13.2Hz)、2.77(1H、dd、J=6.1Hz、13.7Hz)、3.02(1H、dd、J=8.3Hz、13.7Hz)、3.30(1H、dd、J=3.4Hz、13.2Hz)、4.00−4.16(5H、m)、4.61−4.67(1H、m)、6.99(1H、d、J=8.5Hz)、7.20−7.22(2H、m)、7.25−7.35(3H、m)、7.49(1H、dd、J=2.4Hz、8.5Hz)、7.97(1H、d、J=2.4Hz).
光学純度:98.9%de HPLC相対純度:88.8%、測定波長:210nm、カラム:Inertsil ODS−3、4.6mmI.D.×250mm、プレカラム:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=60:40、カラム温度:30℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品3.00mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(6.00μg相当量)を注入した。
[実施例3]
<N−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシベンズアミド(6)>
5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸(4)18.2g(粗結晶、40.4mol)を酢酸エチル83mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、5〜10℃でトリエチルアミン16.9mL(0.121mol)を5分間で滴下し、氷水浴中撹拌下、5〜10℃でクロロギ酸エチル4.06mL(42.5mmol)を10分間で滴下し、氷水浴中5℃で15分間撹拌した。反応混合物に4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミン塩酸塩(5、特開2003−212833号公報 実施例2に記載)10.8g(42.4mmol)を加え(内温5℃から12℃に上昇)、氷水浴中5℃で1時間撹拌した。反応混合物に水81mLを加え、有機層を分離し、0.5mol/L炭酸ナトリウム水溶液81mL、水81mL、28%食塩水81mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル100mLで3回洗浄し、酢酸エチル30mLに溶解後ヘキサン120mLを加えて結晶を析出させる操作を2回繰り返し、白色粉末であるN−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシベンズアミド(6)16.7g(y.67%)を得た。
mp:95〜97℃(熱板法)
EI−MS m/z:610(M+)
Anal.Calcd for C36H35FN2O6:C,70.80;H,5.78;N,4.59. Found:C,70.59;H,5.75;N,4.70.
1H−NMR(CDCl3、400MHz)δ:0.98(3H、t、J=7.3Hz)、1.80−1.87(1H、m)、2.71(1H、dd、J=9.8Hz、13.2Hz)、2.78(1H、dd、J=6.1Hz、13.7Hz)、2.99(1H、dd、J=8.3Hz、13.7Hz)、3.29(1H、dd、J=3.2Hz、13.2Hz)、3.89(3H、s)、3.99−4.07(3H、m)、4.61−4.68(3H、m)、6.88−7.04(7H、m)、7.20−7.36(8H、m)、8.00(1H、d、J=2.4Hz)、8.15(1H、t、J=5.9Hz).
HPLC相対純度:97.9%(99.8%de)、測定波長:210nm、カラム:Inertsil ODS−3、4.6mmI.D.×250mm、プレカラ厶:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=80:20、カラム温度:30℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品0.91mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(1.82μg相当量)を注入した。
[実施例4]
<(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸(化合物1)>
N−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル−5−{(S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−3−オキソプロピル}−2−メトキシベンズアミド(6)16.6g(27.1mol)をジメチルスルホキシド166mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、15〜20℃で31.0%過酸化水素水11.9mL(0.108mol)を5分間で滴下し、10〜20℃で1mol/L水酸化ナトリウム水溶液43.4mL(43.4mmol)を10分間で滴下し、10〜20℃で水浴中30分間撹拌した。反応混合物を氷水浴中撹拌下、10〜20℃で亜硫酸水素ナトリウム11.3gの水53.5mL溶液を30分間で滴下し、室温で30分間撹拌した(内温15〜20℃)。反応混合物を氷水浴中撹拌下、10〜15℃で1mol/L塩酸水溶液53.5mLを10分間で滴下し、10〜15℃で精製水166mLを10分間で滴下し、pH2にした。反応混合物を氷水浴中撹拌下、5〜10℃で1時間撹拌し、析出結晶を濾取し、精製水80.3mLで洗浄した。結晶を酢酸エチル107mLに加え、0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液107mLで2回抽出し、抽出液を合一し、氷水浴中撹拌下、5〜10℃で2mol/L塩酸水溶液54.6mLを10分間で滴下し、氷水浴中5〜10℃で30分間撹拌した。析出結晶を濾取し、精製水80.3mLで洗浄し、酢酸エチル50mLで再結晶し、エタノール50mLに加熱溶解後水50mLを加えて結晶を析出させ、エタノール30mLで再結晶し、白色粉末である(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸(化合物1)8.38g(y.68%)を得た。
mp:131〜132℃(熱板法)
EI−MS m/z:451(M+)
Anal.Calcd for C26H26FNO5:C,69.17;H,5.80;N,3.10. Found:C,68.81;H,5.87;N,3.24.
1H−NMR(d6−DMSO、400MHz)δ:0.87(3H、t、J=7.3Hz)、1.45−1.53(2H、m)、2.40−2.47(1H、m)、2.66(1H、dd、J=6.1Hz、13.7Hz)、2.78(1H、dd、J=8.8Hz、13.7Hz)、3.86(3H、s)、4.47(2H、d、J=5.9Hz)、6.95−6.98(2H、m)、7.01−7.06(3H、m)、7.18−7.24(2H、m)、7.28(1H、dd、J=2.4Hz、8.6Hz)、7.34(2H、d、J=8.6Hz)、7.59(1H、d、J=2.4Hz)、8.68(1H、t、J=5.9Hz)、12.10(1H、s).
[α]D 23+31°(c=1.0、CH3CN).
HPLC相対純度:99.3%、測定波長:210nm、カラム:Inertsil ODS−3、4.6mmI.D.×250mm、プレカラム:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=70:30、カラム温度:30℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品3.98mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(7.96μg相当量)を注入した。
光学純度:99.9%ee(RT:36.5min)測定波長:210nm、カラム:CHIRALPAK AD−RH、4.6mmI.D.×150mm、プレカラム:Inertsil ODS−3、4.0mmI.D.×10mm、移動相:アセトニトリル:薄めたリン酸水溶液(1→1000)=48:52、カラム温度:40℃、流量:1.0ml/min、注入量:本品3.98mgをアセトニトリルに溶かし、正確に1mLとし、その2.0μL(7.96μg相当量)を注入した。
脂質低下作用を有する薬剤として有望な化合物1を製造するにあたり、新規化合物5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体に用いることにより、簡便な操作で、純度良く、安定した収率で、実生産レベルに適う製造ができることが明らかとなった。これにより高品質な化合物1を収率良く工業的に提供できることが明らかとなった。
本発明により、脂質低下作用を有する化合物1の工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能である。
本発明により、脂質低下作用を有する化合物1の工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能である。
Claims (4)
- 5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物。
- 請求項1に記載の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジルであることを特徴とする(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸又はその水和物の製造中間体。
- (S)−4−ベンジル−3−ブタノイル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを溶媒中、不活性ガス雰囲気下、冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、塩基の存在下に5−ホルミル−2−メトキシ安息香酸ベンジルと反応させることを特徴とする請求項1記載の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物の製造方法。
- 請求項1に記載の5−{(1S,2S)−3−[(S)−4−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2−エチル−1−ヒドロキシ−3−オキソプロピル}−2−メトキシ安息香酸ベンジルをトリフルオロ酢酸存在下でのトリアルキルシラン、次いで有機塩基の存在下でのギ酸−パラジウム炭素を順次用いて還元し、4−(4−フルオロフェノキシ)ベンジルアミンと縮合した後、過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてオキサゾリジニル基を除去することを特徴とする(S)−2−[3−(N−{[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−4−メトキシフェニルメチル]ブタン酸又はその水和物の製造方法。
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