WO2006093354A1

WO2006093354A1 - (ｓ)−２−[３−(ｎ−{[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−４−メトキシフェニルメチル]ブタン酸の製造中間体

Info

Publication number: WO2006093354A1
Application number: PCT/JP2006/304673
Authority: WO
Inventors: Tetsuya Kimura; Ichiro Araya; Tomomi Koike
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2006-09-08
Also published as: JPWO2006093354A1

Abstract

(S)-2-[3-(N-{[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)-4-メトキシフェニルメチル]ブタン酸(化合物1)の新規な製造中間体及びその製造法を提供する。新規な製造中間体である5-{(1S,2S)-3-[(S)-4-ベンジル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]-2-エチル-1-ヒドロキシ-3-オキソプロピル}-2-メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物及びその製造方法、並びにその新規な中間体用いた上記化合物1の工業的に有利な製造方法を確立した。

Description

曰月糸田

(S)-2-[3-(N-{ [4- (4-フルオロフヱノキシ）フヱニル]メチル }カルバモイル）- 4-メトキシフヱニルメチル]ブタン酸の製造中間体技術分野

本発明はヒトペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体（P PAR) ァゴニスト、特にヒト P PARひァイソフォームに対するァゴニストとして脂質代謝異常の治療に有用な（S)_2-[3-(N- {[4-(4-フルォロフエノキシ）フエニル]メチル }力ルバモイル）- 4-メトキシフエ二ルメチル]ブタン酸（以下「化合物 1」と略す）又はその水和物の製造方法及びその新規な製造中間体に関する。背景技術

上記の化合物 1は下記構造式で示される化合物である。

[化 1 ]

化合物 I

化合物 1は、優れた脂質低下作用を有する化合物であり、有望な医薬品として開発が進められている。化合物 1の製造方法については、特許文献 1の特許公開公報中に具体的に記載されている。しかしながらこの特許文献に示された製造方法は、 5-ブロモメチル -2-メトキシ安息香酸ベンジルに（R)- 4-ベンジル- 3-ブ夕ノィル- 1，3-ォキサゾリジン -2 -才ンを反応させることにより得られる 5-{(lS，2S) - 3 - [(S)- 4-ベンジル -2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2 -ェチル- ヒド口キシ- 3-ォキソプロピル }-2-メトキシ安息香酸ベンジルを中間体とする化合物 1の製造方法であり、工業的規模で実施することが難しく、製造の操作性及び精製効率等について更なる改善ェ夫を行い、実生産に適合する製造法を見出す必要があった。

[特許文献 1 ] 特開 2001- 55367号公報発明の開示

医薬品として高品質の化合物 1を工業的に生産していくためには、実生産レベルに適う新規製造中間体の開発に加えて、カラムクロマトグラフィ一精製工程の削減、製造工程の操作性や収率の改善及び純度の向上と言った課題を解決する必要がある。

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、新規化合物 5- {(lS,2S)-3- [(S)- 4-ベンジル -2-ォキソ - 1，3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -1-ヒド口キシ- 3-ォキソプロピル }-2-メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体に用いることにより化合物 1が簡便な操作で、実生産レベルに適う製造ができることを見出し、本発明を完成させたものである。

すなわち、本発明は、

1 ) 5- {(1S，2S)- 3- [(S)- 4-ベンジル -2-ォキソ - 1，3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -1-ヒドロキシ -3-ォキソプロピル }- 2-メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物であることを特徴とする製造中間体、 2 ) (S)-4-ベンジル -3-ブ夕ノィル- 1， 3-ォキサゾリジン- 2 -才ンを溶媒中、不活性ガス雰囲気下、冷却しながらトリフルォロメ夕ンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、塩基の存在下に 5-ホルミル -2-メトキシ安息香酸ベンジルと反応させることを特徴とする 1 )に記載の 5- {(1S,2S)- 3-[(S)-4-ベンジル- 2-ォキソ - 1，3- ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -1-ヒドロキシ -3-ォキソプロピル}- 2-メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物の製造方法、

3 ) 1 ) に記載の 5- {(1S，2S)- 3- [(S)- 4-ベンジル- 2-ォキソ - 1，3-ォキサゾリジン- 3-ィル ] -2-ェチル -1-ヒド口キシ- 3-ォキソプロピル}- 2-メトキシ安息香酸ベンジルをトリフルォロ酢酸存在下でのトリアルキルシラン、次いで有機塩基の存在下でのギ酸一パラジゥム / 炭素を順次用いて還元し、 4- (4-フルオロフエノキシ）ベンジルアミンと縮合した後、過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてォキサゾリジニル基を除去することを特徴とする（S)- 2- [3- (N- {[4-(4 - フルオロフエノキシ）フェニル]メチル }力ルバモイル）- 4-メトキシフエニルメチル]ブ夕ン酸又はその水和物の製造方法、

に関するものである。

本発明の 5- {(1S，2S)- 3- [(S)- 4-ベンジル- 2-ォキソ -1，3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -1-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル }-2-メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体として用いることにより、簡便な反応操作や精製方法で、化合物 1が安定した高収率で得られることを見出した。本発明により化合物 1の工業的製造方法が提供された。発明を実施するための最良の形態

本発明のトリアルキルシランとは例えばトリェチルシラン、トリプロビルシランなどを意味する。また有機塩基とは例えばトリェチルァミン、ピリジンなどを意味する。

本発明化合物及び化合物 1 は以下のように製造することができる (スキーム）。

[化 2 ]

スキーム即ち、（S)-4-ベンジル- 3-ブ夕ノィル- 1， 3-ォキサゾリジン- 2-ォン (X) をジクロロメタン、クロ口ホルム等の不活性溶媒中、ァルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、 -30°C以下に冷却しながらトリフルォロメ夕ンスルホン酸ジブチルボリルジクロロメタン溶液を加え、トリェチルァミン等の塩基の存在下に- 40〜0°Cで撹拌後、 -30°C以下に冷却し、 5-ホルミル- 2-メトキシ安息香酸ベンジル（！_) と- 40〜 0°Cの温度で反応させ 5- {(1S，2S)- 3-[(S)-4-ベンジル- 2-ォキソ - 1，3 - ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -1-ヒドロキシ -3-ォキソプロピル }- 2-メトキシ安息香酸ベンジル（ D を得た。得られた 5-{(lS,2S)-3-[(S)- 4-ベンジル- 2-ォキソ - 1，3-ォキサゾリジン - 3- ィル]- 2-ェチル -1-ヒド口キシ- 3-ォキソプロピル }- 2-メトキシ安息香酸べンジル（_^_) を氷冷下にトリフルォロ酢酸存在下トリアルキルシランを加えて室温撹拌した。次いで反応処理し、得られた反応物を酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解、氷水冷却下にトリエチルアミン等の有機塩基を加え、ギ酸ーパラジウム炭素を用いて順次還元し、得られた反応物をクロルギ酸ェチルを用いた酸無水物法により 4- (4-フルオロフエノキシ）ベンジルァミンと縮合、次いで過酸化水素水及び水酸化ナトリウムを用いてォキサゾリジニル基を除去することにより化合物 1又はその水和物を工業的スケールで製造することができる。

本発明により化合物 1の優れた工業的生産方法が提供されたものである。

[実施例]

次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。 [実施例 1 ]

く 5- {(IS, 2S)- 3- [(S)_4-ベンジル- 2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3- ィル]- 2-ェチル -1 -ヒド口キシ- 3-ォキソプロピル }-2-メトキシ安息香酸べンジル（D>

市販の（S)- 4-ベンジル- 3-ブ夕ノィル -1， 3-ォキサゾリジン- 2-ォン (_i_)10.0g(40.4mmol)を無水ジクロロメタン 50mLに溶解し、ァルゴン雰囲気下、ドライアイス/ァセトン浴中で冷却しながら、- 40〜- 37°C で撹拌下、 1. Omol/L ジブチルボロントリフラ一トジクロロメタン溶液 44.4mL(44.4mmol)を 15 分間で滴下し、 -40〜- 37°Cで撹拌下、トリエチルァミン 6.76mL(48.5mmol)を 15分間で滴下し、 -40〜0°Cで 1 時間撹拌した。さらに、反応混合物を再び- 40〜- 37°Cで撹拌下、 5- ホルミル -2-メトキシ安息香酸ベンジルエステル（！_、特開 2001-55367 号公報参考例 3 に記載） 10.9g(40.4mmol)の無水ジクロロメタン 50mL溶液を 20分間で滴下し、 - 40〜0°Cで 1 時間撹拌した。反応混合物を 0〜10°Cで撹拌下、リン酸緩衝液（pH7.0)40mL、メタノール 40mL、 31.0%過酸化水素水 20mL を加え、 5°Cで 1時間撹拌した。反応混合物に水 50mLを加え、ジクロロメタン層を分離し、 28%食塩水 100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 30°Cで減圧濃縮し、黄色油状物である 5-{(18，28)-3-[(3)-4-べンジル-2-ォキソ-1，3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -1-ヒド口キシ- 3-ォキソプロピル }- 2-メトキシ安息香酸ベンジル（_^_)23.3g(crude、定量的）を得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。 - NMR(CDC1₃、 400MHz )(5 : 0.93(3H t、 J=7.3Hz)、 1.71- 1.80( 1H、 m)、 1.86- 1.97(1Hヽ m)、 2.64- 2.70(2H、 m) 3·27(1Η dd、 J=3.4Hz 13·4Ηζ)、 3.88- 3·92(4Η m)、 4·04(1Η、 dd、 J二 2.4Hz、 9.0Hz), 4.24- 4.29(1H、 m)、 4.47-4.53( 1H、 m)、 4.94 - 4· 96( 1H m)、 5.33(2H s)、 6.96(1H、 d J=8.5Hz) 7.17- 7.20(2H、 m) 7.25- 7.38(6H m)、 7.44- 7.47(2H、 m)、 7.55(1Hヽ dd J=2.4Hz, 8.8Hz) 7.79(1Hヽ d、 J=2.4Hz).

HPLC相対純度： 91.6%、測定波長： 210nm、カラム： Inertsil 0DS - 3、 4.6inmI.D. x 250mm,プレカラム： Inertsil ODS - 3、 4.0mml .D. x 10mm, 移動相：ァセトニトリル：薄めたリン酸水溶液（1→1000)=60： 40、カラム温度： 30°C！、流量： 1.0ml/min、注入量：本品 2.66mgをァセトニトリルに溶かし、正確に lmL とし、その 2.0〃L(5.32〃g相当量）を注入した。

[実施例 2 ]

く 5-{(S )-3- [(S)- 4-ベンジル- 2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -3-ォキソプロピル }- 2-メトキシ安息香酸（i)>

5 - {(1S,2S)- 3- [(S)- 4-ベンジル -2-ォキソ - 1，3-ォキサゾリジン -3 - ィル] -2-ェチル -1-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル }-2-メトキシ安息香酸べンジル（_5_)23.3g (粗結晶、 40.4mol)を氷冷下、トリフルォロ酢酸 60.0mL(0.808mol)を加え、トリェチルシラン 64.5mL(0.404mol) を加え、室温で 2時間放置してほとんど溶解した後、 3時間室温撹拌した。反応混合物を氷水 200mLへ注ぎ、酢酸ェチル 200mLで抽出し、水 200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 60°Cで減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル 105mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、トリエチルァミン 16.9mL(0.121mol)及び 10%パラジウム炭素（湿潤品） 2.09g を加えた。反応混合物を 50°C (外温）で撹拌下、ギ酸 (99%)3.08mL(80.8mmol)を 10分間で滴下し、 50°C (外温）で 1時間撹拌した。触媒を濾取し、水 lOOmLで洗浄し、濾液と洗浄液を合一し、氷冷下、 12mol/L塩酸水溶液 20mLを加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 40°Cで減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル lOOmL に溶解し、氷冷下、炭酸ナトリウム 8.56g(80.8mmol)の水 lOOmL 溶液で抽出し、抽出液を氷冷下、 12mol/L塩酸水溶液 13.5mLを加えて pH2にした。酢酸ェチル 200mLで抽出し、 28 食塩水 lOOmLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 40°Cで減圧濃縮し、黄色油状物である 5 - {(S)- 3- [(S)- 4-ベンジル- 2-ォキソ -1， 3-ォキサゾリジン- 3-ィル ]-2-ェチル -3-ォキソプ口ピル }-2-メトキシ安息香酸 (JL)18.2g(crude、定量的）を得た。これ以上の精製を行わず、次ェ程に用いた。

-丽 R(CDC1₃、 400MHz )(5 : 0.99(3H、 t、 J=7.3Hz), 1.57- 1.64( 1H、 m)、 1.78- 1.87(1H、 m)、 2.71(1Hヽ ddヽ J=9.8Hzヽ 13.2Hz)ヽ 2.77(1H、 dd、 J=6.1Hz、 13.7Hz)ヽ 3.02(1H、 ddヽ J=8.3Hzヽ 13.7Hz)ヽ 3.30(1H、 dd、 J=3.4Hz、13.2Hz)、4.00- 4.16(5H、m)、4.61- 4.67(lH、m)、6.99(lH、 dヽ J=8.5Hz)ヽ 7.20-7.22(2H m)、 7.25-7.35(3H m)、 7.49(1H、 ddヽ J=2.4Hzヽ 8·5Ηζ)ヽ 7·97(1Η、 dヽ J=2.4Hz).

光学純度： 98.9%de HPLC相対純度： 88.8%、測定波長： 210nm、力ラム： Inertsil 0DS- 3、 4.6mmI.D. x 250mm, プレカラム： Inertsil ODS-3, 4.0匪 I.D. xlOmm, 移動相：ァセトニトリル：薄めたリン酸水溶液（1→1000)=60： 40、カラム温度： 30° 流量： 1.0ml/min、注入量：本品 3.00mg.をァセトニトリルに溶かし、正確に ImL とし、その 2.0〃L(6.00〃g相当量）を注入した。

[実施例 3 ]

く N- [4-(4-フルオロフヱノキシ）フヱニル]メチル - 5-{(S)- 3- [(S) - 4- ベンジル- 2-ォキソ -1， 3-ォキサゾリジン- 3-ィル] -2-ェチル -3-ォキソプロピル }- 2-メトキシベンズアミド（ _)>

5 - {(S)- 3-[(S)- 4-ベンジル- 2-ォキソ - 1，3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -3-ォキソプロピル }- 2-メトキシ安息香酸（ 4—)18.2g (粗結晶、 40.4mol)を酢酸ェチル 83mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、 5〜 10°Cでトリヱチルァミン 16.9mL(0.121mol)を 5分間で滴下し、氷水浴中撹拌下、 5〜10°Cでクロロギ酸ェチル 4.06mL(42.5mmol)を 10分間で滴下し、氷水浴中 5°Cで 15分間撹拌した。反応混合物に 4- (4- フルオロフヱノキシ）ベンジルァミン塩酸塩 d、特開 2003-212833 号公報実施例 2に記載） 10.8g(42.4mmol)を加え（内温 5°Cから 12°C に上昇）、氷水浴中 5°Cで 1 時間撹拌した。反応混合物に水 81mL を加え、有機層を分離し、 0.5mol/L 炭酸ナトリウム水溶液 81mL、水 81mL、28%食塩水 81mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 40°Cで減圧濃縮した。残渣をィソプロピルエーテル lOOmLで 3回洗浄し、酢酸ェチル 30mL に溶解後へキサン 120mLを加えて結晶を析出させる操作を 2回繰り返し、白色粉末である N- [4-(4-フルオロフェノキシ）フヱニル]メチル - 5-{(S)-3- [(S)- 4-ベンジル- 2-ォキソ -1，3 - ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -3-ォキソプロピル }-2-メトキシベンズアミド (i)16.7g(y.67%)を得た。

mp ： 95〜97°C (熱板法）

EI-MS m/z ： 610 (M+)

Anal.Calcd for C₃₆H₃₅FN₂0₆ ： C，70.80 ； Η,5.78； N,4.59. Found： C 70.59； H,5.75； N,4.70.

iH- NMR(CDC1₃、 400MHz )ό- ： 0·98(3Ηヽ tヽ J=7.3Hz)、 1 · 80-1.87( 1H、 m)、 2.71(1Hヽ dd、 J二 9.8Hzヽ 13.2Hz)、 2·78(1Η、 ddヽ J=6.1Hzヽ 13.7Hz) 2.99(1Hヽ ddヽ J=8.3Hzヽ 13.7Hz), 3.29(1Hヽ dd、 J二 3.2Hzヽ 13·2Ηζ)ヽ 3.89(3H、 s)ヽ 3.99- 4·07(3Η、 m)、 4.61- 4.68(3H、 m)、 6.88-7.04(7H, m)、 7.20- 7.36(8H、 m)、 8.00(1H、 d、 J=2.4Hz)ヽ 8.15(1Hヽ tヽ J=5.9Hz). HPLC相対純度： 97.9%(99.8%de；)、測定波長： 210nm、カラム： Inertsil 0DS- 3、 4.6MI.D. X 250IMI、プレカラム： Inertsil 0DS- 3、 4.0mmI.D. xlO腿、移動相：ァセトニトリル：薄めたリン酸水溶液 (1→1000)=80： 20、力ラム温度： 30°C、流量： 1.0ml/min、注入量：本品 0.91mg をァセトニトリルに溶かし、正確に lmL とし、その 2.0 L(1.82〃g相当量）を注入した。

[実施例 4 ]

く（S)- 2- [3- (N-{[4- (4-フルォロフヱノキシ）フヱニル]メチル }カルバモイル）- 4-メトキシフエ二ルメチル]ブ夕ン酸（化合物 1 )>

N - [4- (4-フルオロフエノキシ）フヱニル]メチル _5-{(S)- 3- [(S) - 4 - ベンジル- 2-ォキソ -1， 3-ォキサゾリジン- 3-ィル] -2-ェチル -3-ォキソプロピル }-2-メトキシベンズアミド (i)16.6g(27.1mol)をジメチルスルホキシド 166mLに溶解し、氷水浴中撹拌下、 15〜20°Cで 31.0% 過酸化水素水 11.9mL(0.108mol)を 5 分間で滴下し、 10〜20°Cで lmol/L水酸化ナトリゥム水溶液 43.4mL(43.4nunol)を 10分間で滴下し、 10〜20°Cで水浴中 30分間撹拌した。反応混合物を氷水浴中撹拌下、 10〜20°Cで亜硫酸水素ナトリウム 11.3gの水 53.5mL溶液を 30 分間で滴下し、室温で 30分間撹拌した（内温 15〜20°C)。反応混合物を氷水浴中撹拌下、 10〜15°Cで lmol/L 塩酸水溶液 53.5mL を 10 分間で滴下し、 10〜15°Cで精製水 166mLを 10分間で滴下し、 pH2にした。反応混合物を氷水浴中撹拌下、 5〜10°Cで 1時間撹拌し、析出結晶を濾取し、精製水 80.3mLで洗浄した。結晶を酢酸ェチル 107mL に加え、 0.5mol/L水酸化ナトリゥム水溶液 107mLで 2回抽出し、抽出液を合一し、氷水浴中撹拌下、 5〜10°Cで 2mol/L塩酸水溶液 54.6mL を 10分間で滴下し、氷水浴中 5〜10°Cで 30分間撹拌した。析出結晶を濾取し、精製水 80.3mLで洗浄し、酢酸ェチル 50mLで再結晶し、エタノ一ル 50mLに加熱溶解後水 50mLを加えて結晶を析出させ、ェ夕ノール 30mLで再結晶し、白色粉末である（S)-2- [3-(N- {[4- (4-フルオロフヱノキシ）フエニル]メチル }力ルバモイル） -4-メトキシフエニルメチル]ブ夕ン酸（化合物 1 )8.38g(y.68%)を得た。

mp： 131〜132°C (熱板法)

EI-MS ni/z： 451 (M+)

Anal.Calcd for C₂₆H₂₆FN0₅ ： C,69.17； H，5.80 ； Ν,3·10. Found ： C, 68.81； H,5.87； N,3.24.

-匪 R(d₆- DMS0、 400MHz)(5 : 0.87(3H、 t、 J=7.3Hz)、 1.45- 1.53(2H、 m)、 2.40- 2.47(1H、 m)、 2.66(1H、 dd、 J=6.1Hz、 13.7Hz)ヽ 2.78(1H、 ddヽ J=8.8Hz、 13.7Hz)ヽ 3·86(3Ηヽ s)、 4.47(2H、 dヽ J:5.9Hz)ヽ 6.95- 6.98(2H、 m)、 7.01-7.06( 3H, m)、 7.18-7.24(2H, m)、 7.28(1Hヽ ddヽ J二 2.4Hzヽ 8·6Ηζ)ヽ 7.34(2Hヽ dヽ J=8.6Hz)_N 7·59(1Ηヽ dヽ J=2.4Hz), 8.68(1H、 t、 J=5.9Hz)、 12.10(1H、 s).

[a]_D ²³ +31。（c二 1.0、 CH₃CN).

HPLC相対純度： 99.3%、測定波長： 210nm、カラム： Inertsil 0DS - 3、 4.6mmI.D. x 250mm,プレカラム： Inertsil ODS-3, 4.0mmI.D. x 10mm, 移動相：ァセトニトリル：薄めたリン酸水溶液（1→1000)=70： 30、カラム温度： 30°C；、流量： 1.0ml/min、注入量：本品 3.98mgをァセトニトリルに溶かし、正確に lmL とし、その 2.0 zL(7.96 /g相当量）を注入した。

光学純度： 99.9%ee(RT： 36.5min) 測定波長： 210nm、カラム： CHIRALPAK AD- RH、 4.6匪 I · D . x 150mm、プレカラム： Inertsil 0DS- 3、 4.0mmI.D. xl0mm、移動相：ァセトニトリル：薄めたリン酸水溶液 (1->1000)=48： 52、力ラム温度： 40°C、流量： 1.0ml/min、注入量：本品 3.98mg をァセトニトリルに溶かし、正確に lmL とし、その 2.0^L(7.96〃g相当量）を注入した。産業上利用可能性

脂質低下作用を有する薬剤として有望な化合物 1を製造するにあたり、新規化合物 5-{(lS，2S)- 3- [(S)- 4-ベンジル -2-ォキソ - 1，3 -才キサゾリジン - 3-ィル ] -2-ェチル -1-ヒド口キシ -3-ォキソプロピル}- 2-メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物を製造中間体に用いることにより、簡便な操作で、純度良く、安定した収率で、実生産レベルに適う製造ができることが明らかとなった。これにより高品質な化合物 1を収率良く工業的に提供できることが明らかとなつた。

本発明により、脂質低下作用を有する化合物 1の工業的に有利な製造方法が確立され、高純度、高品質の医薬品として提供することが可能である。

Claims

言青求の範囲

1. 5- {(lS，2S)-3- [(S)-4-ベンジル- 2-ォキソ -1，3-ォキサゾリジン

-3-ィル] -2-ェチル -1-ヒド口キシ- 3-ォキソプロピル }- 2-メトキシ安息香酸べンジル又はその水和物。

2 . 請求項 1 に記載の 5- {(lS,2S)-3-[(S)-4-ベンジル- 2-ォキソ - 1， 3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -1-ヒド口キシ- 3-ォキソプ口ピル }- 2-メトキシ安息香酸ベンジルであることを特徴とする (S)- 2- [3- (N-{[4- (4-フルォロフエノキシ）フヱニル]メチル }力ルバモイル）- 4-メトキシフエニルメチル]ブ夕ン酸又はその水和物の製造中間体。

3 . (S )-4-ベンジル -3-ブ夕ノィル- 1,3-ォキサゾリジン- 2-ォンを溶媒中、不活性ガス雰囲気下、冷却しながらトリフルォロメタンスルホン酸ジプチルポリルジクロロメ夕ン溶液を加え、塩基の存在下に 5-ホルミル- 2-メトキシ安息香酸ベンジルと反応させることを特徴とする請求項 1記載の 5- {(lS，2S)-3-[(S)- 4-ベンジル- 2-ォキソ - 1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル] -2-ェチル -1-ヒドロキシ -3-ォキソプ口ピル }- 2-メトキシ安息香酸ベンジル又はその水和物の製造方法。

4 . 請求項 1 に記載の 5- {(1S，2S)- 3- [(S)- 4-ベンジル -2-ォキソ -1,3-ォキサゾリジン- 3-ィル]- 2-ェチル -1-ヒド口キシ- 3-ォキソプ口ピル }- 2-メトキシ安息香酸ベンジルをトリフルォロ酢酸存在下でのトリアルキルシラン、次いで有機塩基の存在下でのギ酸一パラジゥム炭素を順次用いて還元し、 4- (4-フルォロフヱノキシ）ベンジルアミンと縮合した後、過酸化水素水及び水酸化ナトリゥムを用いてォキサゾリジニル基を除去することを特徴とする (S) - 2 - [3 -（N- {[4- (4-フルォロフヱノキシ）フヱニル ]メチル }力ルバモイル）- 4-メトキシフエ二ルメチル]ブ夕ン酸又はその水和物の製造方法。