ES2268275T3 - Intermedios para la preparacion de carvedilol. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que presenta la fórmula general (V) en la que X e Y se seleccionan independientemente de entre: flúor, cloro, bromo, yodo, besilatos, tosilato, mesilato, brosilatos, nosilatos, triflatos, nonaflatos o tresilatos; y R se selecciona de entre: fenilo y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre: flúor, cloro, bromo, yodo, grupos nitro y acetilo; con la condición de que el compuesto que presenta la fórmula general (V) no puede ser carbonato de 2-cloro-1-(clorometil)etil pentaclorofenilo o carbonato de 2-bromo- 1-(bromometil)etil pentaclorofenilo.
Description
Intermedios para la preparación de
carvedilol.
La presente invención se refiere a nuevos
intermedios que presentan la fórmula (V),
en la que X e Y son cada uno un
grupo saliente como se define a continuación, y R es seleccionado de
entre fenilo y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
electrofílicos como se define a
continuación.
El compuesto de fórmula (VI) es útil en la
preparación de carvedilol,
1-(9h-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etilamino]propan-2-ol.
Este compuesto es una sustancia farmacéutica valiosa que se utiliza
como medicamento que presenta actividad bloqueadora betaadrergénica
antihipertensiva y vasodilatadora. Habitualmente se denomina
carvedilol y existe en por los menos dos formas sólidas que poseen
propiedades físicoquímicas diferentes. La conversión de una forma a
otra se describe en el documento EP 0 893 440.
La presente invención se refiere además a la
preparación de dichos nuevos intermedios y a la utilización de los
mismos para la preparación de carvedilol.
Se han utilizado o sugerido diversas rutas de
síntesis para la preparación de carvedilol.
De este modo el documento EP 0 004 920 describe
la reacción de
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol con
2-(2-metoxi-fenoxi)-etilamina.
En este procedimiento se forma asimismo el
compuesto bis (IV).
El compuesto de partida
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol se
puede preparar mediante la reacción de
4-hidroxicarbazol con un derivado oxiranilo,
habitualmente en una proporción baja. Esto significa que una gran
cantidad del compuesto caro 4-hidroxicarbazol se
pierde durante las reacciones, razón por lo cual el procedimiento es
menos favorable en el aspecto económico. Además la síntesis utiliza
un derivado oxiranilo indeseable por razones medioambientales.
Adicionalmente el documento EP 0 004 920 sugiere
tres estrategias adicionales para la formación del carvedilol en las
que el
4-[3'-amino-2'-(hidroxi)-propoxi]-9H-carbazol
se hace reaccionar con:
- 1.
- 2-[2'-metoxifenoxi]-etilhaluro o sulfonato;
- 2.
- 2-[2'-metoxifenoxi]-acetaldehído seguido por hidrogenación catalítica, o
- 3.
- 2-[2'-metoxifenoxi]-acetilcloruro seguido por una reducción de la amida formada utilizando un hidruro de metal complejo.
Ninguna de estas estrategias son atractivas
desde un punto de vista industrial, económico porque el
procedimiento implica la separación del producto formado desde los
materiales de partida utilizando cromatografía de columna y porque
los materiales de partida son relativamente caros.
En el documento EP 0 127 099 se describe la
preparación de los enantiómeros ópticamente activos R y S del
carvedilol, utilizando un enantiómero R o S del derivado de oxirano
como material de partida para la síntesis. Además se describe que
los dos enantiómeros poseen actividades biológicas diferentes. De
este modo, el enantiómero S posee una actividad betabloqueadora
mientras que tanto el enantiómero R como el S poseen actividad
vasodilatadora.
El documento EP 0 918 055 describe que la
formación del producto secundario bis (IV) se puede evitar mediante
la protección mono del átomo de N en el
2-(2'-(metoxi)-fenoxi)-etilamina
antes de la reacción con
4-(oxiranilmetoxi)-9H-carbazol
utilizando un grupo bencilo como grupo protector. El producto
formado bencil-carvedilol se debe desbencilar antes
de que se forme el producto deseado carvedilol, cuya desbencilación
se produce por desbencilación hidrogenativa. De este modo, el
procedimiento introduce dos etapas adicionales en la síntesis, una
etapa de bencilación y una de desbencilación.
En Maier, N.M. y Uray, G. (1996) (J. Chromatogr.
A, 740:11-19) la formación de
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-oxazolidin-2-ona
(IX) (la estructura se muestra a continuación) se describe mediante
ciclación del carvedilol con fosgeno. El compuesto (IX) se utilizó
en un estudio de una fase estacionaria particular para su
utilización en separaciones cromatográficas. Ya que según esta
publicación (IX) se forma utilizando carvedilol como material de
partida, la publicación de ninguna manera inspira a una persona a
buscar nuevas rutas de síntesis del carvedilol para considerar (IX)
como un material de partida o un intermedio. No se consideró la
posibilidad de convertir (IX) a carvedilol.
De este modo existe una necesidad de un nuevo
procedimiento para la síntesis de carvedilol que no implique
riesgos, peligros ni costes elevados inherentes a los anteriores
citados procedimientos de la técnica anterior.
En un aspecto, la presente invención consiste en
proporcionar un nuevo intermedio útil en un procedimiento para la
preparación de carvedilol, procedimiento que es viable económica e
industrialmente, no utilizando dicho procedimiento ninguno de los
derivados oxiranilo peligrosos.
La presente invención utiliza el hecho conocido
que en una síntesis multietapa es ventajoso introducir el compuesto
más caro tarde en la síntesis para minimizar las pérdidas de este
compuesto, mediante la minimización del número de etapas después de
la introducción.
De este modo, en un aspecto, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de
1-[9H-carbazol-4-iloxi]-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etilamina]propan-2-ol,
carvedilol, de la fórmula (I), o una sal de adición ácida del
mismo,
en el que un compuesto de fórmula
general
(VII)
en el que X es un grupo saliente,
en el que el grupo saliente X se puede seleccionar de entre
halógenos (flúor, cloro, bromo y yodo), besilatos, tosilato,
mesilato, brosilatos, nosilatos, triflatos, nonaflatos o
tresilatos;
se alquila con 4-hidroxicarbazol
de fórmula (VIII),
y el compuesto resultante
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-oxazolidin-2-ona
(IX) o una sal de adición ácida del
mismo
se
hidroliza.
Esta síntesis funciona bien a escala industrial
con un rendimiento del 50-60% (53% cuando X= cloro)
basado en la cantidad inicial del compuesto caro
4-hidroxicarbazol.
Además la reacción procede sin la utilización de
ninguno de los derivados de oxirano, lo cual es deseable por razones
medioambientales y por la seguridad del personal.
De la solicitud de patente japonesa Sho
62-108870 se conocen los derivados de
3-alquil-5-hidroxi-oxazolidin-2-ona
como precursores para la preparación de
\beta-bloqueadores o
\alpha,\beta-bloqueadores. Sin embargo el
compuesto que posee la fórmula general (VIII) no se puede producir
según la descripción en dicha solicitud de patente, ni se puede
deducir de dicha solicitud ningún indicio para la síntesis de este
compuesto.
En una forma de realización la alquilación del
compuesto que posee la fórmula general (VII) con
4-hidroxicarbazol y la hidrólisis del compuesto que
resulta que posee la fórmula general (IX) a
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etilamino]-propan-2-ol
se realiza sin purificación del compuesto intermedio que posee la
fórmula general (IX). En consecuencia estas dos reacciones se
pueden realizar en un recipiente sin necesidad de manipular el
producto de reacción de la primera reacción y evita la pérdida que
ocurre inevitablemente durante la manipulación de tal compuesto.
El compuesto que posee la fórmula general (VII)
puede producirse utilizando diversos enfoques.
En una manera preferida de producir el compuesto
de fórmula general (VII) el anillo de oxazolidina del compuesto se
forma mediante ciclación de un precursor lineal que posee la fórmula
general (VI)
en el que cada uno de X e Y es un
grupo saliente, en el que los grupos salientes X e Y se pueden
seleccionar independientemente de entre halógenos, (flúor, cloro,
bromo y yodo), besilatos, tosilato, mesilato, brosilatos, nosilatos,
triflatos, nonaflatos o
tresilatos.
El compuesto de fórmula general (VI) puede estar
formado por condensación de
2-(2-metoxi-fenoxi)-etilamina
y el compuesto de fórmula general (V).
en la que X e Y tienen el
significado anterior,
y
R se selecciona de manera que
R-O es un grupo saliente mejor que
1-X-3-Y-propan-2-oxi,
como se explicará con mayor detalle a continuación.
El compuesto de fórmula general (V) puede estar
formado por la reacción siguiente:
en la que X e Y son cada uno un
grupo saliente, en la que los grupos salientes X e Y pueden ser
independientemente seleccionados de entre halógenos (flúor, cloro,
bromo y yodo), besilatos, tosilato, mesilato, brosilatos, nosilatos,
triflatos, nonaflatos o
tresilatos;
Z es un grupo saliente que puede ser
seleccionado de entre halógenos (flúor, cloro, bromo y yodo); y
R tiene el significado anterior.
Por lo tanto la utilización del compuesto de
fórmula (V) para la preparación del compuesto de fórmula (VI)
constituye un aspecto preferido de la invención.
Otro aspecto preferido de la invención consiste
en la utilización del compuesto de fórmula (V) para la preparación
del compuesto de fórmula (VI), un intermedio útil en la preparación
del carvedilol.
Un aspecto preferido adicional de la invención
consiste en la utilización del compuesto de fórmula (V) para la
preparación del compuesto de fórmula (VII), un intermedio útil en la
preparación del carvedilol.
Además la utilización del compuesto de fórmula
(V) para la preparación del carvedilol constituye otro aspecto
preferido de la invención.
La presente invención proporciona por lo tanto
nuevos intermedios valiosos para la síntesis del carvedilol y
procedimientos para su producción.
El compuesto según la presente invención de
fórmula general (V) puede ser preparado mediante la reacción de
1-X-3-Y-propan-2-ol
y R-Z-formato como se ha mostrado
anteriormente.
El término grupo saliente se va a entender en la
forma habitual como apreciará el experto en la materia. La selección
de R se explica con mayor detalle a continuación.
Para el objetivo de la presente invención los
grupos X, Y y Z son grupos salientes y pueden ser los mismos o
diferentes, ya que los grupos salientes se pierden durante las
reacciones que siguen y ninguno de ellos estará presente en el
producto final, carvedilol. El término "grupo saliente" se va a
entender según el significado habitual como será conocido por el
experto en la materia. De este modo los grupos X, Y y Z se
seleccionan de forma que las reacciones en las que participa los
compuestos que contengan dichos grupos se puedan realizar a una
velocidad adecuada. Los grupos X e Y se seleccionan
independientemente de entre: halógenos (flúor, cloro, bromo y
yodo), besilatos, tosilato, mesilato, brosilatos, nosilatos,
triflatos o nonaflatos. Z es seleccionado de entre: halógenos
(flúor, cloro, bromo y yodo). El cloro es un ejemplo de un grupo
preferido X, Y y Z. El experto en la materia apreciará que
diferentes grupos salientes a los mencionados anteriormente,
conocidos en la técnica, pueden ser utilizados para la presente
invención.
La formación del compuesto de fórmula general
(V) puede realizarse en un disolvente orgánico inerte en presencia
de una base.
El disolvente puede en principio ser cualquier
disolvente que sea inerte bajo las condiciones empleadas. El tolueno
es un ejemplo de un disolvente adecuado.
La base puede en principio ser cualquier base.
Preferentemente la base debe ser soluble en el disolvente. La
trietilamina es un ejemplo de una base preferida para la
reacción.
Con el fin de preparar el compuesto de fórmula
general (V) se puede hacer reaccionar con
2-(2-(metoxifenoxi)-etilamina (III) para formar el
compuesto de fórmula general (VI).
Además del producto deseado, el compuesto de
fórmula (VI), se producirá asimismo ácido
[2-(2-(metoxi)-fenoxi)-etil]carbámico-OR.
La relación del compuesto (VI) a ácido
[2-(2-(metoxi)-fenoxi)-etil]carbámico-OR
está determinada por los grupos salientes R-O y
1-X-3-Y-propan-2-oxi.
Si R=metilo o etilo, no se forma virtualmente ningún compuesto (VI),
mientras que si R=fenilo, el 90% del producto de la reacción es el
compuesto de fórmula general (VI).
Si R-O es separado más
fácilmente (lo que significa que forma un grupo saliente mejor) que
el grupo
1-X-3-Y-propan-2-oxi
el grupo R-O es liberado durante dicha reacción en
una cantidad superior que el
1-X-3-Y-propan-2-oxi
y consecuentemente el compuesto que presenta la fórmula general (VI)
se forma en una cantidad superior que el ácido
[2-(2-(metoxi)-fenoxi)-etil]carbámico-OR.
Según la presente invención, R se selecciona de
manera que R-O sea un grupo saliente mejor que
1-X-3-Y-propan-2-oxi.
R es seleccionado preferentemente con el fin de que el compuesto de
fórmula general (VI) comprenda más de 75% de los productos de la
reacción anterior, más preferentemente 90% o más.
Para una utilización según la presente
invención, los ejemplos del grupo R comprenden: fenilo o fenilo
sustituido con uno o más sustituyentes electrofílicos, como nitro,
halógeno o acetilo.
El experto en la materia apreciará que el
término electrofílico debe entenderse en el sentido habitual, por
ejemplo como se define en Morrison, R.T. y Boyd R.N.: Organic
Chemistry, 4ª ed. (1983) Allyn and Bacon, Massachusetts, USA,
página 326.
Un grupo fenilo es un grupo R preferido.
La reacción se realiza mezclando el compuesto de
fórmula general (V) y
2-(2-(metoxi-fenoxi)-etilamina en un
disolvente que es inerte durante las condiciones de la reacción, o
sin un disolvente. El etanol es un disolvente preferido para la
reacción ya que resulta económico, es respetuoso con el medio
ambiente y el procedimiento de aislamiento es además relativamente
fácil cuando se utiliza etanol.
A continuación, el compuesto (VI) se cicla para
la formación del compuesto clave de fórmula general (VII):
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente inerte en presencia de una base. La reacción se lleva a
cabo convenientemente mediante la adición de una solución del
compuesto de fórmula general (VI) a una suspensión o solución de la
base en ausencia de oxígeno. Un ejemplo de un disolvente adecuado
para la reacción es tetrahidrofurano (THF) en presencia de hidruro
de sodio como la base. Esta reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura de 0ºC hasta la temperatura de reflujo de 67ºC.
Se apreciará por la persona experta en la
técnica que el resultado de la reacción anterior puede ser dos
compuestos diferentes dependiendo de si X o Y se han eliminado
durante el cierre del anillo. En consecuencia si X es diferente de Y
el producto de la reacción será una mezcla de dos compuestos cada
uno representado por la fórmula general (VII), un compuesto en el
que el grupo X de fórmula general (VII) es el grupo X del compuesto
(VI), y un compuesto en el que el grupo X es el grupo Y del
compuesto (VI).
Además se apreciará que la proporción de
moléculas que contienen X a las moléculas que contienen Y dependerán
de la aptitud de los grupos X e Y a funcionar como grupos salientes.
Si Y se separa más fácilmente bajo las circunstancias aplicadas que
X entonces la proporción será elevada y viceversa.
Ya que X e Y en la fórmula general (VI) se
seleccionan de entre la misma definición de grupos y debido a que
los grupos se perderán durante una etapa posterior en aras de
simplificación la notación de la fórmula general (VII) en las
reacciones en las que participa será mencionada solo con una X
aunque estrictamente hablando pueda comprender más de un
compuesto.
La formación del compuesto de fórmula general
(VII) se puede conseguir de otras maneras. Por ejemplo se puede
producir mediante la reacción de
1-(2-isocianatoetoxi)-2-metoxibenceno
y epiclorhidrina. Sin embargo esta reacción posee la desventaja de
utilizar epiclorhidrina lo cual es indeseable debido al riesgo
conferido por este producto químico. Además, la formación de
1-(2-isocianatoetoxi)-2-metoxibenceno
implica la utilización de fosgeno en la síntesis habitual lo cual es
inaceptable desde un punto de vista medioambiental.
A continuación el compuesto de fórmula general
(VII) se alquila con 4-hidroxicarbazol para la
formación de
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]-oxazolidin-2-ona
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
En principio la reacción se puede llevar a cabo
en cualquier disolvente que sea inerte en las condiciones de
reacción. Sin embargo, sorprendentemente la selección de disolvente
afecta en gran medida la reacción. En el tetrahidrofurano la
reacción apenas funciona mientras la reacción funciona bien en
alcoholes que poseen de 1-6 átomos de carbono.
Un disolvente preferido para la reacción es
etanol.
La reacción se realiza lo más convenientemente
mediante el reflujo de una mezcla de los reactivos en un alcohol
anhidro tal como etanol absoluto en presencia de una base tal como
carbonato de potasio y una cantidad catalítica de yoduro
potásico.
El compuesto de fórmula general (IX) se puede
purificar en forma de una sal de adición ácida, utilizando los
procedimientos bien conocidos por la persona experta en la técnica.
La sal de adición ácida puede ser en principio una sal de adición
ácida de cualquier ácido adecuado. Ejemplos de ácidos adecuados para
la formación de las sales de adición ácida son: ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido carbónico, ácido acético, ácido butírico, ácido succínico,
ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico y ácido cítrico.
Ya que el 4-hidroxicarbazol es
muy sensible al oxígeno y a la humedad del aire ambiental cuando se
calienta en solución la reacción se lleva a cabo preferentemente
bajo atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. Además puede ser
ventajoso añadir una pequeña cantidad de un agente antioxidante tal
como borohidruro de potasio o ditionito de sodio para mejorar la
estabilidad de 4-hidroxicarbazol bajo estas
condiciones.
En la etapa final
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) o una sal de adición ácida del mismo, se hidroliza a
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol,
carvedilol, o una sal de adición ácida del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrólisis se puede realizar mediante
hidrólisis básica en un disolvente inerte en presencia de una base.
Un procedimiento utilizado frecuentemente para la hidrólisis de una
oxazolidina de este tipo implica el reflujo del compuesto en una
mezcla de etanol y base acuosa. Tal procedimiento es aplicable
asimismo para este caso particular.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
etanol al 96% utilizando hidróxido de sodio sólido como base.
Alternativamente se puede hidrolizar
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) al compuesto deseado, carvedilol, bajo condiciones ácidas para la formación de una sal de adición ácida. La sal de adición ácida puede ser en principio una sal de adición ácida de cualquier ácido adecuado. Los ejemplos de ácidos adecuados proporcionados anteriormente en conexión con la formación de una sal ácida del compuesto de fórmula general (IX) se emplean igualmente para la formación de una adición ácida de carvedilol.
(IX) al compuesto deseado, carvedilol, bajo condiciones ácidas para la formación de una sal de adición ácida. La sal de adición ácida puede ser en principio una sal de adición ácida de cualquier ácido adecuado. Los ejemplos de ácidos adecuados proporcionados anteriormente en conexión con la formación de una sal ácida del compuesto de fórmula general (IX) se emplean igualmente para la formación de una adición ácida de carvedilol.
La formación de una sal de adición ácida del
carvedilol puede ser conveniente en algunos protocolos para la
purificación de dicho compuesto. Una vez obtenida, la sal de adición
ácida del carvedilol se puede convertir a la base libre, carvedilol,
utilizando procedimientos bien conocidos dentro del sector.
Las dos etapas finales, la alquilación del
compuesto que posee la fórmula general (VII) con
4-hidroxicarbazol y la hidrólisis posterior del
compuesto que posee la fórmula general (IX) se pueden realizar sin
la purificación del producto intermedio (IX). Esto permite que la
reacción se realice en un único recipiente lo cual sería ventajoso
porque no se requiere purificación o transferencia de material lo
que inevitablemente lleva a la pérdida y consume tiempo.
Para llevar a cabo estas dos etapas finales sin
purificación intermedia se debería seleccionar un disolvente en el
que ambas reacciones funcionen bien. Un ejemplo de tal disolvente es
un alcohol que posee 1-6 átomos de carbono, en el
que se prefiere el etanol.
El carvedilol contiene un átomo de carbono
quiral, cuya configuración se determina mediante el cierre del
anillo del compuesto de fórmula general (VI) para proporcionar el
compuesto de fórmula general (VII) según se muestra
anteriormente.
En una forma de realización, el reactivo de
partida
1-X-3-Y-propan-2-ol
no es un estereoisómero, es decir, los dos grupos X e Y son
idénticos, en cuyo caso el reactivo no contiene un átomo de carbono
quiral, o el reactivo es una mezcla racémica; los compuestos del
producto resultante de fórmulas generales (VII), (IX) y el
carvedilol se obtendrán como mezclas racémicas que contienen
aproximadamente cantidades iguales de los dos enantiómeros.
Las mezclas racémicas del compuesto de fórmula
general (VII), (IX) o carvedilol se pueden resolver mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
En otra forma de realización el material de
partida
1-X-3-Y-propan-2-ol
es un estereoisómero, lo que significa que X es diferente de Y, y el
reactivo se obtiene en una forma pura estereoisomérica, es decir, o
el enantiómero R o el S. La persona experta en la técnica apreciará
que como resultado del cierre del anillo se formará una mezcla que
comprende un compuesto de fórmula general (VII) en la configuración
R que contiene exclusivamente X o Y y un compuesto de fórmula
general (VII) en la configuración S que contiene exclusivamente uno
de X e Y que no está contenido en el enantiómero R. De este modo
los grupos X e Y pueden servir como marcadores para los
enantiómeros.
En esta forma de realización X e Y se pueden
seleccionar de modo que uno de los enantiómeros se forme
predominantemente, mediante la selección de X e Y tal que uno de
estos sea un grupo saliente mucho mejor que el otro.
Alternativamente X e Y se pueden seleccionar para facilitar la
separación de los enantiómeros R y S del compuesto de fórmula
general (VII) cuyos enantiómeros se pueden utilizar para obtener
carvedilol en la configuración R y/o S.
En una forma de realización preferida
X=Y=Z=cloro y R=fenil. El esquema de reacción en conjunto y las
reacciones para esta forma de realización se muestran a
continuación.
\newpage
- 1.
- Formación de fenil éster del éster 2-cloro-1-clorometil-etil del ácido carbónico (V) a partir de cloroformiato de fenilo y 1,3-dicloro-propan-2-ol.
- 2.
- Formación de éster 2-cloro-1-clorometil-etil del ácido [2-(2-metoxifenoxi)etil]carbámico (VI) por reacción de fenil éster del éster 2-cloro-1-clorometil-etil del ácido carbónico (V) y 2-(2-metoxifenoxi)-etilamina (III).
- 3.
- La ciclación del éster 2-cloro-1-clorometil-etil del ácido [2-(2-metoxifenoxi)etil]carbámico (VI) con hidruro de sodio a 5-clorometil-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona (VII).
- 4.
- La alquilación de 5-clorometil-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona (VII) con 4-hidroxicarbazol (VIII) a 5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona (IX).
- 5.
- Hidrólisis alcalina de 5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona (IX) a 1-9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol (I), carvedilol.
La presente invención se ilustrará a
continuación mediante ejemplos. Los ejemplos se deberían considerar
como ilustrativos y no interpretarlos como limitadores de ninguna
manera.
A una mezcla de
1,3-dicloropropano-2-ol
(90,6 g, 0,70 mol) y trietilamina (71,1 g, 0,70 mol) en 400 ml de
tolueno se le añadió cloroformiato de fenilo (100 g, 0,64 mol) a una
velocidad tal que la temperatura permanezca inferior a 40ºC. La
mezcla de reacción se sometió a agitación durante 3 horas y se
añadió agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se
extrajo dos veces con 1 M HCl (ac) (100 ml) y una vez con agua
(100 ml).
La solución de tolueno se concentró al vacío
para proporcionar el producto.
Rendimiento: 157,9 g (99%)
RMN: ^{1}H (CDCl_{3}) 300 MHz \delta = 7,6
- 7,1 (5H, m), 5,2-5,0 (1H, m),
4,1-3,6 (4H, m).
P.eb.: = 106,5-111ºC a:
0,1-0,25 mmHg
Análisis elemental: C: 48,54 (48,22); H: 3,89
(4,05)
HPLC (C_{18} nucleosilo, CH_{3}CN/H_{2}O
1:1, eluyente: tampón de fosfato/ trietilamina pH=3, flujo 0,9
ml/min)
TR = 19,2 min
A una suspensión de hidrocloruro
2-(2'-metoxi)-fenoxi)-etilamina
(30,0 g, 0,15 mol) en 100 ml de etanol absoluto se le añadió
trietilamina (14,9 g, 0,15 mol). Después de agitación durante 5
minutos se añadió fenil éster de éster
2-cloro-1-clorometil-etil
del ácido carbónico (V) (36,7 g, 0,15 mol) y la mezcla de reacción
se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente.
Se añadieron agua (50 ml) y tolueno (100 ml) y
se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo dos veces con 2M
HCl (ac) (25 ml) y cuatro veces con 2M NaOH (25 ml).
La solución de tolueno se concentró al vacío
para proporcionar el producto.
Rendimiento: 46,8 g (97%)
HPLC (C_{18} nucleosilo, CH_{3}CN/H_{2}O
1:1, eluyente: tampón de fosfato/trietilamina pH=3, flujo 0,9
ml/min) TR=12,5 min, 90% (éster
2-cloro-1-clorometil-etil
del ácido
[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-carbámico
(VI)), TR=10,95 min, 10% (fenil éster del ácido
[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-carbámico)
Se preparó mediante recristalización a partir de
ligroína (p.eb.=80 - 100ºC) una muestra analítica del producto
deseado éster
2-cloro-1-clorometil-etil
del ácido
[2-(2-metoxifenoxi)etil]carbámico.
P.f: = 64-66ºC
RMN: ^{1}H (CDCl_{3}) 300 MHz \delta =
7,26 - 6,82 (4H, m), 5,68 (1H, b), 5,15-5,08 (1H,
m), 4,11-4,08 (2H, t, J=5Hz), 3,87 (3H, s),
3,77-3,68 (4H, m), 3,61-3,58 (2H, t,
J=5Hz)
Análisis elemental: C: 48,88 (48,46); H: 5,20
(5,32); N: 4,34 (4,35)
Se añadió el éster
2-cloro-1-clorometiletil
del ácido
[2-(2-metoxifenoxi)etil]carbámico (VI)
(46,8 g, 0,15 mol) en THF (100 ml) a hidruro de sodio (7,8 g, 0,20
mol, 60% en aceite mineral) suspendido en THF (100 ml) bajo
nitrógeno a una velocidad tal que la temperatura no excediese 67ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura
ambiente.
A continuación se añadió a la mezcla ligroína
(p.eb.= 80-100ºC) (50 ml) y se añadió con cuidado
agua (100 ml) para destruir el exceso de hidruro de sodio y disolver
las sales formadas en la reacción.
Las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con agua (50 ml).
La solución orgánica se concentró bajo vacío
para proporcionar el producto.
Rendimiento: 44,3 g (2,3 g de aceite mineral)
98%
Se preparó una muestra analítica mediante
cromatografía de columna en gel de sílice con ligroína (p.eb.=
80-100ºC): acetato de etilo 1:1 como eluyente.
RMN: ^{1}H (CDCl_{3}) 300 MHz \delta =
7,00 - 6,87 (4H, m), 4,74 - 4,66 (1H, m), 4,19 (2H, t, J=5Hz), 4,09
- 3,61 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,68 (2H, t, J=5Hz).
Análisis elemental: C: 54,67 (54,65); H: 5,64
(5,64); N: 4,86 (4,90)
MS: 285 (M+, 2%), 162 (100%)
HPLC (C_{18} nucleosilo, CH_{3}CN/H_{2}O
1:1, eluyente: tampón de fosfato/ trietilamina pH=3, flujo 0,9
ml/min), TR = 7,3 min
Se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno
durante 24 horas una mezcla de
5-clorometil-3-[2-(2-metoxifenoxi)-etil]oxazolidin-2-ona
(VII) (35,6 g, 0,12 mol),
4-hidroxicarbazol (24,7 g, 0,13
mol), carbonato de potasio (34,6 g, 0,25 mol), yoduro de potasio
(0,2 g) y ditionito de sodio (0,2 g) en etanol absoluto (150
ml).
Se añadió ligroína (p.eb.=
80-100ºC) (25 ml) seguida de agua (50 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante 24 horas, y el producto se eliminó
mediante filtración y se secó al vacío.
Rendimiento: 39,5 g (76%)
HPLC (C_{18} nucleosilo; CH_{3}CN/H_{2}O
1:1; eluyente: tampón de fosfato/ trietilamina pH=3, flujo 0,9
ml/min); TR =17,7 min.
Se hizo reflujo en etanol al 96% (100 ml) que
contenía hidróxido de sodio (4,0 g, 0,1 mol)
5-(9H-carbazol-4-iloximetil)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etil]oxazolidin-2-ona
(IX) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió a la mezcla de reacción una mezcla de tolueno y
THF (50 ml) 1:1 seguida de agua.
Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo tres veces con una mezcla de tolueno y THF (50 ml) 1:1.
La fase orgánica combinada se secó y se
concentró al vacío para proporcionar el producto como un aceite.
El producto se recristalizó desde acetato de
etilo (25 ml).
Rendimiento: 6,6 g (70%)
P.f.: 114 - 116ºC.
Análisis elemental: C: 70,55 (70,92); H: 6,21
(6,45); N: 6,80 (6,89).
HPLC (C_{18} nucleosilo, CH_{3}CN/H_{2}O
1:1; eluyente: tampón de fosfato/trietilamina pH=3, flujo 0,9
ml/min); TR =4,8 min.
Claims (9)
1. Compuesto que presenta la fórmula general
(V)
en la que X e Y se seleccionan
independientemente de entre: flúor, cloro, bromo, yodo, besilatos,
tosilato, mesilato, brosilatos, nosilatos, triflatos, nonaflatos o
tresilatos;
y
R se selecciona de entre: fenilo y fenilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de entre: flúor, cloro, bromo, yodo, grupos nitro
y acetilo;
con la condición de que el compuesto que
presenta la fórmula general (V) no puede ser carbonato de
2-cloro-1-(clorometil)etil
pentaclorofenilo o carbonato de
2-bromo-1-(bromometil)etil
pentaclorofenilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque X=Y=cloro y R=fenilo.
3. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (V), caracterizado porque se
hace reaccionar
1-X-3-Y-propan-2-ol
con R-Z-formato,
en la que X, Y y Z son cada uno un
grupo saliente;
y
R se selecciona de entre: fenilo y fenilo
sustituido con uno o más sustituyentes electrofílicos.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
en el que X e Y se seleccionan independientemente de entre: flúor,
cloro, bromo, yodo, besilatos, tosilato, mesilato, brosilatos,
nosilatos, triflatos, nonaflatos o tresilatos; y Z se selecciona de
entre: flúor, cloro, bromo y yodo.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 3
a 4, caracterizado porque R se selecciona de entre: fenilo y
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de entre: flúor, cloro, bromo, yodo, grupos nitro
y acetilo.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 3
a 5, caracterizado porque X=Y=Z=cloro y R=fenilo.
7. Utilización del compuesto de fórmula (V)
para la preparación del compuesto de fórmula (VI).
\newpage
8. Utilización del compuesto de fórmula (V)
para la preparación del compuesto de fórmula (VII)
9. Utilización del compuesto de fórmula (V)
para la preparación de carvedilol.
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