ES2200550T3 - Preparados de derivados de hidroxicicloalquilamina n-sustituidos. - Google Patents
Preparados de derivados de hidroxicicloalquilamina n-sustituidos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de derivados de hidroxicicloalquilamina N-sustituida representado por la fórmula (1) siguiente, que comprende las etapas de: (a) preparar un intermedio haluro de 1, 2- ciclosulfinilalquilo representado en la fórmula (3) siguiente haciendo reaccionar alcohol 1, 2-dihidroxialquílico representado en la fórmula (2) siguiente con haluro de tionilo; y (b) ciclizar el intermedio haluro de 1, 2- ciclosulfinilalquilo representado en la fórmula (3) con un sustituyente nucleo- fílico elegido entre compuestos amínicos representados en la fórmula (4) siguiente, en donde, * representa un carbono asimétrico; X es halógeno; R1 es hidrógeno o grupo amino-protector; n = 1, R2 = OH, R3 = H, m = 1; n = 1, R2 = H, R3 = CH2OH, m = 2; n = 2, R2 = OH, R3 = H, m = 2; y n = 2, R2 = H, R3 = CH2OH, m = 3.
Description
Preparados de derivados de
hidroxicicloalquilamina n-sustituidos.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para la preparación de derivados de hidroxicicloalquilamina
N-sustituidos y más particularmente, al
procedimiento para la preparación de derivados de
hidroxicicloalquilamina N- sustituidos representados en la fórmula
(1) siguiente, regioselectivamente con alto rendimiento vía haluro
de 1,2-ciclosulfinalquilo como un intermedio a
partir de alcohol 1,2-dihidroxialquílico como un
material de partida. Además, el método sintético en este invento
proporciona efectivamente derivados de hidroxicicloalquilamina
N-sustituidos ópticamente activos con alta pureza
con regioselectividad y estereoselectividad, así como compuestos
racémicos, cuando se utiliza como material de partida alcohol
1,2-dihidroxialquílico ópticamente activo
en donde, * representa un carbono
asimétrico;
R_{1} es hidrógeno o grupos
amino-protectores típicos tal como alquilo lineal,
alquilo ramificado, o cicloalquilo conteniendo 1 a 10 átomos de
carbono o hidrocarburos aromáticos;
R_{2} es hidrógeno o grupo hidroxilo;
R_{3} es hidrógeno o grupo hidroximetilo; y
n es 1 ó 2.
Los derivados de hidroxicicloalquilamina
N-sustituidos se utilizan ampliamente como
intermedios para la síntesis de diversos compuestos orgánicos, así
como compuestos farmacéuticos y agroquímicos. Especialmente, la
(R)- o (S)-3- hidroxipi-rrolidina
N-sustituida se conoce generalmente como el
intermedio clave en la preparación de compuestos farmacéuticos y
agroquímicos. Por ejemplo, la 3-hidroxipirrolidina
N-sustituida se utiliza como el intermedio esencial
para la preparación de diversos productos farmacéuticos tal como
antibiótico carbapenem (Panipenem), vasodilatin (Barnidipine), o
antihipertensivo en el desarrollo (Darifenancine, Lirequill,
Clinafloxacine) [PE nº 483.580,
nº 330.469, nº 304.087; USP nº 5.463.064, nº 5.364.872, nº 5.281.711, nº 5.109.008, nº 4.916.141; Patente internacional WO 91/09013].
nº 330.469, nº 304.087; USP nº 5.463.064, nº 5.364.872, nº 5.281.711, nº 5.109.008, nº 4.916.141; Patente internacional WO 91/09013].
Se han expuesto diversos métodos para la
preparación de derivados de 3-hidroxipirrolidina
ópticamente activos como se expone mas adelante.
Uno de los métodos mas generales para la
preparación de 3-hidroxipirrolidina
N-sustituidos es la reducción de
N-bencil-3- hidroxisuccinimida
utilizando el agente reductor, hidruro de litio aluminio (LAH),
que se prepara mediante la reacción de ácido d- o
l-málico y bencil amina [Syntetic Communications,
1983, 13(13), 117 \sim 1123; Syntetic Communications,
1985, 15(7), 587598; USP nº 5.109.008, nº 4.705.853].
Otro método para la síntesis de
3-hidroxipirrolidina N-sustituida es
la descarboxilación de ácido
(2S,4R)-(-)-4-hidroxi-2-pirrolidina
[Patente internacional WO 91/09013, USP nº 5.233.053].
Otro método es la preparación de
(S)-3-hidroxi-pirrolidina
mediante reducción de derivados de
(S)-3-hidroxipirrolidina
desarrollados por Eugene J. Trybulsky [USP nº 4.937.235].
Sin embargo, los métodos convencionales
anteriores no son adecuados para introducirse en un procedimiento
industrial, debido al delicado proceso sintético, bajo rendimiento
y materiales crudos y reactivos costosos.
Se ha expuesto la preparación de compuestos de
(S)-3-hidroxipirrolidina con
hidroxibutironitrilo [PE nº 269.258]. Este método es efectivo en la
preparación de
3-hidroxi-pirrolidina como una
mezcla racémica. Sin embargo puede aplicarse difícilmente a proceso
industrial, debido a que no se prepara fácilmente el
3-hidroxibutiro-4-nitrilo
ópticamente activo, un intermedio clave en el proceso sintético de
3-hidroxipirrolidina ópticamente puro.
Inou y colaboradores expusieron la preparación de
3-hidroxipirrolidina a partir de
4-cloro-3-hidroxibutironitrilo
[PE nº 347.818]. De conformidad con este método se prepara
3-hidroxipirrolidina a partir de
(R)-2-acetoxi-3-cloropro-
piltosilato que se obtiene mediante hidrólisis estereoiselectiva
mediada por enzima de epiclorhidrina racémica. No obstante esto
tiene muchos problemas para utilizarse en la industria debido a
los procedimientos de etapas múltiples y bajo rendimiento.
Además, se han expuesto diversos métodos
bioquímicos [JP Pyung 5-227991, Pyung
6-141876]: Por ejemplo, la preparación de
3-hidroxipirrolidina N-sustituida
ópticamente activa mediante desacetilación selectiva de
3-acetoxi-N-bencilpirrolidina
racémica utilizando Lipasa PS [Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 69,
207-215\sim], y la preparación de
3-hidroxipirrolidina N-sustituida
ópticamente activa mediante hidrólisis estereoselectiva mediada por
enzima de 3-acetiloxipirrolidina
N-sustituida [Patente internacional WO 95/03421].
Sin embargo, la aplicación del procedimiento sintético bioquímico
antes citado a la industria precisa mejorar el proceso para la
recuperación de enzima y separación/purificación de mezclas
reaccionales.
Asimismo, se expone la preparación de
3-hidroxi-pirrolidina
N-sustituida a partir de
1,2,4-butantriol o sus derivados, como se describe a
continuación [Heterocycles, 1987, 26(8), 2247\sim2265].
Inicialmente se prepara
1,4-dibromo-2-butanol
mediante la reacción de 1,2,4-butantriol con
bromurol de hidrógeno vía bromación selectiva de solo alcohol
primario en la posición de C1 y C4, reaccionando luego con bencil
amina y ciclizándose para dar
N-bencil-3-hidroxipirrolidina
[J. Med. Pharm. Chem., 1959, 1, 76]. No obstante la bromación
antes citada no se controla fácilmente, con muy bajo rendimiento del
31% y empleo de reactivos de bromación costosos.
La 3-hidrosxipirrolidina
ópticamente activa se prepara a partir del
4-halo-3-hidroxibutanol
ópticamente activo [PE nº 452.143, USP nº 5.144.042]. De conformidad
con este método la reducción del éster de ácido
(S)-4-cloro-3-hidroxibutírico
con borohidruro de calcio proporciona
(S)-4-cloro-1,3-butandiol,
y la sulfonilación selectiva subsiguiente de alcohol primario solo
utilizando cloruro de metansulfonilo seguido de la reacción con
bencil amina proporciona
(S)-N-bencil-3-hidroxipirrolidina. En este procedimiento esto no puede considerarse como un método económico debido a que la sulfonilación selectiva de alcohol primario solo es difícil que resulte en un buen rendimiento.
(S)-N-bencil-3-hidroxipirrolidina. En este procedimiento esto no puede considerarse como un método económico debido a que la sulfonilación selectiva de alcohol primario solo es difícil que resulte en un buen rendimiento.
Además, se expone el método para la preparación
de la
N-bencil-3-hidroxipirrolidina
ópticamente activa mediante resolución óptica [JP Pyung
9-263578, Pyung 5-336992]. No
obstante, este procedimiento no puede recomendarse para la
preparación de compuestos ópticamente activos con alta pureza desde
el punto de vista de economía y eficacia.
Además se han expuestos otros métodos [PE nº
431.521].
Aún cuando existen varios métodos para la
preparación de derivados de 3-hidroxipirrolidina
N-sustituidos ópticamente activos como se ha
descrito antes, resulta urgente desarrollar el método para la
preparación eficiente de derivados de cicloamina vía ciclización de
alquiltriol con rendimiento superior y pureza que los que tienen
los métodos convencionales.
Los inventores del presente invento han
investigado durante largo tiempo un método sintético eficiente para
derivados de hidroxicicloalquilamina N-sustituidos
a partir de alcohol 1,2-dihidroxialquílico y
eventualmente se han hecho cargo de que los tres grupos hidroxilo
del material de partida, alcohol
1,2-dihidroxialquílico, deben distinguirse entre sí
a partir de la reactividad en la sustitución nucleofílica.
Para reunir esta exigencia, ambos de los grupos
hidroxilo en las posiciones C1, C2 del alcohol
1,2-dihi-droxialquilo se convierten
en un grupo sulfito cíclico mediante la reacción de alcohol
1,2-dihidroxialquílico con cloruro de tionilo. La
conversión subsiguiente del grupo hidroxilo terminal al haluro
proporcionado por haluro de
1,2-ciclosulfinilalquilo del que los grupos
funcionales mostraron reactividades diferentes. Eventualmente se
prepararon derivados de hidroxicicloalquilamina
N-sustituidos mediante la
ciclo-sustitución del haluro de alquilo antes citado
con nucleófilo tal como compuestos amínicos. Especialmente, puede
prepararse hidroxicicloalquilamina N-sustituida
ópticamente activa en alta pureza con regioselectividad y
estereoselectividad, en caso de utilizarse como material de partida
el alcohol 1,2-dihidroxialquílico ópticamente
puro.
Por consiguiente, la finalidad de este invento es
proporcionar el método sintético de hidroxicicloalquilamina
N-sustituida racémica u ópticamente activa como el
producto diana, con rendimiento máximo, así como alta pureza
inhibiendo simultáneamente la reacción secundaria, racemización o
formación de isómeros que son problemas usuales en los métodos
convencionales.
\newpage
Este invento se refiere al método para la
preparación de derivados de hidroxicicloalquilamina
N-sustituida racémica u ópticamente activa y sus
sales representado en la fórmula (1) siguiente, que se caracteriza
por la ciclosustitución del nucleófilo elegido entre los compuestos
amínicos representados en la fórmula 4 siguiente al intermedio
racémico u ópticamente activo, haluro de
1,2-ciclosulfinilalquilo, representado en la fórmula
3 siguiente, que se prepara mediante la reacción de haluro de
tionilo y alcohol 1,2-dihidroxialquílico
representado en la fórmula (2) siguiente como material de
partida.
en donde, * representa un carbono asimétrico; X
es
halógeno;
R_{1} es hidrógeno o grupos
amino-protectores tal como hidrocarburos
aromáticos;
n = 1, R2 = OH, R3 = H, m = 1;
n = 1, R2 = H, R3 = CH_{2}OH, m = 2;
n = 2, R2 = OH, R3 = H, m = 2; y
n = 2, R2 = H, R3 = CH_{2}OH, m = 3.
El presente invento se explica con mayor detalle
tal como se expone a continuación.
El presente invento está constituido por los
mecanismos siguientes: entre tres grupos hidroxilo de alcohol
1,2-dihidroxialquílico, se activan grupos hidroxilo
adyacentes en posiciones 1 y 2 mediante la conversión a grupo
ciclosulfinilo que es un grupo protector electrofílico. El grupo
hidroxilo terminal se sustituye por un haluro que proporciona
sitio electrofílico mas susceptible que el grupo ciclosulfinilo
anterior, de este modo este haluro se hace reaccionar
preferentemente con la amina nucleofílica para proporcionar amina
secundaria, y luego se produce ciclización intramolecular vía la
reacción de la amina con el grupo protector sulfinilo electrofílico.
La técnica básica objeto del presente invento es la ciclización
intramolecular vía sustitución nucleofílica en la posición C1 o C2
del grupo sulfinilo cíclico con regio-selectividad y
estereoselectividad dependiendo del número de carbonos en la amina
secundaria.
En el presente invento el intermedio representado
en la fórmula 3 antes citada se prepara característicamente
mediante la sulfinilhalogenación en una condición específica
utilizando el haluro de tionilo, como un agente de
sulfinilhalogenación, que es relativamente económico y permite fácil
control de la reacción. Así pues, la ciclización subsiguiente
prosigue con alta regioselectividad y estereoselectividad.
El método sintético de este invento se aplica a
la preparación de derivados de hidroxicicloalquilamina
N-sustituidos racémicos y sus sales. Asimismo puede
producir derivados de hidroxicicloalquilamina
N-sustituida ópticamente puros y sus sales con alto
rendimiento sin racemización en caso de utilizarse como material de
partida alcohol 1,2-dihidroxialquílico mostrado en
la fórmula (2) antes expuesta.
El procedimiento descrito en este invento para la
preparación de hidroxicicloalquilamina N-sustituida
racémica u ópticamente activa se muestra brevemente en el esquema
reaccional 1 siguiente.
en donde, *, X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, m y n
se definen respectivamente como se ha expuesto
antes.
De conformidad con el esquema reaccional anterior
1, la reacción de alcohol 1,2-dihidroxialquílico
representado en la fórmula (2) anterior con haluro de tionilo en
presencia de catalizador básico genera haluro de
1,2-ciclosulfinilalquilo representado en la fórmula
(3) anterior. Para la preparación del intermedio representado en la
fórmula anterior (3) con mayor rendimiento y pureza, se disuelve el
material de partida representado en la fórmula (2) anterior en
disolvente polar aprótico en presencia de catalizador de base,
luego se adiciona lentamente haluro de tionilo a baja temperatura,
deseablemente entre -20ºC y unos 10ºC.
El haluro se elige entre F, Cl, Br o I, mas
concretamente es recomendable Cl o Br. Entre el haluro de tionilo
se encuentran en el comercio cloruro de tionilo y bromuro de
tionilo. Se recomienda el cloruro de tionilo debido a la fácil
adquisición a gran escala y menor generación de calor durante la
reacción.
La cantidad de haluro de tionilo y catalizador de
base y la temperatura de reacción deben controlarse para dar alto
rendimiento en la síntesis del intermedio anterior. En caso de
utilizarse la cantidad de haluro de tionilo en exceso se forma la
mayor cantidad de sub-productos, tal como
trihaloalcano debido a la halogenación de todos los grupos
hidroxilo 1, 2 y terminales. Así pues se recomienda el empleo de 2
\sim 4 (especialmente 2 \sim 2,5) equivalentes de haluro de
tionilo.
El disolvente utilizado en el presente invento
para la síntesis del intermedio incluye disolventes orgánicos
apróticos tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo,
tetracloruro de carbono, y éter dietílico. Entre estos es más
deseable el acetonitrilo, cloruro de metileno o cloroformo.
Pueden utilizarse sales orgánicas o inorgánicas
como un catalizador de base aún en exceso. Como catalizadores base
deseables se encuentran la base orgánica tal como trietilamina,
tripropilamina, N,N-diisopropilamina, piridina y la
base inorgánica tal como hidróxido potásico, carbonato sódico y
carbonato potásico. Se recomienda, especialmente, el empleo de 2
\sim 3 equivalentes de piridina.
Después de completada la reacción antes citada se
filtra la mezcla reaccional para separar los sólidos y se adiciona
disolvente orgánico no hidrofílico, recomendándose cloruro de
metileno o cloroformo, luego se lava, en sucesión, con agua y
bicarbonato sódico acuoso (una base débil) para separar los ácidos
restantes. La evaporación del disolvente bajo presión reducida
proporciona líquido amarillento pálido, que se somete luego a
destilación en vacío simple para dar haluro de
1,2-ciclosulfinilalquilo racémico u ópticamente
activo como líquido incoloro con alto rendimiento, así como pureza,
representado en la fórmula (3) antes citada.
El intermedio, haluro de
1,2-ciclosulfinilalquilo, como se muestra en la
fórmula (3) antes expuesta, es estable durante unos pocos meses a
temperatura ambiente.
Los derivados de hidroxipirrolidina racémicos u
ópticamente activos N-sustituidos representados en
la fórmula (1) anterior se prepara, efectivamente, a partir del
intermedio, haluro de 1,2-ciclosulfinilalquilo,
representado en la fórmula (3) vía los procedimientos
siguientes.
El haluro de
1,2-ciclosulfinilalquilo racémico u ópticamente
activo representado en la fórmula (3) anterior se disuelve en
disolvente polar aprótico y ciclosustituye mediante la reacción con
amina en presencia de catalizador de base. La ciclosustitución se
lleva a cabo en la gama de 0ºC \sim 200ºC, recomendándose el
reflujo bajo la presión de 1\sim10 atm dependiendo de la amina.
El disolvente orgánico utilizado en la ciclosustitución incluye un
disolvente polar tal como aceto-nitrilo, tolueno,
dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxa-no,
tetrahidrofurano o piridina. Entre estos son deseables
acetonitrilo y dimetilacetamida. Los catalizadores básicos
incluyen base orgánica, tal como piridina, trietilamina,
diisopropiletilamina o la base inorgánica tal como carbonato
sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro
cálcico, metóxido sódico y etóxido sódico. Entre éstos se
recomienda el carbonato sódico y el carbonato potásico.
Los compuestos amínicos que participan en la
etapa de ciclosustitución como reactivo se representan en la
fórmula (4) anterior. El compuesto amínico mas específico
representado en la fórmula (4) anterior incluye las alquilaminas tal
como amoniaco, metilamina, etilamina,
n-propilamina, iso-propilamina,
n-butilamina, iso-butilamina,
sec-butilamina y la
cicloalqui-lamina tal como ciclopropilamina,
ciclobutilamina, ciclopentil-amina, ciclohexilamina
y por último las aminas aromáticas tal como fenilamina,
bencilamina, metilbencilamina, metoxibencilamina, nitrobencilamina
y (S)- o (R)-metilbencilamina ópticamente activa.
Además se incluye los grupos amino protectores típicos.
La cantidad deseable de la amina mostrada en la
fórmula (4) anterior está en la gama de 1 \sim 10 equivalentes
para la eficacia del procedimiento.
Para una ciclosustitución eficiente en este
invento se requiere una presión y temperatura apropiadas. Por
consiguiente, la reacción se llevó a cabo durante 2\sim48 horas.
El esquema 2 representa un ejemplo de la ciclosustitución en este
invento. La reacción de haluro de ciclosulfinilbutilo como se
representa en la fórmula anterior (3) con la bencilamina, como se
representa en la fórmula (4) anterior) para la ciclosustitución
proporciona
N-bencil-3-hidroxipirrolidina
como un producto principal sin sub-productos tal
como un compuesto de azidridina o azetidina.
en donde, * representa un carbono asimétrico; X
es
halógeno;
B_{z} es grupo bencilo.
El esquema siguiente 3 representa otro ejemplo de
la ciclosustitución de este invento. La reacción del haluro de
ciclosulfinilpentilo como se muestra en la fórmula (3) antes
expuesta con la bencilamina para la ciclosustitución proporciona
N-bencil-3-hidroxipiperidina
como el producto principal y la
N-bencil-2-hidroximetilpirrolidinacomo
producto menor.
en donde, * representa un carbono asimétrico; X
es
halógeno;
B_{z} es el grupo bencilo.
El esquema 4 que sigue representa otro ejemplo de
la ciclosustitución de este invento. La reacción del haluro de
ciclosulfinilhexilo como se muestra en la formula (3) antes citada
con la bencilamina para la ciclosustitución proporciona
N-bencil-2-hidroximetil-piperidina
como el producto principal.
en donde, * representa un carbono asimétrico; X
es
halógeno;
B_{z} es el grupo bencilo.
Los derivados de hidroxicicloalquilamina
N-sustituidos ópticamente activos se obtienen a
partir de la ciclosustitución utilizando haluros de
ciclosulfinilalquilo ópticamente activos como se muestra en los
ejemplos anteriores. La reacción de cloruro o bromuro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
con amoniaco en reactor de alta presión para la ciclosustitución
también genera
(S)-3-hidroxipirrolidina con alto
rendimiento.
Basado en los resultados antes citados se
considera que la cicloalquilamina se forma mediante la sustitución
nucleofílica de amina (bencilamina) con el grupo haluro en haluro
de 1,2-ciclosulfinilalquilo seguido de la
ciclización nucleofílica intramolecular. De preferencia se forma
cicloalquilamina termodinámicamente mas estable.
Como se describe en este invento la preparación
de haluro de ciclosulfinilalquilo, el intermedio para la
ciclosustitución como se representa en la fórmula (3) antes citada,
es ventajosa sobre los métodos convencionales debido a las cortas
etapas operativas. Con el haluro de ciclosulfinilbutilo y
ciclosulfinilhexilo puede prepararse con alto rendimiento y pureza
los derivados de (S)- o
(R)-hidroxi-pirrolidina N sustituida
y (S)- o (R)-hidroximetilpiperidina
N-sustituida ópticamente puros y costosos, respectivamente.
N-sustituida ópticamente puros y costosos, respectivamente.
Los métodos sintéticos descritos en este invento
pueden proporcionar los derivados de (S)- o
(R)-cicloalquilamina N-sustituidos,
sin citar su racemato, utilizandoun alcohol (S)- o
(R)-1,2-hidroxialquílico ópticamente
activo como material de partida. Además el cloruro de tionilo
utilizado como agente de halogenación es económicamente ventajoso
sobre el bromuro de hidrógeno, puesto que el cloruro de tionilo
tiene el peso molecular relativamente bajo comparado con otros
grupos protectores. Asimismo, el grupo de ciclosulfinilo reacciona
y se libera como dióxido de azufre a medida que progresa la
reacción, con lo que se faculta la fácil manipulación y separación
del gas mediante simple atrapamiento resultando en una pequeña
cantidad de desecho.
En literaturas recientes, como se expone a
continuación, se exponen algunos haluros de
1,2-ciclosulfinilalquilo ópticamente activos.
Hercouet y colaboradores utiliza cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
y cloruro de
1,2-ciclosulfinil-5-pentilo
como único intermedio para la preparación de derivados de
ciclosulfato mediante simple oxidación en la síntesis de (-)-(2S,
3R)-metanpirrolina o ácido
(-)-(2S,3R)-metanopipecólico [Tetrahedron:
Asymmetry, 1996, 7(5), 1267\sim1268: Tetrahedron Letters,
1996, 37(26), 4529-4532]. Además, los
grupos de ciclosulfinilo se utilizan como el grupo de protección
simple o el material de partida para la preparación del sulfato
cíclico. No obstante, no existen muchos casos para la finalidad de
sustitución nucleofílica [J. Am. Chem. Soc., 1998, 110,
7538-7539; Tetrahedron: Asymmetry, 1996,
7(8), 2411\sim2416: Synthesis, 1992,
1035-1052; Nucleic Acid Res., 1978, 5(3),
1029\sim1033: Chem. Pharm. Bull., 1977, 2181; Bull. Chem. Soc.
Japan, 1975, 48(11), 3243; Chem. Rev., 1963, 63,
557\sim571].
Los ejemplos específicos que siguen tienen por
objeto ilustrar el invento y no deben considerarse como limitativos
del alcance del invento como se define en las reivindicaciones
anexas.
A una solución de
(S)-1,2,4-butantriol (50,5 g, 0,47
mol) en acetonitrilo (180 ml) se adicionó piridina (83,8 ml, 1,04
mol) con agitación, luego se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se
adicionó lentamente cloruro de tionilo (75,4 ml, 1,03 mol) diluido
con acetonitrilo (70 ml) a un ratio que no se genere exceso de
calor, luego se agitó durante 2 horas a 0ºC y luego durante 4 horas
mas a temperatura ambiente. Se analizó la reacción utilizando GC y
TLC. Después de completada la reacción se separó el acetonitrilo
bajo presión reducida, y se extrajo con cloruro de metileno. Se
lavó la fase orgánica, en sucesión, con agua, solución acuosa al 10%
de bicarbonato sódico, y de nuevo agua, y luego se secó sobre
sulfato sódico. Se filtró la solución secada y se concentró bajo
presión reducida, luego se destiló en vacío, lo que dio 76,2 g de
cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
con rendimiento del 95,0% y pureza del 99,3%.
El producto en forma de un líquido transparente
incoloro se analizó mediante espectroscopia de RMN. El espectro de
RMN del producto fue idéntico con el del cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
expuesto por Alain Hercouet [Tetrahedron: Asymmetry, 1996,
7(5), 1267\sim1268].
El ratio de isómeros en el producto se analizó
mediante GC [columna: OV-101 (1/8'' x 10 pies),
ratio de flujo: 5,7 ml/min, temperatura de inyección: 250ºC,
detector: FID, 280ºC, temperatura de la columna: 170ºC]. Los picos
de cada isómero se observaron a 6,22 min y 7,39 min con la relación
de 1:1,7. La actividad óptica del producto fue [alfa]_{D}
= -7,47 (c=1, MeOH).
A una solución de
(S)-1,2,4-butantriol (50 g, 0,47
mol) en cloruro de metileno (180 ml) se adicionó piridina (83,8 ml,
1,04 mol) con agitación, luego se enfrió la solución a 0ºC. A esta
solución se adicionó lentamente cloruro de tionilo (75,4 ml, 1,03
mol) diluido con cloruro de metileno (70 ml) a un ratio que no
genere exceso de calor, luego se agitó durante 2 horas a 0ºC y
durante 4 horas mas a temperatura ambiente, para dar 77,8 g de
cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
con rendimiento del 97%, con los mismos resultados analíticos que
en el método A anterior.
De conformidad con el procedimiento similar del
ejemplo 1, a una solución de
(S)-1,2,4-butantriol (50 g, 0,47
mol) en cloruro de metileno (180 ml) se adicionó piridina (83,8 ml,
1,04 mol) con agitación, luego se enfrió hasta 0ºC. A esta solución
se adicionó lentamente bromuro de tionilo (80,6 ml, 1,04 mol)
diluido con cloruro de metileno (70 ml a un ratio que no genere
exceso de calor, luego se agitó durante 2 horas a 0ºC y durante 4
horas mas a temperatura ambiente. Después de completada la reacción
se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica
separada, en sucesión, con agua, solución de bicarbonato sódico
acuoso al 10%, y de nuevo agua, y luego se secó sobre sulfato
sódico. Se filtró la solución secada de cloruro de metileno y se
destiló bajo presión reducida para concentrarse. Se sometió la
mezcla reaccional concentrada a cromatografía de columna sobre gel
de sílice (solución al 15% de acetato de etilo/hexano, como
eluente) para dar 93,5 g de bromuro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
con rendimiento del 93% y pureza del 98,6%.
La relación de cada isómero del producto fue de 1
: 1,54 basado en los picos a 7,97, 8,84 min en GC bajo la misma
condición que se muestra en el ejemplo 1.
^{1}H-RMN (en CDCl_{3}, ppm):
delta 2,06 \sim 2,38 (1,6 H, m), 2,47 \sim 2,60 (0,4 H, m),
3,40 \sim 3,62 (2H, m), 4,08
(0,6 H, dd), 4,44 (0,4H, t), 4,61 (0,4 H, dd), 4,81 (1H, m), 5,20 (0,6H, m).
(0,6 H, dd), 4,44 (0,4H, t), 4,61 (0,4 H, dd), 4,81 (1H, m), 5,20 (0,6H, m).
A una solución de cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
(10,0 g, 58,8 mmol) en acetonitrilo (50 ml) en un matraz redondo
equipado con un condensador de reflujo se adicionó carbonato
potásico (24,4 g, 176,5 mmol) con agitación a temperatura ambiente
y luego se adicionó bencil amina (19,3 ml, 176,8 mmol). Se calentó
la mezcla reaccional en reflujo durante 12 horas. Después de
completada la reacción se filtró la mezcla reaccional para separar
los sólidos y luego se separó por destilación el disolvente bajo
presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante
destilación fraccionada para proporcionar 9,6 g de
(S)-N-bencil-3-hidroxipirrolidina
con rendimiento del 92%.
El espectro de RMN del producto fue idéntico con
el de la
(S)-N-bvencil-3-hidroxipirrolidina
adquirida de Aldrich Co., o expuesta en la literatura [patente
estadounidense nº 5.144.042]. La pureza óptica del producto fue del
99,5% como la del material de partida, basado en el análisis
cromatográfico líquido utilizando columna Dicel O.D.
((hexano/alcohol isopropílico/dietil amina = 97:3:0,5, UV = 254 nm,
caudal de flujo = 1,0 ml/min) de conformidad con el método conocido
[Patente japonesa Pyung 5-227991, Pyung
6-211782, Pyung 6-141876].
A una solución de cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
(12,6 g, 58,9 mmol) en acetonitrilo (50 ml) en un matraz redondo
equipado con un condensador de reflujo se adicionó carbonato
potásico (18,7 g, 176,4 mmol) con agitación a temperatura ambiente
y luego se adicionó bencil amina (19,3 ml, 177 mmol). Se calentó la
mezcla reaccional en reflujo durante 15 horas. Después de
completada la reacción se filtró la mezcla reaccional para separar
los sólidos y luego se separó por destilación el disolvente bajo
presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante
destilación fraccionada para proporcionar 9,8 g de
(S)-N-bencil-3-hidroxipirrolidina
con rendimiento del 94%. Los datos analíticos del producto fueron
idénticos con los del método anterior A.
A una mezcla de cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
(5,0 g, 29,4 mmol) y carbonato sódico (9,35 g, 88,0 mmol) en
acetonitrilo (30 ml) en un reactor de alta presión (500 ml) se
introdujo amoniaco para mantener alrededor de 10 atm a
100\sim120ºC durante 48 horas. Después de completada la reacción
se filtró la mezcla reaccional y luego se concentró para
proporcionar
(S)-3-hidroxipirrolidina con el
material de partida sin reaccionar. La purificación utilizando
cromatografía de columna sobre gel de sílice (15% \sim 50% de
acetato de etilo/hexano) dio 6,9 g de
(S)-3-hidroxipirrolidina con
rendimiento del 90%, que fue ópticamente activo e incoloro. Los
datos de RMN del producto fueron idénticos con los de la literatura
conocida [PE nº 269.258, USP nº 5.233.053].
A una solución de
(S)-1,3,4-butantriol (50 g, 0,47
mol) en acetona (250 ml) se adicionó monohidrato de ácido
p-toluen-sulfónico (0,45 g, 2,3
mmol) a la temperatura ambiente con agitación durante 12 horas.
Después de completada la reacción se separó acetona bajo presión
reducida. Se sometió el residuo obtenido a la destilación de vacío
para dar 58,5 g de
(S)-1,2-acetobutanol con rendimiento
del 85%:
^{1}H-RMN (en CD_{3}OD, ppm):
delta 1,34 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,79 (2H, m), 3,56 (1H, t),3,68
(2H, m), 4,08
(1H, dd), 4,22 (2H, qn).
(1H, dd), 4,22 (2H, qn).
Se disolvió
(S)-1,2-acetobutanol (50 g, 0,342
mol) en cloruro de metileno (250 ml) con agitación y luego se
enfrió hasta 0ºC. A esta solución se adicionó trietilamina (71,5
ml, 0,513 mol) y luego se adicionó lentamente cloruro de
metansulfonilo (31,8 ml, 0,41 mol) a un ratio que no genere exceso
de calor, luego se agitó durante 2 horas a 0ºC y durante 8 horas
mas a temperatura ambiente. Después de completada la reacción se
lavó la solución formada, en sucesión, con agua, 50 ml de ácido
clorhídrico diluido 0,1 N, 10% de solución de bicarbonato sódico y
luego agua de nuevo y se secó sobre sulfato sódico. Se filtró la
solución de cloruro de metileno secada y se evaporó bajo presión
reducida para concentrarse. Se purificó el residuo obtenido
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, lo que dio
54,9 g de
(S)-1,2-aceto-4-metansulfonil
butano con rendimiento del 71,6%:
^{1}H-RMN (en CD_{3}Cl_{3},
ppm): delta 1,35 (3H, s), 1,42(3H, m), 2,00 (2H, m), 3,03
(3H, s), 3,61 (1H, t), 4,38 (2H, m).
A una solución de
(S)-1,2-aceto-4-metansulfonil
butano (50 g, 0,223 mol)disuelto en acetonitrilo (250 ml) en
un matraz redondo equipado con condensador de reflujo se adicionó
cianuro potásico (43,6 g, 0,68 mmol) y se sometió a reflujo durante
15 horas. Después de completada la reacción se separó el disolvente
bajo presión reducida. El residuo así formado se disolvió en agua,
se extrajo con acetato de etilo (300 ml) tres veces, y luego se
purificó utilizando cromatografía de columna sobre gel de sílice,
lo que dio 30,8 g de
(S)-1,2-aceto-4-cianobutano
con rendimiento del 89%.
^{1}H-RMN (en CDCl_{3}, ppm):
delta 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,90 (2H, m), 2,53
(2H, m), 3,61
(1H, dd), 4,11 (1H, dd), 4,20 (1H, m).
(1H, dd), 4,11 (1H, dd), 4,20 (1H, m).
La solución de
(S)-1,2-aceto-cianobutano
(20 g, 0,129 mol) en solución acuosa de hidróxido sódico al 20%
(250 ml) se agitó a 90ºC durante 8 horas. Después de completada la
reacción se separó el disolvente bajo presión reducida. El residuo
así formado se disolvió en metanol (100 ml), luego se neutralizó
utilizando ácido sulfúrico al 50% en metanol. Se filtró la mezcla
reaccional para separar sulfato sódico, generado durante la
neutralización, luego se separó metanol bajo presión reducida, lo
que dio 20,73 g de la sal sódica del ácido
(S)-1,2-aceto-4-pentanoico
con rendimiento del 82%:
^{1}H-RMN (en D_{2}O, ppm):
delta 1,17 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,63 (2H, m), 2,06 (2H, m), 3,44
(1H, t), 3,93 (1H, t), 4,02 (1H, qn).
Se disolvió la sal sódica del ácido
(S)-1,2-aceto-4-pentanoico
(20 g, 0,102 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) y se enfrió la
solución hasta 0ºC con agitación. Se adicionó lentamente hidruro
de litio aluminio (19,4 g, 0,051 mmol) a un ratio que no permitiese
la generación de calor en exceso. Se agitó la mezcla durante 2
horas a 0ºC y durante 15 horas mas a temperatura ambiente. Al
término de la reacción se adicionó a la mezcla reaccional
tetrahidrofurano (100 ml), luego lentamente agua (20 ml). Con el
fin de enfriar el hidruro de litio aluminio restante se adicionó,
en secuencia, 15% de solución acuosa de hidróxido sódico (20 ml) y
agua (60 ml), luego se filtró el precipitado. A la mezcla
reaccional anterior se adicionó metanol (20 ml) y agua (50 ml), se
acidificó hasta pH 1 con solución acuosa de cloruro de hidrógeno y
luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para
hidrolizar el grupo protector, grupo aceto. Después de
neutralización utilizando solución al 10% de hidróxido sódico en
metanol se separó el disolvente bajo presión reducida, lo que dio
9,55 g de 1,2,5-pentantriol con rendimiento del
78%:
^{1}H-RMN (en D_{3}O, ppm):
delta 1,13-1,65 (4H, m), 3,37 (1H, dd), 3,49 (3H,
m), 3,60 (1H, m).
Pureza óptica: 99,1% (Análisis cromatográfico de
gas, columna capilar B-TA).
A una solución de
(S)-1,2,5-pentantriol (10 g, 83,3
mmol, pureza del 99,5%) en cloruro de metileno (35 ml) se adicionó
piridina (14,5 g, 183,3 ml), luego se enfrió hasta 0ºC. A esta
solución se adicionó lentamente cloruro de tionilo (13,4 ml, 183,7
mmol) diluido con cloruro de metileno (15 ml), se agitó durante 2
horas a 0ºC y durante 4 horas a temperatura ambiente. Se lavó la
mezcla reaccional con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró
y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se
sometió a destilación fraccionada en vacío, lo que dio 14,9 g de
cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-5-pentilo
con rendimiento del 97% y pureza del 99,5%.
El ratio de isómeros en el producto obtenido fue
de 1 : 1,29 (RT = 11,1 y 11,56 min) basado en los datos de análisis
de GC [columna: OV-101 (1/8'' x 10 pies), radio de
flujo: 5,7 ml/min, temperatura de inyección: 250ºC, detector: FID,
280ºC].
[alfa]_{D} = -3,64, 25ºC (c = 1,
MeOH)
^{1}H-RMN (en CDCl_{3}, ppm):
delta 1,75 \sim 2,1 (4H, m), 3,61 (2H, m), 3,98 (0,5 H, dd),
4,36 (0,5, m), 4,53 (1H, m), 4,74 (0,5 H, dd), 5,0(0,5 H,
m).
A una solución de
(S)-1,2,5-pentantriol (10 g, 83,3
mmol) en cloruro de metileno (35 ml) se adicionó piridina (14,5 g,
183,3 mol), luego se enfrió hasta 0ºC. A esta solución se
adicionó lentamente bromuro de tionilo (14,2 ml, l83,3 mmol)
diluido con cloruro de metileno (15 ml), se agitó durante 2 horas a
0ºC y durante 4 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla
reaccional con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo obtenido a
través de cromatografía de columna sobre gel de sílice, (15% de
acetato de etilo/hexano), lo que dio 17,5 g de bromuro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-5-pentilo
con rendimiento del 92%.
El ratio de isómeros en el producto obtenido fue
de 1 : 1,29 (RT = 11,1 y 11,56 min) basado en los datos de análisis
de GC [columna: DB-1 (0,32 mm x 30 m), caudal de
flujo: 1,2 ml/min, temperatura de inyección: 250ºC, detector: FID,
280ºC, 70 -> 290ºC, 10ºC/min].
^{1}H-RMN (en CDCl_{3}, ppm):
delta 1,75 \sim 2,2 (4H, m), 3,46 (2H, m), 3,97 (0,65H, dd),
4,34 (0,35 H, m), 4,53
(0,7 H, m), 4,71 (0,65H, dd), 4,99 (0,65H, dd).
(0,7 H, m), 4,71 (0,65H, dd), 4,99 (0,65H, dd).
A una solución de cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-5-pentilo
(10 g, 54,3 mmol) en acetonitrilo (50 ml) en un matraz redondo
equipado con un condensador de reflujo se adicionó carbonato sódico
(17,3 g, 164,2 mmol) y benzilamina (17,5 g, 163,3 mmol). Después
de someterse a reflujo durante 15 horas para completar la reacción,
se filtró la mezcla reaccional para separar los sólidos, luego se
evaporó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido
fue una mezcla de
(S)-N-bencil-3-hidroxipiperidina
y
N-bencil-2-hidroximetilpirrolidina
en la relación de 69,9% : 30,1% basado en análisis de GC [columna:
DB-1 (0,32 mm x 30 m), caudal de flujo: 1,2 ml/min,
temperatura de inyección: 250ºC, detector: FID, 280ºC, 70 ->
290ºC, 10ºC/min]. La mezcla anterior se purificó mediante
destilación en vacío fraccionada para dar 8,1 g de
(S)-bencil-3-hidroxi-
piperidina con rendimiento del 75%. La
N-bencil-2-hidroximetilpirrolidina,
el sub-producto obtenido, puede convertirse en
3-hidroxipiperidina de conformidad con el
procedimiento expuesto [Tetrahedron Letters, 1995, 36(4),
549-522].
Los datos espectroscópicos de RMN de estos
compuestos fueron idénticos con los mostrados en la literatura (The
Aldrich Library of NMR Spectra, Ed. II). La pureza óptica fue del
98,9% basado en el método de Mosher.
La mezcla reaccional preparada con
1,2,5-hexantriol (10 g, 74,6 mmol) como material de
partida se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de
sílice (15% de acetato de etilo/hexano) para dar 14,0 g de cloruro
de
1,2-ciclosulfinil-6-hexilo
con rendimiento del 95%, de conformidad con el procedimiento similar
descrito en el ejemplo 10.
El ratio de isómeros en el producto obtenido fue
de 1 : 1,88 (RT = 12,03 y 12,99 min) basado en los datos de GC
[columna: OV-101 (1/8'' x 10 pies), ratio de flujo:
5,7 ml/min, temperatura de inyección: 250ºC, detector: FID, 280ºC,
temperatura de la columna: 170ºC].
^{1}H-RMN (en CDCl_{3}, ppm):
delta 1,5-2,1 (6H, m), 3,57 (2H, t), 3,97 (0,65H,
t), 4,36 (0,35H, m), 4,53 (0,7 H, m), 4,73 (0,65 H, dd), 5,0 (0,65H,
qn).
De conformidad con el procedimiento similar al
mostrado en el ejemplo 11 y 13, se adicionó lentamente
1,2,6-hexantriol (10 g, 74,6 mmol) y bromuro de
tionilo (12,7 ml, 164,1 mmol) a cloruro de metileno (15 ml). Se
agitó la solución reaccional durante 2 horas a 0ºC y durante 4
horas a temperatura ambiente para completar la reacción. Se lavó
la mezcla reaccional con agua, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y luego se concentró bajo presión reducida. La purificación
utilizando cromatografía de columna sobre gel de sílice (15% de
acetato de etilo/hexano), dio 16,6 g de bromuro de
1,2-ciclosulfinil-6-hexilo
con rendimiento del 92%.
El ratio de isómeros en el producto obtenido fue
de 1 : 1,83 (RT = 13,69 y 13,96 min) basado en los datos analíticos
de GC [columna: DB-1 (0,21 mm x 30 m), ratio de
flujo: 1,2 ml/min, temperatura de inyección: 250ºC, detector: FID,
280ºC, 70 -> 290ºC, 10ºC/min].
^{1}H-RMN (en CDCl_{3}, ppm):
delta 1,5-2,1 (6H, m), 3,44 (2H, t), 3,96 (0,65H,
t), 4,36 (0,35H, m), 4,53 (0,7 H, m), 4,72 (0,65 H, dd), 5,00
(0,65H, qn).
A una solución de cloruro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-5-hexilo
(6 g, 30,3 mmol) en acetonitrilo (30 ml) en un matraz redondo
equipado con un condensador de reflujo se adicionó carbonato sódico
(9,64 g, 91,0 mmol) y bencilamina (9,75 g,
91,0 mmol), de conformidad con el procedimiento similar al mostrado en el ejemplo 12. Después de someterse a reflujo durante 15 horas hasta completado de la reacción se filtró la mezcla reaccional para separar los sólidos y luego se evaporó el disolvente bajo presión reducida. La purificación del producto utilizando cromatografía de columna sobre gel de sílice dio 5,96 g de (S)-bencil-3-hidroximetilpiperidina con rendimiento del 96%. El sub-producto esperado,
3-hidroxiacepina, no se formó en absoluto.
91,0 mmol), de conformidad con el procedimiento similar al mostrado en el ejemplo 12. Después de someterse a reflujo durante 15 horas hasta completado de la reacción se filtró la mezcla reaccional para separar los sólidos y luego se evaporó el disolvente bajo presión reducida. La purificación del producto utilizando cromatografía de columna sobre gel de sílice dio 5,96 g de (S)-bencil-3-hidroximetilpiperidina con rendimiento del 96%. El sub-producto esperado,
3-hidroxiacepina, no se formó en absoluto.
^{1}H-RMN (en CDCl_{3}, ppm):
delta 1,5-1,75 (6H, m), 2,25 (1H, m), 2,6 (1H, m),
2,95 (1H, m), 3,48 (1H, d), 3,59 (1H, dd), 3,93 (1H, dd), 4,13 (1H,
d), 7,28-7,37 (5H, m).
Como se muestra en el ejemplo 4, a una mezcla de
bromuro de
(S)-1,2-ciclosulfinil-4-butilo
(5,0 g, 23,3 mmol) y carbonato sódico (7,42 g, 70,0 mmol) en
acetonitrilo (30 ml) en un reactor de alta presión (500 ml) se
introdujo metilamina en exceso para mantener alrededor de 10 atm
durante 36 horas a 100120ºC. Después de completada la reacción se
filtró la mezcla reaccional y luego se concentró para dar
N-metil-3-hidroxipirrolidina
con el material de partida sin reaccionar. La purificación
utilizando la cromatografía de columna sobre gel de sílice (15%
\sim 20% de acetato de etilo/hexano) dio 2,0 g de
N-metil-3-hidroxipirrolidina
incolora con rendimiento del 85%. Los datos de RMN del producto
fueron idénticos con los de la literatura conocida (PE nº
269.258].
Como se ha indicado antes, algunas de las
características principales del procedimiento de conformidad con
este invento son las siguientes:
- -
- es simple y económico.
- -
- tiene alta estereoselectividad y regioslectividad en reacción de ciclización debido al uso de un intermedio, haluro de 1,2-ciclosulfinilalquilo, que es muy estable a temperatura ambiente.
- -
- no contiene racemización en centro quiral durante la reacción.
- -
- es muy efectivo en la producción de hidroxicicloalquilamina N-sustituida ópticamente activa y compuestos racémicos a escala industrial debido al fácil control de la reacción.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
derivados de hidroxicicloalquilamina N-sustituida
representado por la fórmula (1) siguiente, que comprende las etapas
de:
- (a)
- preparar un intermedio haluro de 1,2-ciclosulfinilalquilo representado en la fórmula (3) siguiente haciendo reaccionar alcohol 1,2-dihidroxialquílico representado en la fórmula (2) siguiente con haluro de tionilo; y
- (b)
- ciclizar el intermedio haluro de 1,2-ciclosulfinilalquilo representado en la fórmula (3) con un sustituyente nucleofílico elegido entre compuestos amínicos representados en la fórmula (4) siguiente,
en donde, * representa un carbono asimétrico; X
es
halógeno;
R_{1} es hidrógeno o grupo
amino-protector;
n = 1, R2 = OH, R3 = H, m = 1;
n = 1, R2 = H, R3 = CH_{2}OH, m = 2;
n = 2, R2 = OH, R3 = H, m = 2; y
n = 2, R2 = H, R3 = CH_{2}OH, m = 3.
2. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde el compuesto representado en la fórmula
(1) anterior es racémico u ópticamente activo.
3. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde dicho haluro de tionilo es bromuro de
tionilo o cloruro de tionilo.
4. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde el intermedio representado en la fórmula
(3) anterior se procesa utilizando 2,0\sim4,0 equivalentes de
haluro de tionilo con catalizador de base en un disolvente polar
aprótico.
5. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 4, en donde dicho disolvente polar aprótico es
acetonitrilo o cloruro de metileno.
6. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 4, en donde dicho catalizador de base se elige del
grupo constituido por piridina, trietilamina, tripropilamina, y
N,N-diisopropiletilamina.
7. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde dicha ciclización se realiza a
0ºC\sim200ºC, utilizando 1,0 10,0 equivalentes del compuesto
amínico como un nucleófilo representado en la fórmula (4)
anterior.
8. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1 ó 7, en donde el compuesto amínico representado en
la fórmula (4) anterior se elige entre amoniaco, metilamina,
etilamina, n-propilamina,
i-propilamina, n-butilamina,
i-butilamina, sec-butilamina, ciclopropilamina, ciclobutilamina, metilbencilamina, metoxibencilamina, nitrobencilamina y (S)- o (R)-metilbencilamina ópticamente activa.
i-butilamina, sec-butilamina, ciclopropilamina, ciclobutilamina, metilbencilamina, metoxibencilamina, nitrobencilamina y (S)- o (R)-metilbencilamina ópticamente activa.
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