ES2229329T3 - Procedimiento para producir cianohidrinas opticamente activas. - Google Patents
Procedimiento para producir cianohidrinas opticamente activas.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA CIANOHIDRINA OPTICAMENTE ACTIVA, REPRESENTADA POR LA SIGUIENTE FORMULA GENERAL (1): DONDE CADA UNO DE R1 Y R2 ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO PROTECTOR DE AMINO, Y LAS CONFIGURACIONES RELATIVAS A LOS ATOMOS DE CARBONO EN POSICION * 2 Y * 3 SON COMO SIGUE: EN EL CASO DE QUE EL ATOMO DE CARBONO EN POSICION * 2 ESTE EN CONFIGURACION R, EL ATOMO DE CARBONO EN POSICION * 3 ESTA EN CONFIGURACION S, Y EN EL CASO DE QUE EL ATOMO DE CARBONO EN POSICION * 2 ESTE EN CONFIGURACION S, EL ATOMO DE CARBONO EN POSICION * 3 ESTARA EN CONFIGURACION R. DICHA CIANOHIDRINA SE PUEDE PRODUCIR DE FORMA EFICIENTE MEDIANTE CRISTALIZACION DE UNA DE LAS CIANHIDRINAS OPTICAMENTE ACTIVAS, TRATANDO SIMULTANEAMENTE LA MEZCLA DE DIASTEREOMEROS DE CIANOHIDRINA EN PRESENCIA DE UNA AMINA Y UN DISOLVENTE ORGANICO, PARA CAMBIAR LA CONFIGURACION RELATIVA AL ATOMO DE CARBONO SITUADO EN POSICION 2 Y PRODUCIR, POR TANTO, LA ISOMERIZACION.
Description
Procedimiento para producir cianohidrinas
ópticamente activas.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para producir cianohidrina ópticamente activa, más específicamente
un treo-(2R,3S)- o
(2S,3R)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
ópticamente activo, representado por la posterior fórmula (1) [al
que más adelante se hace referencia como "AHPBN (del inglés,
amino-hydroxy-phenylbutyronitrile)
ópticamente activo" en algunos casos], eficazmente con alto
rendimiento.
El AHPBN ópticamente activo de acuerdo con el
presente invento es un compuesto importante como producto intermedio
de bestatina (un fármaco anticanceroso), un inhibidor de renina (un
fármaco hipotensivo), un fármaco para tratar el virus de la
inmunodeficiencia humana, etc.
Como un procedimiento para sintetizar
selectivamente un AHPBN ópticamente activo, está el procedimiento
descrito en Tetrahedron Letters, volumen 29, página 3.295,
1.988.
Sin embargo, este procedimiento es desventajoso
ya que la síntesis selectiva del AHPBN ópticamente activo requiere
reactivos costosos y una condición de reacción de una temperatura
bajísima, de -20ºC o menos. Por lo tanto, este procedimiento no es
industrialmente adecuado. Por otra parte, un procedimiento que
comprende hacer reaccionar un
N-protegido-L-fenilalaninal
con hidrogenosulfito sódico y cianuro potásico (Documento
EP-A-211580) puede ser llevado a la
práctica a la temperatura ordinaria. Sin embargo, este procedimiento
tiene escasa selectividad para un producto de reacción ópticamente
activo y no se conoce un método para separar sólo, de forma
industrialmente sencilla, el producto de reacción ópticamente
activo. Por lo tanto, sólo puede proporcionar el producto de
reacción ópticamente activo con bajo rendimiento y es
inevitablemente costoso como procedimiento para obtener el producto
de reacción ópticamente activo.
Se investigaron seriamente estos problemas y se
hallaron consecuentemente los hechos siguientes. Al tratar
diastereoisómeros de AHPBN en presencia de una amina y un disolvente
orgánico puede cambiarse la configuración relativa al átomo de
carbono de la posición 2 para causar isomerización, y puede
continuarse la isomerización al retirar una sustancia ópticamente
activa con menor solubilidad para que la sustancia ópticamente
activa con menor solubilidad pueda ser obtenida con alto
rendimiento. Cuando una sustancia ópticamente activa tal como una
forma (2R, 3S) de AHPBN es precipitada de uno de los siguientes
disolventes (a) y (b) que comprenden diastereoisómeros de AHPBN, la
forma (2R, 3S) deseada puede ser precipitada selectivamente con alto
rendimiento: (a) un único disolvente etéreo o un disolvente mixto de
un disolvente etéreo y un disolvente hidrocarbonado alifático, y (b)
un disolvente mixto de un disolvente hidrocarbonado aromático y un
disolvente hidrocarbonado alifático. Además, puede obtenerse un
AHPBN ópticamente activo con mayor rendimiento al combinar los dos
métodos anteriores que al llevar sólo uno de ellos a la práctica. De
esta manera, se ha alcanzado el presente invento.
Es decir, el presente invento se refiere a los
siguientes procedimientos (1) a (12).
(1) Un procedimiento para producir un (2R,3S)- o
(2S,3R)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
ópticamente activo, representado por la fórmula general (1)
siguiente:
en la que cada uno de R1 y R2 es un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de aminos, que comprende
tratar un (2RS,3R)- o
(2RS,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
o un (2S,3S)- o
(2R,3R)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
en presencia de una amina y un disolvente
orgánico.
(2) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (1) anterior, en el que la cantidad de la amina usada
es de 0,1 a 10% en moles con respecto al número de moles del
(2RS,3R)- o (2RS,3S)- o (2R,3R)- o
(2S,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
y la temperatura de tratamiento varía de 0ºC a la temperatura de
reflujo.
(3) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (1) anterior, en el que el disolvente orgánico es un
único disolvente etéreo, un disolvente mixto de un disolvente etéreo
y un disolvente hidrocarbonado alifático, un único disolvente
hidrocarbonado aromático, o un disolvente mixto de un disolvente
hidrocarbonado aromático y un disolvente hidrocarbonado
alifático.
(4) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (3) anterior, en el que cada una de las relaciones de
mezclamiento del disolvente etéreo al disolvente hidrocarbonado
alifático y del disolvente hidrocarbonado aromático al disolvente
hidrocarbonado alifático es 1:0-6.
(5) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (3) anterior, en el que el disolvente etéreo es éter
diisopropílico, el disolvente hidrocarbonado alifático es
n-heptano y el disolvente hidrocarbonado aromático
es tolueno.
(6) Un procedimiento de acuerdo con los
anteriores procedimientos (1) a (3), en el que la amina es una amina
terciaria.
(7) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (6) anterior, en el que la amina es trietilamina.
(8) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (1) anterior, en el que R1 o R2 de la fórmula general
(1) es un grupo benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, y el
otro es un átomo de hidrógeno.
(9) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (1) anterior, en el que se trata un (2S,3S)- o
(2R,3R)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
en presencia de una amina y un disolvente orgánico para obtener la
correspondiente forma (2R,3S) o (2S,3R), respectivamente.
(10) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (1) anterior, en el que se obtiene un
(2R,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
al tratar
(2RS,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
en presencia de una amina y un disolvente mixto de un disolvente
hidrocarbonado aromático y un disolvente hidrocarbonado alifático en
una relación de mezclamiento de 1:2-6.
(11) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (1) anterior, en el que se obtiene un ácido
(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
al tratar
(2RS,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
en presencia de una amina y un disolvente orgánico para obtener
(2R,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo,
e hidrolizar luego este compuesto.
(12) Un procedimiento de acuerdo con el
procedimiento (11) anterior, en el que la hidrólisis es llevada a
cabo a una temperatura de 50ºC a la temperatura de reflujo usando de
3 a 20 partes, en volumen, de una disolución acuosa de ácido mineral
a del 10 al 40% por parte, en peso, del
(2R,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo.
El presente invento es explicado a continuación
con mayor detalle.
Para obtener una cianohidrina ópticamente activa
de la fórmula (1), es decir, una forma treo de (2R,3S)- o
(2S,3R)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
con alto rendimiento de acuerdo con el presente invento, es
suficiente que una mezcla de diastereoisómeros de
N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
(al que más adelante se hace referencia como ''cianohidrina en
algunos casos) sea tratada con una amina y un disolvente orgánico.
En cuanto a un método para el tratamiento, como se explica más
adelante con detalle, la mezcla de diastereoisómeros es puesta en
contacto con, preferiblemente suspendida en, la amina y el
disolvente. Los cristales de cianohidrina ópticamente activa así
precipitados pueden ser recogidos mediante un método convencional,
tal como filtración.
En cuanto a la mezcla de diastereoisómeros de
cianohidrina usada en el presente invento, puede usarse una forma
(2RS,3R) o una forma (2RS,3S), aunque es preferible la forma
(2RS,3S). La forma (2RS,3R) y la forma (2RS,3S) de la mezcla de
diastereoisómeros pueden ser obtenidas a partir de
D-fenilalaninal y L-fenilalaninal,
respectivamente, mediante el procedimiento descrito más adelante. En
cuanto a la proporción de mezclamiento de los diastereoisómeros de
partida que corresponden a sustancias ópticamente activas,
respectivamente, puede emplearse cualquier proporción. En cuanto a
la mezcla de diastereoisómeros, puede usarse cualquier mezcla con
tal que sea obtenida mediante un procedimiento convencional para la
producción de cianohidrina. La mezcla de diastereoisómeros puede ser
de cristales húmedos o cristales secados.
No sólo pueden usarse las mezclas anteriormente
mencionadas sino también, en algunos casos, una forma (2S,3S) o
(2R,3R) pura. La forma (2S,3S) o (2R,3R) puede ser también producida
a partir de L-fenilalaninal o
D-fenilalaninal, respectivamente, y ser extraída
como un compuesto necesario.
A continuación se describe un ejemplo de
procedimiento para producir la mezcla de diastereoisómeros.
Se disuelve un (D o
L)-N-(protegido)-fenilalaninal en un
disolvente halogenado (por ejemplo, diclorometano o cloroformo) o un
éster disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) y luego se añade a
la disolución una disolución acuosa de hidrogenosulfito sódico. Se
enfría la disolución resultante y luego se añaden agua y una sal
metálica del ácido prúsico, tal como cianuro sódico o cianuro
potásico, a la misma, por medio de lo cual se sintetiza la
correspondiente cianohidrina a temperatura ambiental.
Tras la compleción de la reacción, la capa
orgánica es separada, lavada con agua y luego concentrada. En este
caso, la cianohidrina sintetizada está cristalizada. Si la
cristalización resulta difícil, se facilita al sembrar cristales de
cianohidrina. La cianohidrina así cristalizada es aislada por
filtración. La cianohidrina puede ser usada como está, como
cristales húmedos, o puede ser usada como cristales secos tras ser
secada mediante un método convencional.
En el anterior procedimiento de reacción, tanto
el hidrogenosulfito sódico como la sal metálica del ácido prúsico se
usan normalmente en una cantidad de aproximadamente 1,0 - 1,2 moles
por mol del (D o
L)-N-(protegido)-fenilalaninal de
partida.
El fenilalaninal de partida es sintetizado a
partir de fenilalaninol de acuerdo con el procedimiento descrito en
Org. Syn. 69, 212-219, o Tetra. Lett. 33, 5.029.
1.992.
En la fórmula general (1), el grupo protector de
aminos para R1 o R2 no está particularmente limitado y pueden usarse
todos los bien conocidos grupos protectores de aminos. Son ejemplos
preferibles del grupo protector de aminos: grupos protectores de
tipo acilo (incluyendo grupos protectores de tipo uretano), tales
como, por ejemplo, (1) grupos alquil inferior (que tiene de 1 a 6
átomos de carbono)-carbonilo que pueden estar
sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tales como acetilo y
trifluoroacetilo, (2) grupos arilcarbonilo tales como benzoilo
sustituido (sustituyente: nitro, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de
carbono o halógeno) o no sustituido y ftalilo, y (3) grupos
protectores de acilo de 1 a 12 átomos de carbono, tales como
benciloxicarbonilo sustituido (sustituyente: nitro, alquilo inferior
de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno) o no sustituido,
alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, y grupos protectores de
acilo de tipo formador de uretano [por ejemplo, ciclo (número de
átomos de carbono: 5 a 6)-alcanoiloxicarbonilo].
En cuanto a otros grupos protectores, pueden
ejemplificarse grupos tales como bencilo, arilsulfonilo sustituido
(sustituyente: nitro, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono o
halógeno) o no sustituido, o-nitrobencenosulfonilo y
tritilo.
Los ejemplos más preferibles de los grupos
protectores de aminos son los grupos protectores de tipo uretano, de
1 a 8 átomos de carbono, tales como
t-butiloxicarbonilo. Los grupos benciloxicarbonilo
sustituidos (sustituyente: nitro, alquilo inferior de 1 a 6 átomos
de carbono o halógeno) y no sustituidos son ejemplos particularmente
preferibles de los mismos.
Aunque el tratamiento llevado a cabo en el
presente invento puede ser cualquiera de inmersión o suspensión con
tal que permita poner la mezcla de diastereoisómeros de cianohidrina
de partida en contacto con un disolvente orgánico en presencia de
una amina, es preferible la suspensión. Aunque el tiempo de
tratamiento no está particularmente limitado, es preferiblemente 30
minutos o más porque, cuando es demasiado corto, la pureza de la
sustancia ópticamente activa no resulta suficientemente mejorada. El
tiempo de tratamiento es más preferiblemente de 1 a 10 horas.
En cuanto a la temperatura de tratamiento, el
tratamiento es llevado normalmente a cabo a una temperatura de 0ºC a
la temperatura de reflujo, preferiblemente de la temperatura
ambiental a 70ºC.
En cuanto a la cantidad de la amina usada, la
amina está presente en una cantidad de 0,1 a 10% en moles,
preferiblemente de 0,5 a 8% en moles, más preferiblemente de 1,0 a
5% en moles, con respecto al número de moles de la mezcla de
diastereoisómeros de cianohidrina.
Aunque la clase de la amina usada no está
particularmente limitada, son preferibles las aminas mono-, di- o
tri-sustituidas que tienen de 1 a 3 grupos alquilo
inferior de 1 a 6 átomos de carbono como sustituyente(s).
Aminas primarias tales como metilamina, etilamina, propilamina y
butilamina, aminas secundarias tales como dimetilamina,
dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina, y aminas terciarias
tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y
tributilamina son ejemplos específicos de la amina. Las aminas
terciarias sustituidas con tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, tales como la trietilamina, son particularmente preferibles
porque son fáciles de manejar.
En cuanto al disolvente orgánico usado para el
tratamiento en el presente invento, puede usarse un disolvente
etéreo o un disolvente hidrocarbonado aromático solos, aunque es
preferible un disolvente mixto de dicho disolvente y otro
disolvente. En cuanto al otro disolvente mezclado, es preferible un
disolvente hidrocarbonado alifático.
Los éteres de alquilo inferior
(C_{1}-C_{4}), tales como éter diisopropílico,
éter dietílico y t-butil-metil-éter,
son ejemplos específicos preferibles del disolvente etéreo. El éter
diisopropílico es especialmente preferible.
El disolvente hidrocarbonado alifático incluye
disolventes hidrocarbonados alifáticos
C_{5}-C_{10} tales como
n-hexano, n-heptano y
n-octano, y el n-heptano es
especialmente preferible. El disolvente hidrocarbonado aromático
incluye disolventes del tipo tolueno, xileno y benceno (benceno no
sustituido o benceno sustituido con alquilo inferior
C_{1}-C_{6} o halógeno), y el tolueno es
preferible.
En cuanto al disolvente mixto, es especialmente
preferible un disolvente mixto de éter diisopropílico y
n-heptano o un disolvente mixto de tolueno y
n-heptano. El disolvente mixto de tolueno y
n-heptano es el más preferible.
La relación de mezclamiento del disolvente etéreo
al disolvente hidrocarbonado alifático es normalmente
1:0-6 en volumen, preferiblemente aproximadamente
1:1-2 en volumen. La relación de mezclamiento del
disolvente hidrocarbonado aromático al disolvente hidrocarbonado
alifático es normalmente 1:0-6 en volumen,
preferiblemente 1:2-6 en volumen, más
preferiblemente 1:4 en volumen. La cantidad del disolvente etéreo
usado solo, el disolvente mixto del mismo usado, el disolvente
hidrocarbonado aromático usado solo o el disolvente mixto del mismo
usado es preferiblemente de 1 a 10 partes en volumen por parte en
peso de la mezcla de diastereoisómeros de cianohidrina.
En el presente invento, puede producirse una
cianohidrina ópticamente activa de la fórmula (1) sin una amina al
incorporar la mezcla de diastereoisómeros de cianohidrina al
anteriormente mencionado disolvente etéreo, disolvente mixto de un
disolvente etéreo y un disolvente hidrocarbonado alifático, o
disolvente mixto de un disolvente hidrocarbonado aromático y un
disolvente hidrocarbonado alifático, y precipitar selectivamente la
cianohidrina ópticamente activa, por ejemplo, una forma (2R,3S).
Dicho procedimiento puede ser llevado a la práctica de la misma
manera que para el anteriormente mencionado procedimiento en que se
usan una amina y un disolvente orgánico.
Además, también es posible lo siguiente: una vez
que se ha obtenido la cianohidrina ópticamente activa al precipitar
selectivamente la misma mediante el primer procedimiento, se añade
una amina al producto de filtración que queda después de la
recuperación de la cianohidrina ópticamente activa en forma de
cristales y se lleva a la práctica un procedimiento igual al
anteriormente descrito, por medio de lo cual se obtiene más
cianohidrina ópticamente activa en forma de cristales a partir del
producto de filtración restante.
Mediante el tratamiento de acuerdo con el
presente invento, puede obtenerse una sustancia ópticamente activa
que tiene menor solubilidad en el disolvente orgánico, tal como un
disolvente etéreo, con una pureza mayor que la de un correspondiente
diastereoisómero en la mezcla de diastereoisómeros de cianohidrina
de partida. Por ejemplo, cuando la mezcla de partida es una forma
(2RS,3S), puede obtenerse una forma (2R,3S) que tiene una pureza
elevada. La forma (2R,3S) que tiene una pureza de 90% o más,
preferiblemente 97% o más, más preferiblemente 99% o más, puede ser
obtenida repitiendo el tratamiento de acuerdo con el presente
invento conforme sea necesario.
Puede sintetizarse un ácido treo-(2R,3S)- o
(2S,3R)-3-(protegido)-ami-no-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
ópticamente activo al hidrolizar la cianohidrina ópticamente activa
de la fórmula (1), obtenida de la forma anteriormente descrita, es
decir, la forma (2S,3R) o forma (2R,3S) treo mediante, por ejemplo,
el método descrito en el Documento
GB-A-1510477, es decir, un método
para hidrolizar la cianohidrina ópticamente activa a una temperatura
de la ambiental a la de reflujo, preferiblemente de 50ºC a la
temperatura de reflujo, usando de 1 a 30 partes en volumen,
preferiblemente de 3 a 20 partes en volumen, de una disolución
acuosa de ácido, preferiblemente una disolución acuosa de ácido
mineral (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico), sola o
como un disolvente mixto con un disolvente orgánico (por ejemplo,
dioxano o tetrahidrofurano), por parte en peso de la cianohidrina
ópticamente activa. Normalmente, la concentración de la disolución
acuosa de ácido es aproximadamente 5-50%,
preferiblemente 10-40%.
El presente invento es explicado concretamente a
continuación con referencia a ejemplos de referencia y ejemplos,
pero no está limitado por ellos.
De
referencia
Se disolvieron 45,6 g (160 milimoles) de
L-benciloxicarbonil-fenilalaninol y
10 mg de TEMPO
(2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre) en 480 ml de cloruro de metileno y se añadió a esta
disolución una disolución de 16,5 g de bromuro sódico en 80 ml de
agua. Se añadieron 39,2 g de hidrogenocarbonato sódico y 100,64 g de
una disolución acuosa de hipoclorito sódico al 12% a agua para
efectuar su disolución y se añadió la disolución resultante, gota a
gota, a la anteriormente mencionada disolución acuosa a
0-10ºC. Una vez que se hubo llevado la reacción a
cabo a 0-10ºC durante 1 hora, la disolución de
reacción fue dejada reposar y la capa orgánica fue separada, lavada
con 208 ml de una disolución de 1,33 g de yoduro potásico en una
disolución de hidrogenosulfato potásico al 10%, 107 ml de una
disolución de tiosulfato sódico al 10% y 100 ml de agua, y luego
concentrada. Puede usarse el producto de concentración en una
reacción subsiguiente o pueden obtenerse cristales al cristalizar el
benciloxicarbonil-fenilalaninal añadiendo 500 ml de
n-hexano al producto de concentración.
Cristales secados: 44,66 g; Rendimiento: 92%.
Resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés,
nuclear magnetic resonance) de ^{1}H
(CDCl_{3}), \delta:
- 3,15 (d, 2H), 4,52 (q, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,24 (d, 1H), 7,12-7,35 (m, 10H), 9,65 (s, 1H).
De
referencia
Se disolvieron 41,71 g (147,2 milimoles) de
L-benciloxicarbonil-fenilalaninal en
520 ml de acetato de etilo. A esta disolución se añadió una
disolución de 19,96 g de hidrogenosulfito sódico en 160 ml de agua.
Se enfrió la disolución resultante a 0-10ºC y luego
se añadió a la misma, gota a gota, una disolución de 9,08 g de
cianuro sódico en 160 ml de agua. Después de la adición gota a gota,
la mezcla resultante fue dejada calentar a la temperatura ambiental
y fue sometida a reacción durante un periodo de 6 a 8 horas. Tras la
compleción de la reacción, la capa orgánica fue separada y luego fue
lavada con 150 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico y fue deshidratada con sulfato sódico. El sulfato sódico fue
separado por filtración y el producto de filtración fue concentrado.
El concentrado puede ser usado como tal en una reacción
subsiguiente. Se cristalizó una cianohidrina al añadir 300 ml de
éter diisopropílico y 100 ml de n-heptano al
concentrado. Los cristales fueron recogidos por filtración y fueron
secados bajo presión reducida a temperatura ambiental.
Cristales secados: 41,35 g.
Rendimiento a partir de fenilalaninal: 90,5%.
Como resultado de un análisis por cromatografía
líquida de alta eficacia (HPLC; del inglés, high
performance liquid chromatography), se halló
que los cristales obtenidos eran una mezcla de la forma (2R,3S)
(treo) y la forma (2S, 3S) (eritro) en una relación de 65:35.
[\alpha]^{20}_{D} = -69,9º (c = 1,
CH_{3}OH).
De
referencia
Se añadió una disolución de 11,4 g de pirosulfito
sódico en 100 ml de agua, a temperatura ambiental, a una disolución
de 28,3 g de
N-benciloxicarbonil-L-fe-nilalaninal
en 100 ml de acetato de etilo y se agitó la mezcla durante 1 hora. A
esta disolución se añadió luego, gota a gota, una disolución de 4,9
g de cianuro sódico en 40 ml de agua, y se llevó la reacción a cabo
a temperatura ambiental durante 2 horas. Tras la compleción de la
reacción, la capa orgánica fue separada, lavada con 60 ml de una
disolución acuosa saturada de cloruro sódico, y luego secada con
sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico fue separado por
filtración y el producto de filtración fue concentrado bajo presión
reducida para obtener una mezcla de diastereoisómeros de
3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
como residuo de concentración. Como resultado de un análisis por
HPLC, se halló que la mezcla obtenida era una mezcla de la forma
(2R,3S) (treo) y la forma (2S, 3S) (eritro) en una relación de
64:36.
i) Se añadieron 335 g de éter diisopropílico a
37,2 g de la mezcla treo-eritro (treo:eritro =
65:35) obtenida en el Ejemplo 2 de Referencia y se mantuvo la
suspensión resultante a 45ºC durante 5 horas. La suspensión fue
enfriada a la temperatura ambiental y los cristales precipitados
fueron recogidos por filtración y lavados con éter diisopropílico.
Los cristales fueron secados bajo presión reducida a temperatura
ambiental.
Cristales secados: 22,44 g (rendimiento:
55,0%).
Como resultado de un análisis por HPLC, se halló
que los cristales obtenidos eran una mezcla de la forma treo y la
forma eritro en una relación de 98:2.
[\alpha]^{20}_{D} = -80,5º (c = 1,
CH_{3}OH).
ii) Cuando se añadieron 0,09 g de trietilamina al
producto de filtración y se agitó la mezcla resultante a 50ºC
durante 10 horas, precipitaron cristales lentamente. Una vez que se
hubo enfriado la mezcla a la temperatura ambiental, los cristales
fueron recogidos por filtración y lavados con éter diisopropílico.
Los cristales fueron secados bajo presión reducida a temperatura
ambiental.
Cristales secados: 7,85 g [rendimiento total de
i) y ii): 76,0%].
Como resultado de un análisis por HPLC, se halló
que los cristales obtenidos eran una mezcla de la forma treo y la
forma eritro en una relación de 93:7.
[\alpha]^{20}_{D} = -79,8º (c = 1,
CH_{3}OH).
Se añadieron 39 g de éter diisopropílico y 0,11 g
de trietilamina a 13,0 g de la mezcla treo-eritro
(treo:eritro =
65:35) obtenida en el Ejemplo 2 de Referencia y se mantuvo la suspensión resultante a 50ºC durante 5 horas. La suspensión fue enfriada a la temperatura ambiental y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y lavados con éter diisopropílico. Los cristales fueron secados bajo presión reducida a temperatura ambiental.
65:35) obtenida en el Ejemplo 2 de Referencia y se mantuvo la suspensión resultante a 50ºC durante 5 horas. La suspensión fue enfriada a la temperatura ambiental y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y lavados con éter diisopropílico. Los cristales fueron secados bajo presión reducida a temperatura ambiental.
Cristales secados: 10,58 g (rendimiento:
76,8%).
Como resultado de un análisis por HPLC, se halló
que los cristales obtenidos eran una mezcla de la forma treo y la
forma eritro en una relación de 98:2.
[\alpha]^{20}_{D} = -80,6º (c = 1,
CH_{3}OH).
Se añadieron 15 g de éter diisopropílico, 15 g de
n-heptano y 0,04 g de trietilamina a 5,0 g de la
mezcla treo-eritro (treo:eritro = 65:35) obtenida en
el Ejemplo 2 de Referencia y se agitó la suspensión resultante a
50ºC durante 43 horas. La suspensión fue enfriada a la temperatura
ambiental y los cristales precipitados fueron recogidos por
filtración y lavados con éter diisopropílico. Los cristales fueron
secados bajo presión reducida a temperatura ambiental.
Cristales secados: 4,34 g (rendimiento:
86,8%).
Como resultado de un análisis por HPLC, se halló
que los cristales obtenidos eran una mezcla de la forma treo y la
forma eritro en una relación de 99:1.
[\alpha]^{20}_{D} = -81,0º (c = 1,
CH_{3}OH).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200
MHz), \delta:
- 3,01 (m, 2H), 4,04 (b, 1H), 4,49 (b, 1H), 4,56 (b, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,30 (d, 1H), 7,16-7,35 (m, 10H).
Se añadieron 40 ml de tolueno y luego 160 ml de
n-heptano a la mezcla de diastereoisómeros
(treo:eritro = 64:36) obtenida en el Ejemplo 3 de Referencia y se
agitó la mezcla. Luego se añadieron 0,5 g de trietilamina a la misma
y se calentó la mezcla resultante a 45-50ºC durante
2 horas, con agitación. Los cristales precipitados fueron recogidos
por filtración, lavados con n-heptano y luego
secados para obtener 27,9 g (rendimiento: 90%) del compuesto
deseado,
(2R,3S)-3-benciloxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo,
en forma de cristales blancos. Como resultado de un análisis por
HPLC, se halló que los cristales obtenidos eran una mezcla de la
forma treo y la forma eritro en una relación de 95:5.
Punto de fusión: 109-110ºC.
[\alpha]^{20}_{D} = -80,2º (c = 1,
CH_{3}OH).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta (ppm):
- 3,01 (m, 2H), 4,04 (b, 1H), 4,49 (b, 1H), 4,56 (b, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,30 (d, 1H), 7,16-7,35 (m, 10H).
Como muestra lo anterior, los resultados de los
análisis están en concordancia con los datos obtenidos en el Ejemplo
3.
Se añadieron 85 ml de dioxano y 85 ml de ácido
clorhídrico al 35% a 10,0 g de una
(2R,3S)-cianohidrina ópticamente activa (treo:eritro
= 99:1) obtenida mediante un procedimiento igual al del Ejemplo 3,
lo que fue seguido de tratamiento térmico a 80ºC durante 7 horas.
Tras la compleción de la reacción, se enfrió la mezcla de reacción a
la temperatura ambiental, se añadieron 100 ml de éter diisopropílico
a la misma y se agitó el conjunto. Posteriormente, la capa acuosa
fue separada y fue luego concentrada hasta sequedad, tras lo cual se
añadieron 55 ml de agua al concentrado y se ajustó el pH de la
mezcla resultante a 6 con amoniaco acuoso al 28%. Una vez que la
mezcla hubo sido agitada a temperatura ambiental durante 6 horas,
los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y lavados
con agua. Los cristales fueron secados bajo presión reducida a
50ºC.
Cristales secados: 6,01 g (rendimiento:
95,54%).
Como resultado de un análisis por HPLC, se halló
que los cristales obtenidos eran una mezcla de la forma treo y la
forma eritro en una relación de 99,7:0,3.
[\alpha]^{20}_{D} = -31,7º (c = 1,
AcOH).
El presente invento hace posible producir
eficazmente una cianohidrina ópticamente activa con elevado
rendimiento. La cianohidrina ópticamente activa obtenida de acuerdo
con el presente invento es un compuesto importante como producto
intermedio para la síntesis de bestatina (un fármaco anticanceroso),
un inhibidor de renina (un fármaco hipotensivo), un fármaco para
tratar el virus de la inmunodeficiencia humana, etc.
Claims (12)
1. Un procedimiento para producir un
treo-(2R,3S)- o
(2S,3R)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
ópticamente activo, representado por la fórmula general (1)
siguiente:
en la que cada uno de R1 y R2 es un
átomo de hidrógeno o un grupo protector de aminos, que comprende
tratar un (2RS,3R)- o
(2RS,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
o un (2S,3S)- o
(2R,3R)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
en presencia de una amina y un disolvente
orgánico.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que la cantidad de la amina usada es de 0,1
a 10% en moles con respecto al número de moles del (2RS,3R)- o
(2RS,3S)- o (2R,3R)- o
(2S,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
y la temperatura de tratamiento varía de 0ºC a la temperatura de
reflujo.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico es un único
disolvente etéreo, un disolvente mixto de un disolvente etéreo y un
disolvente hidrocarbonado alifático, un único disolvente
hidrocarbonado aromático, o un disolvente mixto de un disolvente
hidrocarbonado aromático y un disolvente hidrocarbonado
alifático.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 3, en el que cada una de las relaciones de
mezclamiento del disolvente etéreo al disolvente hidrocarbonado
alifático y del disolvente hidrocarbonado aromático al disolvente
hidrocarbonado alifático es 1:0-6.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 3, en el que el disolvente etéreo es éter
diisopropílico, el disolvente hidrocarbonado alifático es
n-heptano y el disolvente hidrocarbonado aromático
es tolueno.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 3, en el que la amina es una amina
terciaria.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 6, en el que la amina es trietilamina.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que R1 o R2 de la fórmula general (1) es un
grupo benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, y el otro es un
átomo de hidrógeno.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que se trata un (2S,3S)- o
(2R,3R)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
en presencia de una amina y un disolvente orgánico para obtener la
correspondiente forma (2R,3S) o forma (2S,3R), respectivamente.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que se obtiene un
(2R,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
al tratar
(2RS,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
en presencia de una amina y un disolvente mixto de un disolvente
hidrocarbonado aromático y un disolvente hidrocarbonado alifático en
una relación de mezclamiento de 1:2-6.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 1, en el que se obtiene un ácido
(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
al tratar
(2RS,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo
en presencia de una amina y un disolvente orgánico para obtener
(2R,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo,
e hidrolizar luego este compuesto.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 11, en el que la hidrólisis es llevada a cabo a una
temperatura de 50ºC a la temperatura de reflujo usando de 3 a 20
partes, en volumen, de una disolución acuosa de ácido mineral a del
10 al 40% por parte, en peso, del
(2R,3S)-N-(protegido)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutironitrilo.
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