NO343437B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO343437B1
NO343437B1 NO20092389A NO20092389A NO343437B1 NO 343437 B1 NO343437 B1 NO 343437B1 NO 20092389 A NO20092389 A NO 20092389A NO 20092389 A NO20092389 A NO 20092389A NO 343437 B1 NO343437 B1 NO 343437B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
group
reaction
carbon atoms
amino
Prior art date
Application number
NO20092389A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20092389L (no
Inventor
Masahito Toyama
Akio Hayashi
Original Assignee
Nihon Mediphysics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nihon Mediphysics Co Ltd filed Critical Nihon Mediphysics Co Ltd
Publication of NO20092389L publication Critical patent/NO20092389L/no
Publication of NO343437B1 publication Critical patent/NO343437B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
    • G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for 
    • G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for  as tracers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01T—MEASUREMENT OF NUCLEAR OR X-RADIATION
    • G01T1/00—Measuring X-radiation, gamma radiation, corpuscular radiation, or cosmic radiation
    • G01T1/16—Measuring radiation intensity
    • G01T1/161—Applications in the field of nuclear medicine, e.g. in vivo counting
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

En fremgangsmåte for fremstilling av en merket forløper som er anvendelig for fremstilling av en radioaktiv fluormerket aminosyreforbindelse er tilveiebrakt. I reaksjonstrinnet for å introdusere en utgående gruppe til en blanding av syn-form og anti-form av FACBC er en base til stede i reaksjonssystemet for å fremstille et synutgående gruppeaddukt som ikke er reaktivt med basen og er svært stabilt og et antiutgående gruppeaddukt som kan reagere med basen for å danne en vannløselig forbindelse. Ved å anvende en renset fremgangsmåte som utnytter en slik forskjell i løselighet kan syn-utgående gruppeadduktet separeres selektivt. Basen kan være et lineærkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin som har I til 10 karbonatomer, en nitrogeninneholdende heterosyklisk forbindelse med 2 til 20 karbonatomer og nitrogeninneholdende heteroaromatisk forbindelse med 2 til 20 karbonatomer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forløperforbindelse for en radioaktiv fluormerket organisk forbindelse som på en passende måte kan anvendes for fremstilling av en radioaktiv fluormerket organisk forbindelse som er en effektiv ingrediens i midler anvendt for positron emisjon tomografi (PET).
Nukleærmedisinske undersøkelser muliggjør diagnose ved å administrere et middel som inneholder en forbindelse merket med en spesifikk radioisotop som en effektiv ingrediens (heretter referert til som ”radiofarmasøytisk middel”) intravenøst til menneskekroppen og detektere stråling emittert fra forbindelsen, fulgt av avbildningsinformasjon oppnådd fra strålingen derav. Nukleærmedisinske undersøkelser er effektive når det gjelder diagnostisering av et antall sykdommer som inkluderer hjertesykdom og cancer, og er kjennetegnet ved at den ikke bare har høy spesifisitet og sensitivitet for sykdommer, men også en fordel ved å tilveiebringe informasjon når det gjelder funksjonalitet til lesjonene, sammenliknet med andre undersøkelsesteknikker.
I tillegg blir radiofarmasøytiske midler fremstilt ved merking av en ikke-merket forbindelse (heretter referert til som ”merkeforløper”) hvis nødvendig, og utføring av tilberedningstrinn slik som rensing. Derfor er merkeforløperen svært viktig som et råmateriale for å syntetisere en effektiv ingrediens, og en fremgangsmåte for fremstilling av merkeforløper til lave kostnader og i store mengder er viktig for utvikling av radiofarmasøytiske midler.
Nylig ble [<18>F]-amino-3-fluorsyklobutanekarboksylsyre (Heretter referert til som [<18>F]-FACBC) funnet og utviklet som et nytt radiofarmasøytisk middel. [<18>F]-FACBC) forventes å bli utviklet som et tumor diagnosemiddel siden det anses å ha den egenskap at den bli tatt opp i en celle via en aminosyretransportør og i stor grad blir tatt opp i tumorceller som er svært proliferative og i aktiv proteinsyntese.
Det er kjent at som [<18>F]-FACBC), eksisterer det forskjellige steroisomerer, som kalles syn-form og anti-form (heretter referert som syn-[<18>F]-FACBC) eller anti-[<18>F]-FACBC). Sidene stereoisomerer vanligvis er forskjellige når det gjelder fysiske og kjemiske egenskaper er syn-[<18>F]-FACBC) og anti-[<18>F]-FACBC), definert som forskjellige forbindelser ved utvikling av farmasøytiske midler. Derfor, når [<18>F]-FACBC) anvendes som en effektiv ingrediens i et farmasøytisk middel må det farmasøytiske midlet ha en sammensetning som i det vesentlige innbefatter en av stereoisomerene.
På den annen side er fremgangsmåten for fremstilling av en merkeforbindelse til lav kostnad og i store mengder viktig for [<18>F]-FACBC). Generelt, som merkeforløpere for radioaktive forbindelser merket med<18>F, blir forbindelser hvori en utgående gruppe som triflat introdusert ved seter som skal merkes anvendt, og slike forbindelser fremstilles vanligvis som følger. Først blir en forbindelse som er substituert med OH--gruppe ved en<18>F-posisjon til en radioaktiv forbindelse syntetisert. Deretter blir en utgående gruppe slik som triflat introdusert til OH-gruppen, og en beskyttende gruppe blir ytterligere introdusert hvis nødvendig. Den samme syntese fremgangsmåten er beskrevet for merkeforløperen til [<18>F]-FACBC) (patentdokument 1).
Imidlertid, for en [<18>F]-FACBC), skjer inversjonen i trinnet som introduserer<18>F.
Derfor, for eksempel, ved syntese av merkeforløperen anvendt for syntese av anti-[<18>F]-FACBC), må en forbindelse hvori OH-gruppen er introdusert i syn-posisjonen motsatt<18>F-posisjonen syntetiseres. Tilsvarende, i syntese av merkeforløperen anvendt for syntese av syn-[<18>F]-FACBC), må en forbindelse hvori OH-gruppen introduseres i antiposisjonen syntetiseres.
Av hensiktsmessige grunner blir forbindelser i det følgende forkortet og angitt som følger. Slik det er påkrevet blir begrepet anti- eller syn- som indikerer en stereoisomer angitt som prefiks, og tilfelle hvor det ikke er noe prefiks betyr det en blanding derav. Beskyttet form: en FACBC hvori en aminogruppe og en karboksylgruppe derav er beskyttet. OH-form: en beskyttet form til hvilken en OH-gruppe er introdusert ved posisjonen til hvilken<18>F skal introduseres. Utgående gruppeaddukt: en OH-form til hvilken en utgående gruppe er introdusert ved en OH-gruppe derav.
Internasjonal publikasjon nr. WO 97/017092 beskriver en fremgangsmåte for å syntetisere 1-t-butylkarbamat-3-trifluormetansulfonoxksy-syklobutan-1-karboksylsyre metyl ester som en merkeforløper for [<18>F]-FACBC (patent dokument 1).
Internasjonal publikasjon nr. WO 04/056725 beskriver en fremgangsmåte for å syntetisere syn-1-t-butoksykarbonylamino-3-[1,2,3,4-tetrafluor-2-(1,1,2,2-tetrafluor-2-jodetoksy)etansulfonyloksy]-syklobutan karboksylsyre metyl ester som en merkeforløper for anti-[<18>F]-FACBC. Det vil si, slik det er nevnt ovenfor, en fremgangsmåte for å syntetisere en syn-OH-form, og deretter å syntetisere et synutgående gruppeaddukt.
Publikasjonen av Wang L. J. et al., Heteroatom Chemistry, 2002,13, 77 – 83, beskriver fremstillingen av etyl 1-(N-(t-butyloksykarbonyl)amino)-3-(metansulfonyloksy) syklobutan-1-karboksylat ved å reagere etyl 1-(N-(tbutyloksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylat med metansulfonylklorid I nærvær av 4-(dimetylamino)pyridin og diisopropyletylamin, etterfulgt av en ekstraksjon av reaksjonsblandingen med vann og diklormetan.
Publikasjonen av Shoup T.M. et al.19990101, 42, 215 – 225 beskriver fremstillingen av syn-1-(N-(t-butyloksykarbonyl)amino)-3-(metansulfonyloksy) syklobutan-1-karboksylsyre metylester (9) ved å reagere den korresponderende syn-isomer alkoholen (8) med trifluormetansulfonsyreanhydrid i tørr metylenklorid og pyridin, etterfulgt av fjerning av løsemidlet i vakuum og rensning ved kromatografi.
Patentdokument 1: Internasjonal publikasjon nr. WO 97/017093 pamflett Patentdokument 2: Internasjonal publikasjon nr. WO 04/056725 pamflett
Slik det er nevnt ovenfor beskriver internasjonal publikasjon nr. WO 97/017092 pamflett en fremgangsmåte for å syntetisere en merkeforløper for [<18>F]-FACBC.
Imidlertid differensierer publikasjonen ikke noen stereoisomer ved hvert trinn.
Internasjonal publikasjon nr. WO 04/056725 pamflett beskriver en fremgangsmåte for å syntetisere syn-1-t-butoksykarbonylamino-3-[1,2,3,4-tetrafluor-2-(1,1,2,2-tetrafluor-2-jodetoksy)etansulfonyloksy]-syklobutankarbosylsyre metyl ester som en merkeforløper for anti-[<18>F]-FACBC. Imidlertid er dette komplisert ved at hvert trinn til syntesen av anti-OH-formen krever rensing av en stereoisomer.
Foreliggende oppfinnelse har blitt utført i lys av omstendighetene ovenfor, og har som siktemål å tilveiebringe en enkel fremgangsmåte for fremstilling av et syn-utgående gruppeaddukt som en forløper for anti-[<18>F]-FACBC.
Som et resultat av omfattende forskning har foreliggende oppfinnere funnet at synutgående gruppeadduktet og anti-utgående gruppeadduktet har en forskjell i reaktivitet med en base. Når en spesifikk base tilsettes til et reaksjonssystem i trinnet for introduksjon av en utgående gruppe, viser syn-utgående gruppeadduktet som er vannuløselig ingen reaktivitet med basen og er stabil. På den annen side reagerer antiutgående gruppeadduktet enkelt med basen og blir en vannløselig forbindelse. Ved å velge en rensefremgangsmåte som utnytter forskjellen i løselighet mellom utgående gruppeadduktene kan syn-utgående gruppeadduktet selektivt oppnås uten noen komplisert rensing, selv fra en blanding av syn-OH-formen og anti-OH-formen ved tilsetting dertil av en spesifikk base for å oppnå reaksjonen ved trinnet med å introdusere en utgående gruppe.
Den foreliggende fremgangsmåten for fremstilling av en forløperforbindelse til en anti-[<18>F]-FACBC er kjennetegnet ved at den innbefatter:
et reaksjonstrinn som gir reaksjonsbetingelser til en løsning som inneholder en forbindelse representert ved formel (I):
sammen med en forbindelse som reagerer med OH-gruppen til forbindelsen representert ved formel (1) for å bli en utgående gruppe, og en base, og et rensetrinn for å rense en reaksjonsløsning som dannesgjennom reaksjonstrinnet for å oppnå en enkel stereoisomer av en forbindelse representert ved følgende formel (2):
R1representerer en beskyttende gruppe til en karboksylgruppe og er ikke spesielt begrenset så lenge den er en beskyttende gruppe anvendt for karboksylgruppe.
Foretrukket kan en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, eller en aromatisk substituent anvendes. Mer foretrukket kan metylgruppe, etylgruppe, tbutylgruppe eller fenylgruppe anvendes.
R2representerer en beskyttende gruppe for en aminogruppe, og er ikke spesielt begrenset så lenge den er beskyttende gruppe anvendt for en aminogruppe. Foretrukket kan en rett eller forgrenet alkyloksykarbonyl substituent med 2-7 karbonatomer, en rett eller forgrenet alkenyloksykarbonyl stubstituent med 3-7 karbonatomer, en mettet eller umettet alkylkarbonylgruppe med 2-7 karbonatomer, en benzyloksykarbonyl substituent med 7-12 karbonatomer, en alkylditiooksykarbonyl substituent med 2-7 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkylamid substituent med 1-6 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenylamid substituent med 2-6 karbonatomer, en benzamid substituent med 6-11 karbonatomer, en aromatisk imin substituent med 6-11 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkylamin substituent med 1-6 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkynylamin substituent med 1-6 karbonatomer eller en benzylamin substituent med 6-11 karbonatomer anvendes. Mer foretrukket kan t-butoksykarbonyl gruppe, aryloksykarbonylgruppe eller N-benzylidenamin substituent anvendes.
Forbindelsen som reagerer med OH-gruppen i forbindelsen representert ved formelen (1) for å bli en utgående gruppe i reaksjonstrinnet er trifluormetansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyreanhydrid.
Basen tilsatt i reaksjonstrinnet er en eller flere valgt fra gruppen som består av et rettkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin med 1-10 karbonatomer, nitrogeninneholdende heterosykliske forbindelser med 2-20 karbonatomer og nitrogeninnholdende heteroaromatisk forbindelse med 2-20 karbonatomer. Som det primære til tertiære alkylaminet blir alkylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, dimetylamin, dietylamin, dipropylamin, diisopropylamin, trimetylamin, trietylamin eller tripropylamine foretrukket valgt. Som den nitrogen-inneholdende heterosykliake forbindelsen blir pyrrolidin, imidazolin, pyrazolidin, piperidin, piperazin, 1,4-diazabisyklo[2.2.2.]oktan, pyrrolin, aziridin eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undeca-7-en is foretrukket valgt. Som den nitrogeninneholdende heteroaromatiske forbindelsen blir pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, triazin, imidazol eller pyrazol foretrukket valgt. Mer foretrukket blir pyridin foretrukket anvendt.
Løsemidlet anvendt i reaksjonstrinnet er ikke spesielt begrenset så lenge det er et løsemiddel som kan løse opp forbindelsen representert ved formelen (1) så vel som forbindelsen som reagerer med OH-gruppen til den forbindelsen for å bli en utgående gruppe og en base, og har ingen reaktivitet med disse forbindelsene. Foretrukket kan et polart løsemiddel anvendes, og mer foretrukket blir kloroform og pyridin anvendt.
Reaksjonstemperaturen i reaksjonstrinnet er foretrukket en temperatur lavere enn romtemperatur, mer foretrukket ikke mer enn 4<o>C og mest foretrukket rundt 0<o>C. I dette tilfellet er det å forstå at hvis reaksjonstemperaturen er for høy vil den ofte bli en årsak til generering av et biprodukt. Reaksjonstemperaturen trenger bare å være en temperatur ikke mindre størkningspunktet for løsemidlet. Imidlertid er det å forstå at hvis reaksjonstemperaturen er for lav vil reaksjonshastigheten ofte bli for lav. En foretrukket utførelsesform inkluderer en fremgangsmåte for å utføre reaksjonen ved en kontrollert temperatur under isbad eller avkjølt løsemiddel. Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset så lenge den er tidsperiode tilstrekkelig til at reaksjonen skjer.
Rensetrinnet utføres ved en væske-væske ekstraksjonsprosess som utnytter forskjellen i løselighet mellom syn-utgående gruppeadduktet og anti-utgående gruppeadduktet, der i nevnte væske-væske ekstraksjonsprosess tilsettes vann, et organisk løsningsmiddel og en syre til reaksjonsløsningen for å rense det organiske laget.
Ifølge oppfinnelsen har det blitt mulig enkelt og effektivt å oppnå et syn-utgående gruppeaddukt som er en merkeforløper anvendelig for å oppnå anti-[<18>F]-FACBC.
I det følgende vil en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen bli beskrevet hvor det tas som eksempel en fremstilling av syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluorkmetkyl)sulfonyl)oksy]-dyklobutan-1-karboksylsyre etyl ester.
Først blir en løsning av 5-(3-benzyloksysyklobutan)hydantoin i en mettet barium hydroksidløsning refluksert, og svovelsyre tilsettes til den reflukserte løsningen for å justere pH til den samme til ca.7. Løsningen blir deretter filtrert og filtratet konsentrert som gir en amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre som presipiterer som hvite krystaller (trinn 1). Syren anvendt for pH-justeringen kan være en syre forskjellig fra svovelsyre, men den trenger å være en syre som danner med et vannuløselig uorganisk salt med barium. Således, ifølge foreliggende oppfinnelse, krever en stereoisomer 5-(3-benzyloksysyklobutan)hydantoin anvendt i dette trinnet ikke rensing, og en blanding av syn-form/anti-form kan anvendes som den er.
Deretter blir den resulterende 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyren fullstendig tørket for å fjerne vann og deretter løst i etanol. En base og tionylklorid blir deretter tilsatt til etanolløsningen i denne rekkefølgen, rørt ved romtemperatur og deretter varmet opp under refluks ved ca.95<o>C. Etter fullstendig reaksjon konsentreres løsningen under redusert trykk som gir 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre etyl ester som hvite krystaller (trinn 2).
Basen tilsatt til reaksjonsløsningen i trinnet ovenfor kan være en hvilken som helst base som kan fange opp saltsyren produsert i løpet av reaksjonen. Foretrukket kan trietylamin anvendes. Mengden av basen som anvendes er det samme som eller større enn den av tionylklorid.
Mengden av tionylklorid må være den samme som eller større enn den av råmaterialet i reaksjonen, nemlig 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre. Hvis mengden tionylklorid er for liten skjer det ufordelaktig at etylforestring ikke skjer tilstrekkelig. Hvis mengden av tionylklorid er for stor blir overskudd av saltsyre produsert, og således er en stor mengde base ufordelaktig påkrevet. I foretrukne utførelsesformer er mengden av tionylklorid lik med eller mindre enn 5 ekvivalenter av 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre.
Deretter blir 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre etylester tilsatt til en løsning av en liten mengde av base i et alkohol løsemiddel slik som etanol. Den resulterende suspensjonen røres under kjøling og t-butyldikarbonat tilsettes til suspensjonen for å muliggjøre at de reagerer ved romtemperatur (fig. 1, trinn 3). Som alkohol løsemidlet kan etanol foretrukket anvendes, selv om forskjellige typer alkohol kan anvendes. Mengden av base er påkrevet å være tilstrekkelig liten relativ til den av alkoholen, men hvis mengden er for liten blir fremskrittet i reaksjonen ufordelaktig langsomt. I foretrukne utførelsesformer blir en løsning hvori forholdet mellom alkohol og base 9:1 anvendt. Mengden av t-butyl dikarbonat trenger å være en ekvivalent eller mer av 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre, og er foretrukket 1,5 ekvivalenter 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre.
Denne operasjonen gjør det mulig å oppnå 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-benzyloksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester.
1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-benzyloksy-syklobutan-1-karboksylsyre etylesteren syntetisert som ovenfor løses i et alkohol-løsemiddel slik som etanol eller et acetatesterløsemiddel slik som etylacetatester, og palladium-på-aktivert karbon (mengde: 10 vekt/vekt-% eller mer relativt til substratet) tilsettes til løsningen i en hydrogen atmosfære for at de skal reagere under røring ved romtemperatur.
Reaksjonsløsningen blir deretter filtrert gjennom celitt og filtratet konsentreres og renses for å gi 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester (trinn 4).
Den resulterende 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren løses i et organisk løsemiddel slik som dietyleter. Deretter blir syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyreetylester oppnådd ved tilsetting av en base og trifluormetansulfonsyreanhydrid til den resulterende løsningen og gir reaksjonsbetingelser (trinn 5). I foreliggende oppfinnelse krever en stereoisomer av 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyreetylester anvendt i dette trinnet ikke rensing, og en blanding av syn-form/anti-form kan anvendes som den er, til forskjell fra fremgangsmåtene tidligere beskrevet (for eksempel fremgangsmåten beskrevet i referansen (Internasjonal publikasjon nr. WO 04/056725 pamflett).
Basen tilsatt i reaksjonstrinnet er en eller flere valgt fra gruppen som består av et rettkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin med 1-10 karbonatomer, nitrogeninneholdende heterosykliske forbindelser med 2-20 karbonatomer og nitrogeninnholdende heteroaromatisk forbindelse med 2-20 karbonatomer.
Til slutt, ved å rense reaksjonsløsning, kan målforbindelsen syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyr etyl ester oppnås som en enkel stereoisomer.
Rensetrinnet utføres ved en væske-væske ekstraksjonsprosess der vann, et organisk løsningsmiddel slik som eter og en syre tilsettes reaksjonsløsningen for å rense det organiske laget.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen forskjellige fra den som er beskrevet ovenfor kan også syntetiseres ved trinnet tilsvarende de som er beskrevet ovenfor.
For eksempel når en forbindelse syntetiseres hvori en alkyloksykarbonyl substituent forskjellig fra t-butoksykarbonyl substituenten, en alkenyloksykarbonyl substituent eller en benzyloksykarbonyl substituent er bundet til aminogruppen i posisjon 1 kan reaksjonen i det ovenfor beskrevne trinn 3 utføres ved anvendelse av forskjellige alkylklorformater, alkenylklorformater eller benzylklorformater respektivt, i stedet for tbutyl dikarbonat. Tilsvarende kan en forbindelse hvori en aromatisk imin substituent er bundet til aminogruppen syntetiseres ved å la benzaldehydet som har en substituent reagere med aminogruppen i trinn 3.
Når en 1-propylester form og en isopropylester form syntetiseres kan 1-propanol og isopropanol anvendes, respektivt, som alkoholen for reaksjon i det ovenfor nevnte trinn 2.
Deretter, som et eksempel på anvendelsen av de nye aminosyre organiske forbindelser ifølge oppfinnelsen, vil en fremgangsmåte bli beskrevet hvori anti-[<18>F]-FACBS syntetiserer med anvendelse av den ovenfor syntetiserte syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren.
Syntesen av anti-[<18>F]-FACBS utføres i to trinn: et trinn med tilsetting av radioaktivt fluor til forløperen; og et trin med avbeskyttelse av forbindelsen til hvilken det radioaktive fluoridet har blitt tilsatt.
Radioaktivt fluor kan oppnås ved en kjent fremgangsmåte, for eksempel en fremgangsmåte hvori H2<18>O anriket vann anvendes som et mål og eksponeres for proton bombardement. I dette tilfellet eksisterer radioaktiv fluor i det H2<18>O anrikede vannet anvendt som et mål. Det H2<18>O anrikede vannet som inneholder radioaktivt fluor passerer for eksempel gjennom en anionbytter harpikskolonne slik at det radioaktive fluoret adsorberes og samles opp på kolonnen som derved blir separert fra det H2<18>O anrikede vannet. Deretter blir en kalium karbonatløsning passert gjennom kolonnen for å eluere det radioaktive fluoret, og eluatet blir supplementært med en faseoverførings katalysator og fordampes til tørrhet, som derved aktiverer det radioaktive fluoret.
Deretter blir det tørkede radioaktive fluoret løst i acetonitril og syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren, som er forløper, tilsettes til acetonitrilløsningen for at de skal reagere under oppvarming. Som et resultat blir radioaktivt fluor tilsatt til forløperen, hvorved anti-[<18>F]-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-fluorsyklobutan-1-karboksylsyre etyl ester syntetiseres.
Den resulterende anti-[<18>F]1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-fluorsyklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren deforstres og avbeskyttes som gir anti-[<18>F]-FACBC som en målforbindelse. Avforestring og avbeskyttelse kan utføres for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet i referansen (patentdokument: Internasjonal publikasjon nr. WO 07/017092 pamflett). Mengden av syren som tilsettes trenger ikke å være begrenset så lenge mengden kan gi sure betingelser tilstrekkelig for avbeskyttelse.
EKSEMPEL
Foreliggende eksempel vil nå bli beskrevet i ytterligere detalj med referanse til eksempler; imidlertid er det å forstå at detaljene i eksemplene ikke begrenser omfanget av oppfinnelsen.
Eksempel 1: Syntese av syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester
Hydrolyse av syb-hydantoin (fig. 1, trinn 1)
250 ml av en mettet natrium hydroksidløsning ble tilsatt til 6,15 g (som korresponderer til 25 mmol) 5-(3-benzyloksysyklobutan) hydantoin og varmes opp under refluks i et oljebad ved 114<o>C i 24 timer eller lengre for å gi 1-amino-3-benzyloksysyklolbutan-1-karboksylsyre. Deretter blir TLC analyse utført ved anvendelse av som mobile løsemidler, to typer systemer: kloroform/metanol = 5/1 (Rf verdi av syn-hydantoin = ca.
0,6) og kloroform/metanol = 95/1 (Rf verdi av syn-hydantoin = ca.0,3) og fullstendig reaksjon bekreftes (ved farging med UV og fosfomolybinsyre). Således var forholdet syn/anti i hydantoin anvendt i reaksjonen ca.65/35.
Etter fullstendig reaksjon var bekreftet ble reaksjonsløsningen avkjølt til romtemperatur og ca.27 ml av 1 mol/ml svovelsyre ble tilsatt for å nøytralisere reaksjonsløsningen. Etter nøytraliseringen ble reaksjonsløsningen ytterligere rørt ved romtemperatur i 5 min. og det dannede presipitatet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert som ga 19,07 g av hvitt fast stoff som en blanding av 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre og et uorganisk salt.
Etylforestring (fig. 1, trinn 2)
19,07 g av 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre, som hadde blitt fullt tørket for å fjerne vann, ble løst i 250 ml etanol. Til denne løsningen ble 9,5 ml (som korresponderer til 75 mmol) trietylamin tilsatt og blandingen avkjølt til -78<o>C i 20 min. og deretter ble 4,6 ml (som korresponderer til 62,5 mmol) tionyl klorid tilsatt.
Reaksjonsløsningen ble rørt ved 0<o>C i 1 time og ved romtemperatur i 1 time, fullt av oppvarming under refluks i et oljebad ved 95<o>C over natten. Fullstendig reaksjon ble bekreftet med TLC analyser ved anvendelse av et mobil løsemiddel av kloroform/metanol = 95/1 (Rf verdi til målforbindelse = ca.0,6) (bekreftet ved farging med UV og fosfomolybidensyre). Etter bekreftelse på fullstendig reaksjon ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk som ga 1-amino-3-enzyloksysyklobutan-1-karboksylsyreetylester.
Tilsetting av Boc (fig.1, trinn 3)
7,64 g av en 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre etyl ester ble løst i 250 ml av et blandet løsemiddel av etanol/trietylamin = 9/1. Etter avkjøling av løsningen på et isbad i 15 min. ble 8,6 ml (som korresponderer til 37,5 mmol) av t-butyl dikarbonat tilsatt til løsningen og rørt ved romtemperatur over natten. Fullstendig reaksjon ble bekreftet med TCL analyse ved anvendelse av et mobilt løsemiddel av heksan/etyl acetat = 1:1 (Rf verdi til målreaksjonsproduktet = ca.0,6) (bekreftet ved farging med UV og molybdensyre). Etter fullstendig reaksjon var bekreftet ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trygg som ga hvite krystaller som et residu. Til residuet ble 150 ml avkjølt etyl acetat og 150 ml 0,5 mol/l avkjølt saltsyre tilsatt, blandingen ble rørt på isbad i 5 min. og ble stående ved romtemperatur til separasjon fant sted. Det organiske sjiktet ble ekstrahert og vasket med 150 ml vann to ganger, 150 ml mettet vandig løsning av natrium hydrogenkarbonat, med 150 ml vann to ganger og med 150 ml mettet saltvannsløsning to ganger i den rekkefølgen, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk som ga gult oljeaktig materiale.
Separat ble vannsjiktet separert og vasket med 150 ml etyl acetat to ganger, med 150 ml vann to ganger og med 150 ml mettet saltvannsløsning i den rekkefølgende, tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk for å utvinne en liten mengde av gult oljeaktig materiale. Ved serien av operasjoner ble 8,82 g av et lyst gult oljeaktig materiale oppnådd. Siden det ble bekreftet med TCL analyse at det var gjenværende reagenser i residuet ble det kort renest med silikagel kolonnekromatografi (heksyl/etyl acetat = 1/1) som ga 4,9282 g (som korresponderer til 14 mmol) av 1-(N-(tbutoksyckarbonyl)amino)-3-benzyloksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester som hvite krystaller.
Debenzylering (fig. 1, trinn 4)
Til 4,9282 g (som korresponderer til 14 mmol) 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-benzyloksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester ble det tilsatt 150 ml etanol og deretter 900 mg palladium på aktivert karbon (10% palladium), og blandingen ble overstrømmet med hydrogen og rørt ved romtemperatur over natten. Etter reaksjonen ble palladium på aktivert karbon fjernet ved filtrering ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 5,74 g av hvite krystaller som et residu. Reaksjonen ble fulgt med TCL analyse ved anvendelse av et mobilt løsemiddel av heksan/etyl acetat = 1/1 (Rf verdi til målreaksjonsproduktet = ca.0,2) (bekreftet ved farging med UV og ninhydrin) som bekreftet fullstendig reaksjon. Deretter ble residuet separert og renset med silikagel kolonnekromatografi (heksan/etyl acetat = 1/1, heksan/etyl acetat = 4/1) som ga 1,61 g (som korresponderer til 6,2 mmol) av 1-(N-(t butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester som hvite krystaller.
Basert på<1>H-NMR integreringer av trans-protonet bundet til karbonatomet i posisjon 3 til syn-formen og cis-protonet bundet til karbonatomet i posisjon 3 til anti-formen ble et molarforhold mellom syn-formen og anti-formen estimert til å være 14/46 for den oppnådde 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren.
Triflatering (fig.1, trinn 5)
259 mg (1 mmol: forholdet syn/anti ved initieringen av reaksjonen var 14/46) av 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester ble løst i 4 ml pyridin og rørt i et isbad i 20 min. Deretter ble 0,26 ml (som korresponderer til 1,5 mmol) trifluormetansulfonsyre anhydrid tilsatt til blandingen og deretter ble blandingen rørt i 30 min. som den var. Reaksjonen ble fulgt med TLC analyse ved anvendelse av et mobilt løsemiddel av heksan/dietyl eter = 1:1 (Rf verdi til målreaksjonsproduktet = ca.
0,6) (bekreftet ved farging med ninhydrin) for å bekrefte fyullstendig reaksjon. TLC viste ikke bare en flekk ved Rf verdi = 0,4 som representerer syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester, men også en flekk ved opprinnelsen (heksan/dietyleter = 1/1). Etter bekreftelse på fullstendig reaksjon ble 50 ml vann og 50 ml eter tilsatt til reaksjonsløsningen og ekstraksjon og vasking ble utført med 50 ml 1 mol/saltsyre to ganger, med 50 ml vann to ganger og med 50 ml mettet saltvannsløsning to ganger i den rekkefølgen. Etter tørking med vannfri natrium sulfat ble konsentrering under redusert trykk utført som ga 297,92 mg av lys gule krystaller. TLC viste at flekken ved opprinnelsen forsvant, og således var det ingen andre flekker enn flekken ved Rf verdi 0,4 (heksan/dietyleter = 1/1). Reaksjonsresiduet ble separert og renset med silikagel kolonnekromatografi (heksan/dietyleter = 3:1) som ga 222,8 mg av hvite krystaller som ble bekreftet med NMR analyse til å være syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester.
NMR måleresultatene (indre standard: tetrametylsilan) til den oppnådde syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren var som følger.
NMR anvendt: JNM-ECP-500 (levert av JEOL, Ltd.)
<1>H-NMR (løsemiddel: CDCl3, resonansfrekvens: 500 MHz): δ5,41-5.35 (m, 1H), 5,32 (b, 1H), 4,26 (q, 2H, J=7 Hz), 3,10-3,02 (m, b, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (t, 3H, J=7,0 Hz).
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes innenfor feltet syntese av radioaktiv fluormerket aminosyreforbindelser anvendelige for PET midler, og er anvendelig innenfor feltet radiofarmasøytiske midler.
Fig. 1 viser et skjema for syntese av syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester når syn/antihydantoin anvendes som et utgangsmateriale.
Fig. 2 viser<1>H NMR spektret av 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksysyklobutan-1-karboksylsyreetylester.

Claims (4)

  1. Patentkrav 1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forløperforbindelse for en radioaktiv fluormerket organisk forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innebefatter; et reaksjonstrinn ved å gi reaksjonsbetingelser til en løsning som inneholder en forbindelse representert ved følgende formel (1):
    hvor, i formel (1), R1representer en beskyttende gruppe for en karboksylsgruppe, og R2representerer en beskyttende gruppe for en aminogruppe, som sammen med en base og en forbindelse som reagerer med OH--gruppen til forbindelsen representert ved formelen (1) blir til en utgående gruppe, og et rensetrinn for å rense reaksjonsløsningen som dannes gjennom reaksjonstrinnet for å oppnå en enkelt stereoisomer av en forbindelse representert ved følgende formel (2):
    hvor, i formel (2), R1representerer en beskyttende gruppe for en karboksylgruppe, R2representerer en beskyttende gruppe for en aminogruppe og OR3representerer en utgående gruppe, der basen i reaksjonstrinnet er en eller flere valgt fra gruppen som består av et rettkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin med 1-10 karbonatomer, en nitrogeninneholdende heterosyklisk forbindelse med 2-20 karbonatomer og en nitrogeninnholdende heteroaromatisk forbindelse med 2-20 karbonatomer, forbindelsen som reagerer med OH--gruppen i forbindelsen representert ved formelen (1) for å bli en utgående gruppe i reaksjonstrinnet er trifluormetansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyreanhydrid, og rensetrinnet utføres ved en væske-væske ekstraksjonsprosess som utnytter forskjellen i løselighet mellom syn-utgående gruppeadduktet og anti-utgående gruppeadduktet, der i nevnte væske-væske ekstraksjonsprosess tilsettes vann, et organisk løsningsmiddel og en syre til reaksjonsløsningen for å rense det organiske laget.
  2. 2. Fremstillingsfremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at alkylaminet er etylamin, propylamin, isopropylamin, dimetylamin, dietylamin, dipropylamin, diisopropylamin, trimetylamin, trietylamin eller tripropylamin.
  3. 3. Fremstillingsfremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den nitrogeninneholdende heterosykliske forbindelsen er pyrrolidin, imidazolin, pyrazolidin, piperidin, piperazin, 1,4-diazabisyklo[2.2.2.]oktan, pyrrolin, aziridin eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undeca-7-en.
  4. 4. Fremstillingsfremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den nitrogeninneholdende heteroaromatiske forbindelsen 12 pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, triazin, imidazol eller pyrazol.
NO20092389A 2006-12-27 2009-06-23 Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse NO343437B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006351883 2006-12-27
PCT/JP2007/074220 WO2008078589A1 (ja) 2006-12-27 2007-12-17 放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092389L NO20092389L (no) 2009-09-21
NO343437B1 true NO343437B1 (no) 2019-03-11

Family

ID=39562382

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20181508A NO345488B1 (no) 2006-12-27 2007-12-17 Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse
NO20092389A NO343437B1 (no) 2006-12-27 2009-06-23 Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20181508A NO345488B1 (no) 2006-12-27 2007-12-17 Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8563771B2 (no)
EP (2) EP2128130B1 (no)
JP (1) JP5518337B2 (no)
KR (1) KR101408727B1 (no)
CN (1) CN101573330B (no)
AU (1) AU2007337481B2 (no)
BR (1) BRPI0720465B8 (no)
CA (1) CA2672914C (no)
HK (1) HK1135372A1 (no)
NO (2) NO345488B1 (no)
RU (1) RU2466984C2 (no)
TW (1) TWI402079B (no)
WO (1) WO2008078589A1 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080071146A (ko) 2005-11-29 2008-08-01 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물
EP2318332A1 (en) * 2008-07-07 2011-05-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Process for production of radiopharmaceuticals
ES2643500T3 (es) 2010-11-29 2017-11-23 Blue Earth Diagnostics Limited Preparación de precursor de PET
US9061977B2 (en) * 2010-12-20 2015-06-23 Ge Healthcare Limited Purification of precursor compound by crystallisation
GB201021523D0 (en) 2010-12-20 2011-02-02 Ge Healthcare Ltd Process simplification for precursor compound
GB201021530D0 (en) * 2010-12-20 2011-02-02 Ge Healthcare Ltd Purification of precursor compound by crystallisation
KR101904565B1 (ko) * 2011-03-08 2018-10-04 지이 헬쓰케어 리미티드 1-아미노-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 유도체의 제조
GB201214220D0 (en) * 2012-08-09 2012-09-19 Ge Healthcare Ltd Radiosynthesis
SG11201908066XA (en) * 2017-03-07 2019-09-27 Nihon Mediphysics Co Ltd Radioactive fluorine-labeled precursor compound, and method for producing radioactive fluorine-labeled compound using same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5808146A (en) 1995-11-09 1998-09-15 Emory University Amino acid analogs for tumor imaging
GB0115927D0 (en) 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
JP2004056725A (ja) * 2002-07-24 2004-02-19 Matsushita Electric Works Ltd 設備管理サーバ、設備監視制御システムおよび設備管理サーバ用プログラム
GB0229695D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Amersham Plc Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids
GB0422004D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Amersham Plc Method of deprotection
CN101180272B (zh) 2005-05-23 2012-04-25 日本医事物理股份有限公司 有机化合物及利用该化合物的放射性卤素标记有机化合物的制造方法
EP1893246A4 (en) 2005-06-23 2009-05-06 Univ Emory STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF AMINO ACID ANALOGUE FOR TUMOR IMAGING
KR20080071146A (ko) * 2005-11-29 2008-08-01 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물
CA2651786C (en) 2006-05-11 2014-11-04 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Process for production of radioactive fluorine-labeled organic compound

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHOUP T M ET AL, "Synthesis of [F-18]-1-amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid (FACBC): A PET tracer for tumor delineation", JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, JOHN WILEY, CHICHESTER, GB, (19990101), vol. 42, no. 3, ISSN 0362-4803, pages 215 - 225, Dated: 01.01.0001 *
WANG L J ET AL, "Syntheses of new conformationally constrained S-[2-[(1-iminoethyl)amino] ethyl]homocysteine derivatives as potential nitric oxide synthase inhibitors", HETEROATOM CHEMISTRY, VCH PUBLISHERS, DERFIELD BEACH, FL, US, (20020101), vol. 13, no. 1, ISSN 1042-7163, pages 77 – 83, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0720465B1 (pt) 2018-11-27
NO20181508A1 (no) 2009-09-21
TWI402079B (zh) 2013-07-21
JPWO2008078589A1 (ja) 2010-04-22
CN101573330B (zh) 2015-04-08
AU2007337481B2 (en) 2012-02-09
NO20092389L (no) 2009-09-21
NO345488B1 (no) 2021-03-01
CA2672914A1 (en) 2008-07-03
EP2128130B1 (en) 2018-10-10
CN101573330A (zh) 2009-11-04
RU2009128664A (ru) 2011-02-10
JP5518337B2 (ja) 2014-06-11
EP2128130A4 (en) 2012-01-04
WO2008078589A1 (ja) 2008-07-03
BRPI0720465B8 (pt) 2021-07-27
EP3530648B1 (en) 2023-11-08
EP3530648A1 (en) 2019-08-28
US8563771B2 (en) 2013-10-22
RU2466984C2 (ru) 2012-11-20
US20100016626A1 (en) 2010-01-21
AU2007337481A1 (en) 2008-07-03
CA2672914C (en) 2014-02-04
KR20090093969A (ko) 2009-09-02
TW200826965A (en) 2008-07-01
HK1135372A1 (en) 2010-06-04
BRPI0720465A2 (pt) 2014-01-14
KR101408727B1 (ko) 2014-06-17
EP2128130A1 (en) 2009-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20181508A1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv halogenmerket forbindelse
Ressler et al. Synthesis of β-cyano-L-alanine and γ-cyano-α-L-aminobutyric acid, dehydration products of L-asparagine and L-glutamine; A new synthesis of amino acid nitriles
KR101608755B1 (ko) 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물
US7910745B2 (en) Organic compound and method for producing radioactive halogen-labeled organic compound using the same
AU2008339435A1 (en) Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound
JP3473976B2 (ja) アラニルグルタミンの製造法
EP1202945B1 (en) Methods for preparing perfluorinated [18 f]-radiolabelled nitroimidazole derivatives for cellular hypoxia detection
Denoel et al. Synthesis of protected α-alkyl lanthionine derivatives
JP2024073346A (ja) グルホシネートの調製方法
ES2541432T3 (es) Procedimiento para la producción de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
ES2362004T3 (es) Procedimiento para la producción de (z)-1-fenil-1-(n,n-dietilaminocarbonil)-2-ftalimidometilciclopropano.
US20230416280A1 (en) Method for producing 4-borono-l-phenylalanine and intermediate thereof
EA026170B1 (ru) Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза
US8034947B2 (en) Pyridine oxide compound, and process for producing carboxylic acid derivative and optically active carboxylic acid derivative with the use of the same
Ritsema I. Progress towards the asymmetric synthesis of alpha-methylasparagine. II. Progress towards the total synthesis of diazonamide A