KR20090093969A - 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법 - Google Patents

방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법

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Abstract

[과제] 방사성 불소 표식 아미노산 표식 화합물의 제조에 유용한 표식 전구체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
[해결 수단] FACBC의 syn-OH체와 anti-OH체의 혼합물에 탈리기를 도입하는 반응 공정에 있어서, 반응계에 염기를 존재시킴으로써 염기에 대하여 반응성을 나타내지 않고 안정성이 높은 syn 탈리기 부가체와, 염기와 반응해서 수용성 화합물이 되는 anti 탈리기 부가체를 생성한다. 이 용해도 차이를 이용한 정제 방법에 의해 syn 탈리기 부가체를 선택적으로 분리할 수 있게 된다. 염기로서는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 1급~3급의 알킬아민, 탄소수 2~20의 질소 함유 복소환 화합물, 및 탄소수 2~20의 질소 함유 헤테로 방향족환 화합물이 사용된다.

Description

방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF PRECURSOR COMPOUND FOR RADIOACTIVE HALOGEN-LABELED ORGANIC COMPOUND}
본 발명은 양전자 방출형 단층 촬영(PET)에 사용되는 제제의 유효 성분인 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 제조에 적합하게 사용할 수 있는 유기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
핵의학 검사는 특정 방사성 동위 원소로 표식된 화합물을 유효 성분으로 하는 제제(이하, 「방사성 의약품」이라고 칭한다)를 인체에 정맥 내 투여하여 상기 화합물로부터 방출된 방사선을 검출하고, 그 방사선에 의해 얻어진 정보를 화상화함으로써 진단을 가능하게 한다. 핵의학 검사는 심장 질환이나 암을 비롯한 여러 가지 질환의 진단에 유효하고, 질환에 대한 특이도나 감도가 높다고 하는 뛰어난 성질을 갖고 있을 뿐만 아니라, 병변부의 기능에 관한 정보를 얻을 수 있다고 하는 다른 검사 방법에는 없는 특징을 갖고 있다.
또한, 방사성 의약품은 표식되기 전의 화합물(이하, 「표식 전구체」라고 칭한다)을 필요시 표식하고, 정제 등의 제제화의 작업을 행함으로써 제조된다. 그 때문에 표식 전구체는 유효 성분을 합성하기 위한 원료로서 매우 중요하고, 저렴하며 대량의 표식 전구체를 제조하는 방법은 방사성 의약품 개발에 있어서 필수 과제이다.
최근, 신규 방사성 의약품으로서 [18F]1-아미노-3-플루오로사이클로부탄카르복실산(이하, [18F]-FACBC라고 칭한다)이 연구 개발되어 있다. [18F]-FACBC는 아미노산 트랜스포터를 통해서 세포에 흡수되는 성질을 가진다고 생각되고 있고, 단백 합성이 왕성한 증식능이 높은 종양 세포로의 흡수가 높아 종양 진단제로서의 개발이 기대되고 있다.
[18F]-FACBC에는 syn체와 anti체(이하, syn-[18F]-FACBC 또는 anti-[18F]-FACBC라고 칭한다)라고 칭해지는 입체이성이 다른 화합물이 존재하는 것이 알려져 있다. 입체이성체는 통상 물리적·화학적 성질을 달리하기 때문에, syn-[18F]-FACBC와 anti-[18F]-FACBC는 의약품 개발 상 다른 화합물로서 정의된다. 따라서, [18F]-FACBC를 의약품의 유효 성분으로 할 경우에는 실질적으로 어느 하나의 입체이성체만을 함유하는 의약품 조성으로 해야만 한다.
한편, [18F]-FACBC에 대해서도 저렴하고 대량의 표식 전구체를 제조하는 방법이 중요하다. 일반적으로, 18F로 표식된 방사성 화합물의 표식 전구체로서는 18F에 의한 표식 부위에 트리플레이트 등의 탈리기를 도입한 화합물이 사용되고, 이것은 통상 다음과 같이 제조된다. 우선, 그 방사성 화합물의 18F의 위치가 OH기로 치환된 화합물을 합성한다. 그리고, 그 OH기에 트리플레이트 등의 탈리기를 도입하고, 또한 필요에 따라서 보호기 등을 도입한다. [18F]-FACBC의 표식 전구체에 대해서도 같은 합성 방법이 개시되어 있다(특허문헌 1).
그런데, [18F]-FACBC에 있어서는 18F를 도입하는 단계에서 입체 반전이 일어난다. 그 때문에, 예를 들면 anti-[18F]-FACBC 합성에 사용하는 표식 전구체의 합성에서는, 18F의 위치와는 반대의 syn 위치에 OH기를 도입한 화합물을 합성해야만 한다. 마찬가지로, syn-[18F]-FACBC 합성에 사용하는 표식 전구체의 합성에서는 anti의 위치에 OH기를 도입한 화합물을 합성해야만 한다.
이하, 편의를 위하여 각 화합물을 하기와 같이 생략해서 나타낸다. 필요에 따라, 입체이성을 나타내는 syn, anti의 단어를 첨부함과 아울러 그들을 첨부하지 않은 경우에는 혼합물을 나타내는 것으로 한다.
보호체 … FACBC의 아미노기 및 카르복실기를 보호한 화합물
OH체 … 보호체의 18F를 도입하는 위치에 OH기를 도입한 화합물
탈리기 부가체 … OH체의 OH기에 탈리기를 도입한 화합물
국제 공개 제97/017092호 팸플릿에는 [18F]-FACBC의 표식 전구체로서, 1-t-부틸카르바메이트-3-트리플루오로메탄술폰옥시-시클로부탄-1-카르복실산 메틸에스테르의 합성 방법이 개시되어 있다(특허문헌 1).
국제 공개 제04/056725호 팸플릿에는 anti-[18F]-FACBC의 표식 전구체로서, syn-1-t-부톡시카르보닐아미노-3-[1,2,3,4-테트라플루오로-2-(1,1,2,2-테트라플루오로-2-요오드에톡시)에탄술포닐옥시]-시클로부탄카르복실산 메틸에스테르의 합성 방법이 개시되어 있다. 이것은 상술한 바와 같이, syn-OH체를 합성한 후에 syn 탈리기 부가체를 합성하는 방법이다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제97/017092호 팸플릿
특허문헌 2 : 국제 공개 제04/056725호 팸플릿
도 1은 syn/anti-히단토인을 출발 물질로 했을 경우의 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성 스킴이다.
도 2는 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 1H-NMR 스펙트럼이다.
상술한 바와 같이, 국제 공개 제97/017092호 팸플릿에는 [18F]-FACBC의 표식 전구체의 합성 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 공보에서는 각 단계에 있어서 입체이성체의 구별이 되어 있지 않다.
국제 공개 제04/056725호 팸플릿에는 anti-[18F]-FACBC의 표식 전구체인 syn-1-t-부톡시카르보닐아미노-3-[1,2,3,4-테트라플루오로-2-(1,1,2,2-테트라플루오로-2-요오드에톡시)에탄술포닐옥시]-시클로부탄카르복실산 메틸에스테르의 합성 방법이 개시되어 있다. 그러나, anti-OH체의 합성에 이르기까지의 각 단계에서 입체이성체의 정제를 행하고 있는 점에서 번잡하다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이고, anti-[18F]-FACBC의 전구체인 syn 탈리기 부가체의 간이한 제조 방법의 제공을 목적으로 했다.
발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, syn 탈리기 부가체와 anti 탈리기 부가체는 염기에 의한 반응성에 차이가 있는 것을 찾아냈다. 탈리기를 도입하는 단계에서 특정 염기를 반응계에 첨가했을 경우, 비수용성의 syn 탈리기 부가체는 염기에 대하여 반응성을 나타내지 않아 안정적이다. 한편, anti 탈리기 부가체는 용이하게 염기와 반응하여 수용성의 화합물이 된다. 이들 탈리기 부가체의 용해성의 차이를 이용한 정제법을 선택함으로써, 가령 syn-OH체와 anti-OH체의 혼합물이어도 탈리기 도입의 단계에서 특정 염기를 첨가해서 반응시킴으로써, 복잡한 정제가 필요없이 선택적으로 syn 탈리기 부가체를 얻을 수 있게 했다.
본 발명에 따른 anti-[18F]-FACBC의 전구체 제조 방법은, 하기 식(1):
로 나타내어지는 화합물과, 식(1)로 나타내어지는 화합물의 OH기와 반응해서 탈리기가 되는 화합물과, 염기를 함유하는 용액에 반응 조건을 부여하는 반응 공정과,
상기 반응 공정이 종료한 후에 상기 반응 용액을 정제해서, 하기 식(2):
로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 단일 입체이성체를 얻는 정제 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
R1은 카르복실기의 보호기이고, 카르복실기에 사용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~5의 알킬기, 방향족치환기를 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 페닐기를 사용할 수 있다.
R2는 아미노기의 보호기이고, 아미노기에 사용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는 탄소수 2~7의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬옥시카르보닐 치환기, 탄소수 3~7의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐옥시카르보닐 치환기, 탄소수 2~7의 포화 또는 불포화 알킬카르보닐기, 탄소수 7~12의 벤질옥시카르보닐 치환기, 탄소수 2~7의 알킬디티오옥시카르보닐 치환기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미드 치환기, 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아미드 치환기, 탄소수 6~11의 벤즈아미드 치환기, 탄소수 6~11의 방향족 이민 치환기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아민 치환기, 탄소수 2~6의 직쇄 또는 분기쇄의 알케닐아민 치환기, 탄소수 6~11의 벤질아민 치환기를 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, N-벤질리덴아민 치환기를 사용할 수 있다.
반응 공정에 있어서 식(1)로 나타내어지는 화합물의 OH기와 반응해서 탈리기로 되는 화합물로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬술폰산, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~9의 할로알킬술폰산, 방향족 술폰산, 방향족 술폰산 클로라이드를 사용할 수 있다. 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 할로알킬술폰산으로서는, 메탄술폰산을 사용하는 것이 바람직하다. 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~9의 할로알킬술폰산으로서는, 트리플루오로메탄술폰산을 사용하는 것이 바람직하다. 방향족 술폰산으로서는 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 방향족 술폰산 클로라이드로서는, 톨루엔술폰산 클로라이드, 벤젠술폰산 클로라이드, 니트로벤젠 술폰산 클로라이로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 공정에 있어서 첨가하는 염기는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 1급~3급의 알킬아민, 탄소수 2~20의 질소 함유 복소환 화합물, 탄소수 2~20의 질소 함유 헤테로 방향족환 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수를 사용할 수 있다. 1급~3급의 알킬아민으로서는 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 또는 트리프로필아민을 선택하는 것이 바람직하고, 질소 함유 복소환 화합물로서는 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 1,4-디아자비시클로[2.2.2.]옥탄, 피롤린, 아지리딘, 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔을 선택하는 것이 바람직하고, 질소 함유 헤테로 방향족환 화합물로서는 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 이미다졸, 또는 피라졸을 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 피리딘을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 공정에서 사용하는 용매는 화학식(1)로 나타내어지는 화합물, 상기 화합물의 OH기와 반응해서 탈리기가 되는 화합물, 염기를 용해할 수 있고, 또한 그들의 화합물과의 반응성을 갖지 않는 용매인 한 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게는 극성 용매를 사용할 수 있고, 클로로포름, 피리딘을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
반응 공정에 있어서의 반응 온도로서는, 상온보다 낮은 온도로 하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 4℃ 이하, 가장 바람직하게는 0℃ 부근으로 할 수 있다. 이 때, 반응 온도가 지나치게 높으면 부생성물의 생성 원인이 되는 경우가 있기 때문에 주의가 필요하다. 또한, 반응 온도는 용매의 응고점 이상의 온도이면 좋지만, 지나치게 낮으면 반응의 진행이 지나치게 느려지는 경우가 있기 때문에 주의할 필요가 있다. 바람직한 형태로서는, 빙욕(ice bath) 하 또는 냉각 용매 하 등에 있어서, 온도를 조절하면서 반응시키는 방법을 들 수 있다. 반응 시간은 반응이 진행되기 위한 충분한 시간인 한 특별히 한정되지 않는다.
정제 공정에 있어서의 정제법으로서는 용해성의 차이를 이용한 여러 가지 정제법을 사용할 수 있다. 바람직하게는 분액법, 칼럼 분리법, 슬러리법 등에 의한 정제법을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 분액법을 사용할 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명에 의해 anti-[18F]-FACBC를 얻기 위해서 유용한 표식 전구체인 syn 탈리기 부가체를 용이하고 또한 효율적으로 얻을 수 있게 되었다.
이하, syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 제조하는 경우를 예로 들어 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
우선, 5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인을 포화수산화바륨 용액에 용해한 용액을 환류 후에 황산을 첨가해서 용액의 pH를 약 7로 조정한다. 이 용액을 여과해서 여과액을 농축함으로써, 백색 결정으로서 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 석출시킨다(공정 1). pH 조정에 사용하는 산은 황산 이외의 산이어도 되지만, 바륨과의 사이에서 물에 난용인 무기염을 형성하는 산일 필요가 있다. 또한, 지금까지 개시된 방법과는 달리 본 발명에 있어서는 이 공정에 사용하는 5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인의 입체이성체를 정제할 필요는 없고, syn체/anti체의 혼합물 그대로이어도 사용할 수 있다.
이어서 얻어진 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 충분히 건조시켜서 수분을 제거하고, 에탄올에 용해시킨 후에 염기를 첨가하고, 또한 염화티오닐을 첨가해서 실온 하에서 교반 후에 약 95℃의 온도에서 가열 환류한다. 충분히 반응이 진행된 후, 이 액을 감압 농축함으로써 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르가 백색 결정으로서 얻어진다(공정 2).
여기에서, 반응액에 첨가하는 염기는 반응시에 발생하는 염산을 트랩할 수 있는 것이면 되고, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 또한, 사용하는 양은 염화티오닐에 대하여 등량 이상으로 한다.
염화티오닐의 양은 반응 원료인 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산에 대하여 등량 이상일 필요가 있다. 이 때, 염화티오닐의 양이 적으면 에틸에스테르화 반응이 충분히 진행되지 않기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 첨가량이 지나치게 많으면 보다 과잉의 염산이 발생하여 보다 많은 염기를 사용할 필요가 생기기 때문에 바람직하지 않다. 바람직한 실시형태에 있어서, 염화티오닐의 양은 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산에 대하여 5당량 이하로 한다.
다음에, 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 에탄올 등의 알코올 용매에 소량의 염기를 첨가한 액에 첨가하고, 얻어진 현탁액을 냉각하면서 교반 후에 디탄산-t-부틸을 첨가해서 실온 하에서 반응시킨다(공정 3). 여기에서, 사용하는 알코올 용매로서는 여러 가지 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다. 염기의 양은 알코올에 대하여 충분하게 적은 양으로 할 필요가 있지만, 너무 지나치게 적으면 반응이 느려져 버리기 때문에 바람직하지 않다. 바람직한 실시형태로서는 알코올과 염기의 비율을 9:1로 한 것을 사용한다. 디탄산-t-부틸의 양은 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산에 대하여 등량 이상일 필요가 있고, 바람직하게는 1.5당량으로 한다.
이 조작에 의해, 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 얻을 수 있다.
상기에서 합성한 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 에탄올 등의 알코올 용매 또는 아세트산 에틸에스테르 등의 아세트산 에스테르 용매에 용해한 액에 수소 분위기 하에서 팔라듐-활성탄소(첨가량 : 기질에 대하여 10w/w% 이상)를 첨가해서 교반하면서 실온 하에서 반응시킨다. 그 후 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 농축 및 정제함으로써 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 얻는다(공정 4).
얻어진 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 디에틸에테르 등의 유기 용매에 용해시켜 염기를 첨가하고, 무수 트리플루오로메탄술폰산을 첨가하고, 반응 조건을 부여함으로써 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 합성한다(공정 5). 본 발명에 있어서는 지금까지 개시된 방법[예를 들면, 문헌(국제 공개 제04/056725호 팸플릿) 기재의 방법]과 달리 이 공정에 사용하는 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 입체이성체를 정제할 필요는 없고, syn체/anti체의 혼합물 그대도이어도 사용할 수 있다.
염기로서는 알킬아민, 질소 함유 복소환 화합물, 질소 함유 헤테로 방향족환 화합물을 사용할 수 있다. 바람직한 실시형태로서는 용해 용매 및 염기로서 피리딘을 사용한다.
마지막에, 이 반응 용액을 정제함으로써 목적물인 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 실질적으로 단일 입체이성체로서 얻을 수 있다. 바람직한 정제 방법으로서는 반응 용액에 물, 에테르 등의 유기 용매 및 산을 첨가하여 유기층을 정제하는 분액 정제법을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 이외의 화합물에 대해서도 상기와 같은 공정으로 합성할 수 있다. 예를 들면, 시클로부탄환의 3위치의 탄소에 트리플레이트 치환기 이외의 할로알킬술폰산 에스테르 치환기, 알킬술폰산 에스테르 치환기 또는 방향족 술폰산 에스테르 치환기를 결합시킨 화합물을 합성하는 경우에는 공정 5에 있어서 무수 트리플루오로메탄술폰산 대신에 여러 가지 할로겐술포닐 또는 술폰산 무수물을 사용하고, 공정 5와 같은 요령으로 반응시키면 된다.
1위치의 아미노기에 t-부톡시카르보닐 치환기 이외의 알킬옥시카르보닐 치환기, 알케닐옥시카르보닐 치환기 또는 벤질옥시카르보닐 치환기를 결합시킨 화합물을 합성하는 경우에는, 상기 공정 3에서 디탄산-t-부틸 대신에 각각 여러 가지 알킬클로로포르메이트, 알케닐클로로포르메이트 또는 벤질클로로포르메이트를 사용한 반응을 행하면 좋다. 마찬가지로, 방향족 이민 치환기를 아미노기와 결합시킨 화합물은 공정 3에서 치환기를 갖는 벤즈알데히드를 아미노기와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
1-프로필에스테르체 및 이소프로필에스테르체를 합성하는 경우에는 상기 공정 2에 있어서 반응시키는 알코올을 각각 1-프로판올 및 이소프로판올로 하면 된다.
다음에, 본 발명에 따른 신규 아미노산 유기 화합물의 사용 방법의 일례로서 상기에서 합성된 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 이용하여 anti-[18F]-FACBC를 합성하는 방법에 대해 설명한다.
anti-[18F]-FACBC의 합성은 전구체에 방사성 불소를 부가하는 공정, 및 방사성 불소를 부가한 화합물에 대해 탈보호를 행하는 공정의, 2단계의 공정으로 행하여진다.
방사성 불소는 공지의 방법, 예를 들면 H2 18O 농축수를 타깃으로 해서 프로톤 조사를 행한다고 한 방법에 의해 얻을 수 있다. 이 때, 방사성 불소는 타깃으로 한 H2 18O 농축수 중에 존재하고 있다. 이 방사성 불소를 함유하는 H2 18O 농축수를, 예를 들면 음이온 교환 칼럼에 통액해서 상기 칼럼에서 방사성 불소를 흡착 포집하고, H2 18O 농축수와 분리한다. 그 후, 상기 칼럼에 탄산칼륨 용액을 통액해서 방사성 불소를 용출시키고, 상관 이동 촉매를 첨가해서 건조 고화시킴으로써 방사성 불소를 활성화시킨다.
이어서, 상기 건조 고화된 방사성 불소를 아세토니트릴에 용해하고, 전구체 화합물인 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 첨가해서 가열 반응시킴으로써, 상기 전구체 화합물에 방사성 불소가 부가되어서 anti-[18F]-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르가 합성된다.
얻어진 anti-[18F]1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르에 대하여 탈에스테르 및 탈보호를 행함으로써, 목적물인 anti-[18F]-FACBC를 얻을 수 있다. 탈에스테르 및 탈보호는 여러 가지 방법, 예를 들면 문헌(특허문헌 ; 국제 공개 제97/017092호 팸플릿) 기재의 방법으로 행할 수 있다. 첨가하는 산의 양은 탈보호에 충분한 산성 조건을 부여할 수 있는 양인 한에 있어서 특별히 한정되지 않는다.
실시예
이하에, 실시예를 기재해서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이 내용에 한정되는 것은 아니다.
(실시예) syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 합성
히단토인의 가수분해(도 1, 공정 1)
5-(3-벤질옥시시클로부탄)히단토인 6.15g(25mmol 상당)에 포화수산화바륨 수용액 250mL를 첨가하고, 114℃의 유욕(oil bath)에서 24시간 이상 가열 환류(reflux)해서 반응시켜, 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산을 합성했다. 클로로포름:메탄올=5:1(syn-히단토인의 Rf값=0.6 부근) 및 클로로포름:메탄올=95:1(syn-히단토인의 Rf값=0.3 부근)의 2종류의 시스템을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석을 행하고, 반응 종료의 확인을 행했다[UV와 인몰리브덴산에 의한 정색(呈色)에 의해 확인]. 또한, 반응에 사용한 히단토인의 syn/anti비는 약 65/35이었다.
반응 종료를 확인한 후에 반응액을 실온까지 냉각하고, 1mol/mL 황산 약 27mL를 첨가해 중화했다. 중화 후에 실온에서 5분 더 교반하고, 생성된 침전을 여과 제거한 후에 여과액을 농축하여 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산과 무기염의 혼합품으로서 19.07g을 백색 고체로서 얻었다.
에틸에스테르화(도 1, 공정 2)
충분히 건조시켜 수분을 제거한 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 19.07g을 에탄올 250mL에 용해시켰다. 이 액에 트리에틸아민 9.5mL(75mmol 상당)를 첨가하고, -78℃에서 20분간 냉각하고, 염화티오닐 4.6mL(62.5mmol 상당)를 첨가했다. 반응액을 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 각각 교반한 후에 95℃의 유욕에서 하룻밤 가열 환류했다. 클로로포름:메탄올=95:1(목적물의 Rf값=0.6 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석(UV와 인몰리브덴산에 의한 정색으로 확인)에 의해 반응 종료의 확인을 행했다. 반응 종료 확인 후, 반응액을 감압 농축해서 1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 얻었다.
Boc화(도 1, 공정 3)
1-아미노-3-벤질옥시시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 7.64g을 에탄올:트리에틸아민=9:1 혼합액 250mL에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕에서 15분 냉각한 후에 디탄산 디-t-부틸 8.6mL(37.5mmol 상당)를 첨가하고, 실온 하에서 하룻밤 교반했다. 헥산:아세트산 에틸=1:1(반응 목적물의 Rf값=0.6 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC(UV 및 몰리브덴산에 의한 정색으로 확인)로 반응 종료를 확인했다. 반응 종료 확인 후에 반응액을 감압 농축하고, 잔사로서 백색 결정을 얻었다. 이 잔사에 냉아세트산 에틸 150mL와 0.5mol/L의 냉염산 150mL를 첨가하고, 빙욕 하에서 5분 교반하고, 이어서 실온에서 정치 분리했다. 유기층을 물 150mL×2, 포화탄산수소나트륨 수용액 150mL, 물 150mL×2, 포화식염수 150mL×2의 순으로 추출·세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후에 감압 농축하여 황색 유상물을 얻었다. 별도로, 수층을 아세트산 에틸 150mL×2, 물 150mL×2, 포화식염수 150mL의 순으로 추출·세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후에 감압 농축함으로써 소량의 황색 유상물을 회수했다. 일련의 조작에 의해 담황색 유상물 8.82g을 얻었다. TLC로 확인을 행한 결과, 잔사에는 반응시킨 시약 등이 남아있었던 점으로부터 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 간이 정제(헥산:아세트산 에틸=1:1)를 행하고, 백색 결정의 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 4.9282g(14mmol 상당)을 얻었다.
탈벤질화(도 1, 공정 4)
1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-벤질옥시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 4.9282g(14mmol 상당)에 에탄올 150mL를 첨가한 후, 팔라듐-활성탄소(팔라듐 10%) 900mg을 첨가하고, 수소 치환, 실온 하에서 하룻밤 교반했다. 반응 후, 셀라이트를 사용한 여과에 의해 팔라듐-활성탄소를 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 잔사로서 백색 결정 5.74g을 얻었다. 헥산:아세트산 에틸=1:1(반응 목적물의 Rf값=0.2 부근)을 전개 용매로서 사용한 TLC 분석(UV와 닌히드린에 의한 정색으로 확인)으로 반응 추적을 행하고, 반응 종료를 확인했다. 이어서 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=1:1, 헥산:아세트산 에틸=4:1)에 의해 분리 정제하고, 백색 결정으로서 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 1.61g(6.2mmol 상당)을 얻었다.
또한, 얻어진 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르에 대하여, syn체의 3위치의 탄소에 결합하고 있는 트랜스 위치의 프로톤과, anti체의 3위치의 탄소에 결합하고 있는 시스 위치의 프로톤의 1H-NMR의 적분값으로부터 몰비를 대략 계산한 결과, syn체와 anti체의 비는 14/46이었다(도 2).
트리플레이트화(도 1, 공정 5)
1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르 259mg(1mmol, 반응 개시 시의 syn/anti의 비는 14/46)을 피리딘 4mL에 용해시키고, 빙욕 하에서 20분간 교반했다. 무수 트리플루오로메탄술폰산 0.26mL(1.5mmol 상당)를 첨가하고, 그대로 30분간 교반했다. 헥산:디에틸에테르=1:1을 전개 용매(반응 목적물의 Rf값=0.6 부근)로 한 TLC 분석(닌히드린의 정색으로 확인)을 이용하여 반응을 추적하고, 반응 종료를 확인했다. TLC에서는 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르를 나타내는 Rf값=0.4 이외에 원점에 스폿이 확인되었다(헥산/디에틸에테르=1/1). 반응 종료를 확인 후에 반응액에 물 50mL와 에테르 50mL를 첨가하고, 1mol/L 염산 50mL×2, 물 50mL×2, 포화식염수 50mL×2의 순으로 추출 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조 후에 감압 농축함으로써 담황색 결정 297.2mg을 얻었다. TLC에 의해 원점의 스폿은 소실되어 Rf값=0.4 이외에 스폿은 확인되지 않았다(헥산/디에틸에테르=1/1). 반응 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제(헥산:디에틸에테르=3:1)함으로써 백색 결정 222.8mg을 얻었다. NMR에 의해 분석을 행한 결과, syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르인 것이 확인되었다.
얻어진 syn-1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸에스테르의 NMR 측정 결과(내부 표준 물질 : 테트라메틸실란)는 이하와 같았다.
사용 NMR : JNM-ECP-500(니혼덴시 가부시키가이샤제)
1H-NMR(용매 : CDCl3, 공명 주파수 : 500MHz) : δ5.41-5.35(m, 1H), 5.32(b, 1H), 4.26(q, 2H, J=7Hz), 3.10-3.02(m, b, 4H), 1.45(s, 9H), 1.31(t, 3H, J=7.0Hz)
본 발명은 PET 제제로서 유용한 방사성 불소 표식 아미노산 화합물 합성의 분야에서 이용할 수 있고, 방사성 의약품의 분야에 있어서 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기 식(1)
    (식(1) 중, R1은 카르복실기의 보호기를,
    R2는 아미노기의 보호기를 나타낸다)
    로 나타내어지는 화합물과, 식(1)로 나타내어지는 화합물의 OH기와 반응해서 탈리기로 되는 화합물과, 염기를 함유하는 용액에 반응 조건을 부여하는 반응 공정; 및
    상기 반응 공정이 종료된 상기 반응 용액을 정제하고, 하기 식(2)
    (식(2) 중, R1은 카르복실기의 보호기를,
    R2는 아미노기의 보호기를,
    R3은 탈리기를 나타낸다)
    로 나타내어지는 화합물의 실질적으로 단일 입체이성체를 얻는 정제 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 공정에 있어서 식(1)로 나타내어지는 화합물의 OH기와 반응해서 탈리기가 되는 화합물은 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 알킬술폰산, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~9의 할로알킬술폰산, 방향족 술폰산, 및 방향족 술폰산 클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 알킬술폰산은 메탄술폰산인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 할로알킬술폰산은 트리플루오로메탄술폰산인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 방향족 술폰산은 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 또는 벤젠술폰산인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 방향족 술폰산 클로라이드는 톨루엔술폰산 클로라이드, 벤젠술폰산 클로라이드, 또는 니트로벤젠술폰산 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 공정에 있어서의 염기는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수 1~10의 1급~3급의 알킬아민, 탄소수 2~20의 질소 함유 복소환 화합물, 및 탄소수 2~20의 질소 함유 헤테로 방향족환 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 알킬아민은 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 또는 트리프로필아민인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 질소 함유 복소환 화합물은 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 1,4-디아자비시클로[2.2.2.]옥탄, 피롤린, 아지리딘, 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 질소 함유 헤테로 방향족환 화합물은 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 이미다졸, 또는 피라졸인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 공정은 분액 정제법, 칼럼 분리법, 슬러리법, 또는 재결정법에 의한 것인 것을 특징으로 하는 방사성 불소 표식 유기 화합물의 전구체 화합물의 제조 방법.
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