NO20181508A1 - Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv halogenmerket forbindelse - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv halogenmerket forbindelseInfo
- Publication number
- NO20181508A1 NO20181508A1 NO20181508A NO20181508A NO20181508A1 NO 20181508 A1 NO20181508 A1 NO 20181508A1 NO 20181508 A NO20181508 A NO 20181508A NO 20181508 A NO20181508 A NO 20181508A NO 20181508 A1 NO20181508 A1 NO 20181508A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- syn
- amino
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title claims description 20
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 57
- -1 t-butoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940027541 fluciclovine f-18 Drugs 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- NTEDWGYJNHZKQW-KWCOIAHCSA-N 1-amino-3-fluoranylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC([18F])C1 NTEDWGYJNHZKQW-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 9
- QIBHSXMRVAAKPX-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumyl-3-phenylmethoxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(N)(C(O)=O)CC1OCC1=CC=CC=C1 QIBHSXMRVAAKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- YCSWTNOOIHXDLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(=O)OCC)CC(O)C1 YCSWTNOOIHXDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 4
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMKOOYIJFNHFEK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1OCC1=CC=CC=C1 NMKOOYIJFNHFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZSFCRFLCCLRFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-3-phenylmethoxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(N)CC1OCC1=CC=CC=C1 ZZSFCRFLCCLRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- CBTGNLZUIZHUHY-UHFFFAOYSA-N methyl cyclobutanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC1 CBTGNLZUIZHUHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical class ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical group CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical group CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- QJTZGTZSLWFHPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-methylsulfonyloxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CC(C1)OS(=O)(=O)C)C(=O)OCC QJTZGTZSLWFHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEDWGYJNHZKQW-DGMDOPGDSA-N fluciclovine ((18)F) Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)C[C@H]([18F])C1 NTEDWGYJNHZKQW-DGMDOPGDSA-N 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetic acid ester Natural products CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical group CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L molybdic acid Chemical compound O[Mo](O)(=O)=O VLAPMBHFAWRUQP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical group CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
- G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for
- G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for as tracers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01T—MEASUREMENT OF NUCLEAR OR X-RADIATION
- G01T1/00—Measuring X-radiation, gamma radiation, corpuscular radiation, or cosmic radiation
- G01T1/16—Measuring radiation intensity
- G01T1/161—Applications in the field of nuclear medicine, e.g. in vivo counting
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forløperforbindelse for en radioaktiv fluormerket organisk forbindelse som på en passende måte kan anvendes for fremstilling av en radioaktiv fluormerket organisk forbindelse som er en effektiv ingrediens i midler anvendt for positron emisjon tomografi (PET).
Nukleærmedisinske undersøkelser muliggjør diagnose ved å administrere et middel som inneholder en forbindelse merket med en spesifikk radioisotop som en effektiv ingrediens (heretter referert til som ”radiofarmasøytisk middel”) intravenøst til menneskekroppen og detektere stråling emittert fra forbindelsen, fulgt av avbildningsinformasjon oppnådd fra strålingen derav. Nukleærmedisinske undersøkelser er effektive når det gjelder diagnostisering av et antall sykdommer som inkluderer hjertesykdom og cancer, og er kjennetegnet ved at den ikke bare har høy spesifisitet og sensitivitet for sykdommer, men også en fordel ved å tilveiebringe informasjon når det gjelder funksjonalitet til lesjonene, sammenliknet med andre undersøkelsesteknikker.
I tillegg blir radiofarmasøytiske midler fremstilt ved merking av en ikke-merket forbindelse (heretter referert til som ”merkeforløper”) hvis nødvendig, og utføring av tilberedningstrinn slik som rensing. Derfor er merkeforløperen svært viktig som et råmateriale for å syntetisere en effektiv ingrediens, og en fremgangsmåte for fremstilling av merkeforløper til lave kostnader og i store mengder er viktig for utvikling av radiofarmasøytiske midler.
Nylig ble [18F]-amino-3-fluorsyklobutanekarboksylsyre (Heretter referert til som [18F]-FACBC) funnet og utviklet som et nytt radiofarmasøytisk middel. [18F]-FACBC) forventes å bli utviklet som et tumor diagnosemiddel siden det anses å ha den egenskap at den blir tatt opp i en celle via en aminosyre transportør og i stor grad bli tatt opp i tumorceller som er svært proliferative og i aktiv proteinsyntese.
Det er kjent at som [18F]-FACBC), eksisterer det forskjellige steroisomerer, som kalles syn-form og anti-form (heretter referert som syn-[18F]-FACBC) eller anti-[18F]-FACBC). Sidene stereoisomerer vanligvis er forskjellige når det gjelder fysiske og kjemiske egenskaper er syn-[18F]-FACBC) og anti-[18F]-FACBC), definert som forskjellige forbindelser ved utvikling av farmasøytiske midler. Derfor, når [18F]-FACBC) anvendes som en effektiv ingrediens til et farmasøytisk middel må det farmasøytiske midlet ha en sammensetning som i det vesentlige innbefatter en av stereoisomerene.
På den annen side er fremgangsmåten for fremstilling av en merkeforbindelse til lav kostnad og i store mengder viktig for [18F]-FACBC). Generelt, som merkeforløpere for radioaktive forbindelser merket med 18F, blir forbindelser hvori en utgående gruppe som triflat introdusert ved seter som skal merkes anvendt, og slike forbindelser fremstilles vanligvis som følger. Først blir en forbindelse som er substituert med OH-gruppe ved en 18F posisjon til en radioaktiv forbindelse syntetisert. Deretter blir en utgående gruppe slik som triflat introdusert til OH gruppen, og en beskyttende gruppe blir ytterligere introdusert hvis nødvendig. Den samme syntese fremgangsmåten er beskrevet for merkeforløperen til [18F]-FACBC) (patentdokument 1).
Imidlertid, for en [18F]-FACBC), skjer inversjonen i trinnet som introduserer 18F.
Derfor, for eksempel, ved syntese av merkeforløperen anvendt for syntese av anti-[18F]-FACBC), må en forbindelse hvori OH-gruppen er introdusert i syn-posisjonen motsatt 18F-posisjonen syntetiseres. Tilsvarende, i syntese av merkeforløperen anvendt for syntese av syn-[18F]-FACBC), må en forbindelse hvori OH-gruppen introduseres i antiposisjonen syntetiseres.
Av hensiktsmessige grunner blir forbindelser i det følgende forkortet og angitt som følger. Slik det er påkrevet blir begrepet anti- eller syn- som indikerer en stereoisomer angitt som prefiks, og tilfelle hvor det ikke er noe prefiks betyr det en blanding derav. Beskyttet form: en FACBC hvori en aminogruppe og en karboksylgruppe derav er beskyttet. OH-form: en beskyttet form til hvilken en OH-gruppe er introdusert ved posisjonen til hvilken 18F skal introduseres. Utgående gruppeaddukt: en OH-form til hvilken en utgående gruppe er introdusert ved en OH gruppe derav.
Internasjonal publikasjon nr. WO 97/017092 beskriver en fremgangsmåte for å syntetisere 1-t-butylkarbamat-3-trifluormetansulfonoxksy-syklobutan-1-karboksylsyre metyl ester som en merkeforløper for [18F]-FACBC (patent dokument 1).
Internasjonal publikasjon nr. WO 04/056725 beskriver en fremgangsmåte for å syntetisere syn-1-t-butoksykarbonylamino-3-[1,2,3,4-tetrafluor-2-(1,1,2,2-tetrafluor-2-jodetoksy)etansulfonyloksy]-syklobutan karboksylsyre metyl ester som en merkeforløper for anti-[18F]-FACBC. Det vil si, slik det er nevnt ovenfor, en fremgangsmåte for å syntetisere en syn-OH form, og deretter å syntetisere et synutgående gruppeaddukt.
Publikasjonen av Wang L. J. et al., Heteroatom Chemistry, 2002,13, 77 – 83, beskriver fremstillingen av etyl 1-(N-(t-butyloksykarbonyl)amino)-3-(metansulfonyloksy) syklobutan-1-karboksylat ved å reagere etyl 1-(N-(tbutyloksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylat med metansulfonylklorid I nærvær av 4-(dimetylamino)pyridin og diisopropyletylamin, etterfulgt av en ekstraksjon av reaksjonsblandingen med vann og diklormetan.
Publikasjonen av Shoup T.M. et al.19990101, 42, 215 – 225 beskriver fremstillingen av syn-1-(N-(t-butyloksykarbonyl)amino)-3-(metansulfonyloksy) syklobutan-1-karboksylsyre metylester (9) ved å reagere den korresponderende syn-isomer alkoholen (8) med trifluormetansulfonsyreanhydrid i tørr metylenklorid og pyridin, etterfulgt av fjerning av løsemidlet i vakuum og rensning ved kromatografi.
Patentdokument 1: Internasjonal publikasjon nr. WO 97/017093 pamflett Patentdokument 2: Internasjonal publikasjon nr. WO 04/056725 pamflett
Slik det er nevnt ovenfor beskriver internasjonal publikasjon nr. WO 97/017092 pamflett en fremgangsmåte for å syntetisere en merkeforløper for [18F]-FACBC.
Imidlertid differensierer publikasjonen ikke noen stereoisomer ved hvert trinn.
Internasjonal publikasjon nr. WO 04/056725 pamflett beskriver en fremgangsmåte for å syntetisere syn-1-t-butoksykarbonylamino-3-[1,2,3,4-tetrafluor-2-(1,1,2,2-tetrafluor-2-jodetoksy)etansulfonyloksy]-syklobutankarbosylsyre metyl ester som en merkeforløper for anti-[18F]-FACBC. Imidlertid er dette komplisert ved at hvert trinn til syntesen av anti-OH-formen krever rensing av en stereoisomer.
Foreliggende oppfinnelse har blitt utført i lys av omstendighetene ovenfor, og har som siktemål å tilveiebringe en enkel fremgangsmåte for fremstilling av et syn-utgående gruppeaddukt som en forløper for anti-[18F]-FACBC.
Som et resultat av omfattende forskning har foreliggende oppfinnelse funnet at synutgående gruppeadduktet og anti-utgående gruppeadduktet har en forskjell i reaktivitet med en base. Når en spesifikk base tilsettes til et reaksjonssystem i trinnet for introduksjon av en utgående gruppe viser syn-utgående gruppeadduktet som er vannuløselig ingen reaktivitet med basen og er stabil. På den annen side reagerer antiutgående gruppeadduktet enkelt med basen og blir en vannløselig forbindelse. Ved å velge en rensefremgangsmåte som utnytter forskjellen i løselighet mellom de utgående gruppeadduktene kan syn-utgående gruppeadduktet selektivt oppnås uten noen komplisert rensing, selv fra en blanding av syn-OH formen og anti-OH formen ved tilsetting dertil av en spesifikk base for å oppnå reaksjonen ved trinnet med å introdusere en utgående gruppe.
Den foreliggende fremgangsmåten for fremstilling av en forløperforbindelse for en radioaktiv fluormerket organisk forbindelse, en
anti-[18F]-FACBC, er kjennetegnet ved at den innbefatter:
et reaksjonstrinn som tillater en løsning av en blanding av syn- og anti-isomerer av en forbindelse representert ved følgende formel (1):
hvor, i formel (1), R1representer en etylgruppe, og R2representerer en tbutoksykarbonylgruppe,
å reagere, i nærvær av en base, med en forbindelse som reagerer med OH-gruppen til forbindelsen representert ved formelen (1) til å bli en utgående gruppe sammen med oksygenatomet i OH-gruppen, og
et rensetrinn for å rense en reaksjonsløsning som kommer som resultat av reaksjonstrinnet for å oppnå en enkel stereoisomer av en forbindelse representert ved følgende formel (2):
hvor, i formel (2), R1representerer en etylgruppe, R2representerer en tbutoksykarbonylgruppe og OR3representerer en utgående gruppe og R3representerer SO2CF3,
der basen i reaksjonstrinnet er utvalgt fra gruppen som består av et rettkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin med 1-10 karbonatomer, en nitrogeninneholdende heterosyklisk forbindelse med 2-20 karbonatomer og en nitrogeninnholdende heteroaromatisk forbindelse med 2-20 karbonatomer, og
der nevnte rensetrinn utføres ved en væske-væske ekstraksjonsprosess, der det i nevnte væske-væske ekstraksjonsprosess tilsettes vann, et organisk løsningsmiddel og en syre til reaksjonsløsningen for å rense det organiske laget.
Basen tilsatt i reaksjonstrinnet er en eller flere valgt fra gruppen som består av et rettkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin med 1-10 karbonatomer, nitrogeninneholdende heterosykliske forbindelser med 2-20 karbonatomer og nitrogeninnholdende heteroaromatisk forbindelse med 2-20 karbonatomer. Som det primære til tertiære alkylaminet blir alkylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, dimetylamin, dietylamin, dipropylamin, diisopropylamin, trimetylamin, trietylamin eller tripropylamine foretrukket valgt. Som den nitrogen-inneholdende heterosykliake forbindelsen blir pyrrolidin, imidazolin, pyrazolidin, piperidin, piperazin, 1,4-diazabisyklo[2.2.2.]oktan, pyrrolin, aziridin eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undeca-7-en is foretrukket valgt. Som den nitrogeninneholdende heteroaromatiske forbindelsen blir pyrrol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, triazin, imidazol eller pyrazol foretrukket valgt. Mer foretrukket blir pyridin foretrukket anvendt.
Løsemidlet anvendt i reaksjonstrinnet er ikke spesielt begrenset så lenge det er et løsemiddel som kan løse opp forbindelsen representert ved formelen (1) så vel som forbindelsen som reagerer med OH gruppen til den forbindelsen for å bli en utgående gruppe og en base, og har ingen reaktivitet med disse forbindelsene. Foretrukket kan et polart løsemiddel anvendes, og mer foretrukket blir kloroform og pyridin anvendt.
Reaksjonstemperaturen i reaksjonstrinnet er foretrukket en temperatur lavere enn romtemperatur, mer foretrukket ikke mer enn 4oC og mest foretrukket rundt 0oC. I dette tilfellet er det å forstå at hvis reaksjonstemperaturen er for høy vil den ofte bli en årsak til generering av et biprodukt. Reaksjonstemperaturen trenger bare å være en temperatur ikke mindre størkningspunktet for løsemidlet. Imidlertid er det å forstå at hvis reaksjonstemperaturen er for lav vil reaksjonshastigheten ofte bli for lav. En foretrukket utførelsesform inkluderer en fremgangsmåte for å utføre reaksjonen ved en kontrollert temperatur under isbad eller avkjølt løsemiddel. Reaksjonstiden er ikke spesielt begrenset så lenge den er tidsperiode tilstrekkelig til at reaksjonen skjer.
Rensetrinn utføres ved en væske-væske ekstraksjonsprosess, der det i nevnte væskevæske ekstraksjonsprosess tilsettes vann, et organisk løsningsmiddel og en syre til reaksjonsløsningen for å rense det organiske laget.
Ifølge oppfinnelsen har det blitt mulig enkelt og effektivt å oppnå et syn-utgående gruppeaddukt som er en merkeforløper anvendelig for å oppnå anti-[18F]-FACBC.
I det følgende vil en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen bli beskrevet hvor det tas som eksempel en fremstilling av syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluorkmetkyl)sulfonyl)oksy]-cyklobutan-1-karboksylsyre-etylester.
Først blir en løsning av 5-(3-benzyloksysyklobutan)hydantoin i en mettet barium hydroksidløsning refluksert, og svovelsyre tilsettes til den reflukserte løsningen for å justere pH til den samme til ca.7. Løsningen blir deretter filtrert og filtratet konsentrert som gir en amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre som presipiterer som hvite krystaller (trinn 1). Syren anvendt for pH-justeringen kan være en syre forskjellig fra svovelsyre, men den trenger å være en syre som danner med et vannuløselig uorganisk salt med barium. Således, ifølge foreliggende oppfinnelse, krever en stereoisomer 5-(3-benzyloksysyklobutan)hydantoin anvendt i dette trinnet ikke rensing, og en blanding av syn-form/anti-form kan anvendes som den er.
Deretter blir den resulterende 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyren fullstendig tørket for å fjerne vann og deretter løst i etanol. En base og tionyl klorid blir deretter tilsatt til etanolløsningen i denne rekkefølgen, rørt ved romtemperatur og deretter varmet opp under refluks ved ca.95oC. Etter fullstendig reaksjon konsentreres løsningen under redusert trykk som gir 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre-etylester som hvite krystaller (trinn 2).
Basen tilsatt til reaksjonsløsningen i trinnet ovenfor kan være en hvilken som helst base som kan fange opp saltsyren produsert i løpet av reaksjonen. Foretrukket kan trietylamin anvendes. Mengden av basen som anvendes er det samme som eller større enn den av tionyl klorid.
Mengden av tionyl klorid må å være den samme som eller større enn den av råmaterialet i reaksjonen, nemlig 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre. Hvis mengden tionyl klorid er for liten skjer det ufordelaktig at etylforestring ikke skjer tilstrekkelig.
Hvis mengden av tionyl klorid er for stor blir overskudd av saltsyre produsert, og således er en stor mengde base ufordelaktig påkrevet. I foretrukne utførelsesformer er mengden av tionyl klorid lik med eller mindre enn 5 ekvivalenter av 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre.
Deretter blir 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre-etylester tilsatt til en løsning av en liten mengde av base i et alkohol løsemiddel slik som etanol. Den resulterende suspensjonen røres under kjøling og t-butyl dikarbonat tilsettes til suspensjonen for å muliggjøre at de reagerer ved romtemperatur (fig. 1, trinn 3). Som alkohol løsemidlet kan etanol foretrukket anvendes, selv om forskjellige typer alkohol kan anvendes. Mengden av base er påkrevet å være tilstrekkelig liten relativ til den av alkoholen, men hvis mengden er for liten blir fremskrittet i reaksjonen ufordelaktig langsomt. I foretrukne utførelsesformer blir en løsning hvori forholdet mellom alkohol og base 9:1 anvendt. Mengden av t-butyl dikarbonat trenger å være en ekvivalent eller mer av 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre, og er foretrukket 1,5 ekvivalenter 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre.
Denne operasjonen gjør det mulig å oppnå 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-benzyloksy-syklobutan-1-karboksylsyre-etylester.
1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-benzyloksy-syklobutan-1-karboksylsyre-etylesteren syntetisert som ovenfor løses i et alkohol løsemiddel slik som etanol eller et acetat ester løsemiddel slik som etyl acetat ester, og palladium-på-aktivert karbon (mengde: 10 vekt/vekt-% eller mer relativt til substratet) tilsettes til løsningen i en hydrogen atmosfære for at de skal reagere under røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen blir deretter filtrert gjennom celitt og filtratet konsentreres og renses for å gi 1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester (trinn 4).
Den resulterende 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren løses i et organisk løsemiddel slik som dietyleter. Deretter blir syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester oppnådd ved tilsetting av en base og trifluormetansulfonsyre anhydrid til den resulterende løsningen og ved anvendelse av reaksjonsbetingelser (trinn 5). I foreliggende oppfinnelse krever en stereoisomer av 1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester anvendt i dette trinnet ikke rensing, og en blanding av syn-form/anti-form kan anvendes som den er, til forskjell fra fremgangsmåtene tidligere beskrevet (for eksempel fremgangsmåten beskrevet i referansen (Internasjonal publikasjon nr. WO 04/056725 pamflett).
Som base kan et rettkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin med 1-10 karbonatomer, en nitrogeninneholdende heterosyklisk forbindelse med 2-20 karbonatomer og en nitrogeninnholdende heteroaromatisk forbindelse med 2-20 karbonatomer anvednes.. I en foretrukket utførelsesform blir pyridin anvendt som base.
Til slutt, ved å rense reaksjonsløsning, kan målforbindelsen syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyr etyl ester oppnås som en enkel stereoisomer.
Rensetrinn utføres ved en væske-væske ekstraksjonsprosess, der det i nevnte væskevæske ekstraksjonsprosess tilsettes vann, et organisk løsningsmiddel og en syre til reaksjonsløsningen for å rense det organiske laget.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen forskjellige fra den som er beskrevet ovenfor kan også syntetiseres ved trinnet tilsvarende de som er beskrevet ovenfor.
For eksempel når en forbindelse syntetiseres hvori en alkyloksykarbonyl substituent forskjellig fra t-butoksykarbonyl substituenten, en alkenyloksykarbonyl substituent eller en benzyloksykarbonyl substituent er bundet til aminogruppen i posisjon 1 kan reaksjonen i det ovenfor beskrevne trinn 3 utføres ved anvendelse av forskjellige alkylklorformater, alkenylklorformater eller benzylklorformater respektivt, i stedet for tbutyl dikarbonat. Tilsvarende kan en forbindelse hvori en aromatisk imin substituent er bundet til aminogruppen syntetiseres ved å la benzaldehydet som har en substituent reagere med aminogruppen i trinn 3.
Når en 1-propylester form og en isopropylester form syntetiseres kan 1-propanol og isopropanol anvendes, respektivt, som alkoholen for reaksjon i det ovenfor nevnte trinn 2.
Deretter, som et eksempel på anvendelsen av de nye aminosyre organiske forbindelser ifølge oppfinnelsen, vil en fremgangsmåte bli beskrevet hvori anti-[18F]-FACBS syntetiserer med anvendelse av den ovenfor syntetiserte syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren.
Syntesen av anti-[18F]-FACBS utføres i to trinn: et trinn med tilsetting av radioaktivt fluor til forløperen; og et trin med avbeskyttelse av forbindelsen til hvilken det radioaktive fluoridet har blitt tilsatt.
Radioaktivt fluor kan oppnås ved en kjent fremgangsmåte, for eksempel en fremgangsmåte hvori H218O anriket vann anvendes som et mål og eksponeres for proton bombardement. I dette tilfellet eksisterer radioaktiv fluor i det H218O anrikede vannet anvendt som et mål. Det H218O anrikede vannet som inneholder radioaktivt fluor passerer for eksempel gjennom en anionbytter harpikskolonne slik at det radioaktive fluoret adsorberes og samles opp på kolonnen som derved blir separert fra det H218O anrikede vannet. Deretter blir en kalium karbonatløsning passert gjennom kolonnen for å eluere det radioaktive fluoret, og eluatet blir supplementært med en faseoverførings katalysator og fordampes til tørrhet, som derved aktiverer det radioaktive fluoret.
Deretter blir det tørkede radioaktive fluoret løst i acetonitril og syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren, som er forløper, tilsettes til acetonitrilløsningen for at de skal reagere under oppvarming. Som et resultat blir radioaktivt fluor tilsatt til forløperen, hvorved anti-[18F]-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-fluorsyklobutan-1-karboksylsyre etyl ester syntetiseres.
Den resulterende anti-[18F]1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-fluorsyklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren deforstres og avbeskyttes som gir anti-[18F]-FACBC som en målforbindelse. Avforestring og avbeskyttelse kan utføres for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet i referansen (patentdokument: Internasjonal publikasjon nr. WO 07/017092 pamflett). Mengden av syren som tilsettes trenger ikke å være begrenset så lenge mengden kan gi sure betingelser tilstrekkelig for avbeskyttelse.
EKSEMPEL
Foreliggende eksempel vil nå bli beskrevet i ytterligere detalj med referanse til eksempler; imidlertid er det å forstå at detaljene i eksemplene ikke begrenser omfanget av oppfinnelsen.
Eksempel 1: Syntese av syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre-etylester
Hydrolyse av syb-hydantoin (fig. 1, trinn 1)
250 ml av en mettet natrium hydroksidløsning ble tilsatt til 6,15 g (som korresponderer til 25 mmol) 5-(3-benzyloksysyklobutan) hydantoin og varmes opp under refluks i et oljebad ved 114oC i 24 timer eller lengre for å gi 1-amino-3-benzyloksysyklolbutan-1-karboksylsyre. Deretter blir TLC analyse utført ved anvendelse av som mobile løsemidler, to typer systemer: kloroform/metanol = 5/1 (Rf verdi av syn-hydantoin = ca.
0,6) og kloroform/metanol = 95/1 (Rf verdi av syn-hydantoin = ca.0,3) og fullstendig reaksjon bekreftes (ved farging med UV og fosfomolybinsyre). Således var forholdet syn/anti i hydantoin anvendt i reaksjonen ca.65/35.
Etter fullstendig reaksjon var bekreftet ble reaksjonsløsningen avkjølt til romtemperatur og ca.27 ml av 1 mol/ml svovelsyre ble tilsatt for å nøytralisere reaksjonsløsningen. Etter nøytraliseringen ble reaksjonsløsningen ytterligere rørt ved romtemperatur i 5 min. og det dannede presipitatet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert som ga 19,07 g av hvitt fast stoff som en blanding av 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre og et uorganisk salt.
Etyl forestring (fig. 1, trinn 2)
19,07 g av 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre, som hadde blitt fullt tørket for å fjerne vann, ble løst i 250 ml etanol. Til denne løsningen ble 9,5 ml (som korresponderer til 75 mmol) trietylamin tilsatt og blandingen avkjølt til -78oC i 20 min. og deretter ble 4,6 ml (som korresponderer til 62,5 mmol) tionyl klorid tilsatt.
Reaksjonsløsningen ble rørt ved 0oC i 1 time og ved romtemperatur i 1 time, fullt av oppvarming under refluks i et oljebad ved 95oC over natten. Fullstendig reaksjon ble bekreftet med TLC analyser ved anvendelse av et mobil løsemiddel av kloroform/metanol = 95/1 (Rf verdi til målforbindelse = ca.0,6) (bekreftet ved farging med UV og fosfomolybidensyre). Etter bekreftelse på fullstendig reaksjon ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk som ga 1-amino-3-enzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre-etylester.
Tilsetting av Boc (fig.1, trinn 3)
7,64 g av en 1-amino-3-benzyloksysyklobutan-1-karboksylsyre etyl ester ble løst i 250 ml av et blandet løsemiddel av etanol/trietylamin = 9/1. Etter avkjøling av løsningen på et isbad i 15 min. ble 8,6 ml (som korresponderer til 37,5 mmol) av t-butyl dikarbonat tilsatt til løsningen og rørt ved romtemperatur over natten. Fullstendig reaksjon ble bekreftet med TCL analyse ved anvendelse av et mobilt løsemiddel av heksan/etyl acetat = 1:1 (Rf verdi til målreaksjonsproduktet = ca.0,6) (bekreftet ved farging med UV og molybdensyre). Etter fullstendig reaksjon var bekreftet ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trygg som ga hvite krystaller som et residu. Til residuet ble 150 ml avkjølt etyl acetat og 150 ml 0,5 mol/l avkjølt saltsyre tilsatt, blandingen ble rørt på isbad i 5 min. og ble stående ved romtemperatur til separasjon fant sted. Det organiske sjiktet ble ekstrahert og vasket med 150 ml vann to ganger, 150 ml mettet vandig løsning av natrium hydrogenkarbonat, med 150 ml vann to ganger og med 150 ml mettet saltvannsløsning to ganger i den rekkefølgen, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk som ga gult oljeaktig materiale.
Separat ble vannsjiktet separert og vasket med 150 ml etyl acetat to ganger, med 150 ml vann to ganger og med 150 ml mettet saltvannsløsning i den rekkefølgende, tørket over vannfri natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk for å utvinne en liten mengde av gult oljeaktig materiale. Ved serien av operasjoner ble 8,82 g av et lyst gult oljeaktig materiale oppnådd. Siden det ble bekreftet med TCL analyse at det var gjenværende reagenser i residuet ble det kort renest med silikagel kolonnekromatografi (heksyl/etyl acetat = 1/1) som ga 4,9282 g (som korresponderer til 14 mmol) av 1-(N-(tbutoksyckarbonyl)amino)-3-benzyloksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester som hvite krystaller.
Debenzylering (fig. 1, trinn 4)
Til 4,9282 g (som korresponderer til 14 mmol) 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-benzyloksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester ble det tilsatt 150 ml etanol og deretter 900 mg palladium på aktivert karbon (10% palladium), og blandingen ble overstrømmet med hydrogen og rørt ved romtemperatur over natten. Etter reaksjonen ble palladium på aktivert karbon fjernet ved filtrering ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga 5,74 g av hvite krystaller som et residu. Reaksjonen ble fulgt med TCL analyse ved anvendelse av et mobilt løsemiddel av heksan/etyl acetat = 1/1 (Rf verdi til målreaksjonsproduktet = ca.0,2) (bekreftet ved farging med UV og ninhydrin) som bekreftet fullstendig reaksjon. Deretter ble residuet separert og renset med silikagel kolonnekromatografi (heksan/etyl acetat = 1/1, heksan/etyl acetat = 4/1) som ga 1,61 g (som korresponderer til 6,2 mmol) av 1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester som hvite krystaller.
Basert på 1H-NMR integreringer av trans-protonet bundet til karbonatomet i posisjon 3 til syn-formen og cis-protonet bundet til karbonatomet i posisjon 3 til anti-formen ble et molarforhold mellom syn-formen og anti-formen estimert til å være 14/46 for den oppnådde 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren.
Triflatering (fig.1, trinn 5)
259 mg (1 mmol: forholdet syn/anti ved initieringen av reaksjonen var 14/46) av 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksy-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester ble løst i 4 ml pyridin og rørt i et isbad i 20 min. Deretter ble 0,26 ml (som korresponderer til 1,5 mmol) trifluormetansulfonsyre anhydrid tilsatt til blandingen og deretter ble blandingen rørt i 30 min. som den var. Reaksjonen ble fulgt med TLC analyse ved anvendelse av et mobilt løsemiddel av heksan/dietyl eter = 1:1 (Rf verdi til målreaksjonsproduktet = ca.
0,6) (bekreftet ved farging med ninhydrin) for å bekrefte fyullstendig reaksjon. TLC viste ikke bare en flekk ved Rf verdi = 0,4 som representerer syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester, men også en flekk ved opprinnelsen (heksan/dietyleter = 1/1). Etter bekreftelse på fullstendig reaksjon ble 50 ml vann og 50 ml eter tilsatt til reaksjonsløsningen og ekstraksjon og vasking ble utført med 50 ml 1 mol/saltsyre to ganger, med 50 ml vann to ganger og med 50 ml mettet saltvannsløsning to ganger i den rekkefølgen. Etter tørking med vannfri natrium sulfat ble konsentrering under redusert trykk utført som ga 297,92 mg av lys gule krystaller. TLC viste at flekken ved opprinnelsen forsvant, og således var det ingen andre flekker enn flekken ved Rf verdi 0,4 (heksan/dietyleter = 1/1). Reaksjonsresiduet ble separert og renset med silikagel kolonnekromatografi (heksan/dietyleter = 3:1) som ga 222,8 mg av hvite krystaller som ble bekreftet med NMR analyse til å være syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester.
NMR måleresultatene (indre standard: tetrametylsilan) til den oppnådde syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl esteren var som følger.
NMR anvendt: JNM-ECP-500 (levert av JEOL, Ltd.)
1H-NMR (løsemiddel: CDCl3, resonansfrekvens: 500 MHz): δ5,41-5.35 (m, 1H), 5,32 (b, 1H), 4,26 (q, 2H, J=7 Hz), 3,10-3,02 (m, b, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (t, 3H, J=7,0 Hz).
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes innenfor feltet syntese av radioaktiv fluormerket aminosyreforbindelser anvendelige for PET midler, og er anvendelig innenfor feltet radiofarmasøytiske midler.
Fig. 1 viser et skjema for syntese av syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluormetyl)sulfonyl)oksy]-syklobutan-1-karboksylsyre etyl ester når syn/antihydantoin anvendes som et utgangsmateriale.
Fig. 2 viser 1H NMR spektret av 1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-hydroksysyklobutan-1-karboksylsyre-etylester.
Claims (1)
- Patentkrav 1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forløperforbindelse for en radioaktiv fluormerket organisk forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innebefatter; et reaksjonstrinn som tillater en løsning av en blanding av syn- og antiisomerer av en forbindelse representert ved følgende formel (1):hvor, i formel (1), R1representer en etylgruppe , og R2representerer en tbutoksykarbonylgruppe, å reagere, i nærvær av en base, med en forbindelse som reagerer med OH-gruppen til forbindelsen representert ved formelen (1) til å bli en utgående gruppe sammen med oksygenatomet i OH-gruppen, og et rensetrinn for å rense en reaksjonsløsning som kommer som resultat av reaksjonstrinnet for å oppnå en enkel stereoisomer av en forbindelse representert ved følgende formel (2):hvor, i formel (2), R1representerer en etylgruppe , R2representerer en tbutoksykarbonylgruppe beskyttende gruppe for en aminogruppe og OR3representerer en utgående gruppe og R3representerer SO2CF3, der basen i reaksjonstrinnet er utvalgt fra gruppen som består av et rettkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin med 1-10 karbonatomer, en nitrogeninneholdende heterosyklisk forbindelse med 2-20 karbonatomer og en nitrogeninnholdende heteroaromatisk forbindelse med 2-20 karbonatomer, og der nevnte rensetrinn utføres ved en væske-væske ekstraksjonsprosess, der det i nevnte væske-væske ekstraksjonsprosess tilsettes vann, et organisk løsningsmiddel og en syre til reaksjonsløsningen for å rense det organiske laget. Fremgangsmåte ifølge krav 1, der forbindelsen med formel (2) er syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluorkmetkyl)sulfonyl)oksy]-cyklobutan-1-karboksylsyreetylester. 3. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, for fremstilling av syn-1-(N-(t-butoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluorkmetkyl)sulfonyl)oksy]-cyklobutan-1-karboksylsyre-etylester, omfattende: et reaksjonstrinn som tillater en løsning av en blanding av syn- og anti-isomerer av en forbindelse representert ved følgende formel (1):hvor R1representer en etylgruppe, og R2representerer en t-butoksykarbonylgruppe, å reagere, i nærvær av en base utvalgt fra gruppen som består av et rettkjedet eller forgrenet primært til tertiært alkylamin med 1-10 karbonatomer, en nitrogeninneholdende heterosyklisk forbindelse med 2-20 karbonatomer og en nitrogeninnholdende heteroaromatisk forbindelse med 2-20 karbonatomer, med trifluormetansulfonsyreanhydrid, for å danne det vannuløselige syn-1-(N-(tbutoksykarbonyl)amino)-3-[((trifluorkmetkyl)sulfonyl)oksy]-cyklobutan-1-karboksylsyreetylester, og et rensetrinn inneholdende en væske-væske ekstraksjonsprosess der vann, et organisk løsningsmiddel og syre tilsettes. 4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der basen er pyridin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006351883 | 2006-12-27 | ||
PCT/JP2007/074220 WO2008078589A1 (ja) | 2006-12-27 | 2007-12-17 | 放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20181508A1 true NO20181508A1 (no) | 2009-09-21 |
NO345488B1 NO345488B1 (no) | 2021-03-01 |
Family
ID=39562382
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20181508A NO345488B1 (no) | 2006-12-27 | 2007-12-17 | Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse |
NO20092389A NO343437B1 (no) | 2006-12-27 | 2009-06-23 | Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20092389A NO343437B1 (no) | 2006-12-27 | 2009-06-23 | Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv fluormerket organisk forbindelse |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8563771B2 (no) |
EP (2) | EP3530648B1 (no) |
JP (1) | JP5518337B2 (no) |
KR (1) | KR101408727B1 (no) |
CN (1) | CN101573330B (no) |
AU (1) | AU2007337481B2 (no) |
BR (1) | BRPI0720465B8 (no) |
CA (1) | CA2672914C (no) |
HK (1) | HK1135372A1 (no) |
NO (2) | NO345488B1 (no) |
RU (1) | RU2466984C2 (no) |
TW (1) | TWI402079B (no) |
WO (1) | WO2008078589A1 (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2006319987B2 (en) | 2005-11-29 | 2012-09-06 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound |
WO2010003548A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Process for production of radiopharmaceuticals |
WO2012072567A1 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Ge Healthcare Limited | Preparation of pet precursor |
GB201021530D0 (en) * | 2010-12-20 | 2011-02-02 | Ge Healthcare Ltd | Purification of precursor compound by crystallisation |
GB201021523D0 (en) | 2010-12-20 | 2011-02-02 | Ge Healthcare Ltd | Process simplification for precursor compound |
MX2013007186A (es) | 2010-12-20 | 2013-07-12 | Ge Healthcare Ltd | Purificacion de compuesto precursor mediante cristalizacion. |
US9242924B2 (en) * | 2011-03-08 | 2016-01-26 | Ge Healthcare Limited | Preparation of a 1-amino-3-hydroxy-cyclobutane-1-carboxylic acid derivative |
GB201214220D0 (en) | 2012-08-09 | 2012-09-19 | Ge Healthcare Ltd | Radiosynthesis |
US20200009273A1 (en) * | 2017-03-07 | 2020-01-09 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radioactive fluorine-labeled precursor compound, and method for producing radioactive fluorine-labeled compound using same |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5808146A (en) | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Emory University | Amino acid analogs for tumor imaging |
GB0115927D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Nycomed Amersham Plc | Solid-phase nucleophilic fluorination |
JP2004056725A (ja) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Matsushita Electric Works Ltd | 設備管理サーバ、設備監視制御システムおよび設備管理サーバ用プログラム |
GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
GB0422004D0 (en) | 2004-10-05 | 2004-11-03 | Amersham Plc | Method of deprotection |
DK1889834T3 (da) * | 2005-05-23 | 2011-08-08 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Ny organisk forbindelse og fremgangsmåde til at fremstille radioaktiv halogenmærket organisk forbindelse ved anvendelse af samme |
RU2376282C2 (ru) * | 2005-06-23 | 2009-12-20 | Эмори Юниверсити | Стереоселективный синтез аминокислот для получения изображения опухоли |
AU2006319987B2 (en) | 2005-11-29 | 2012-09-06 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound |
CN101443307B (zh) * | 2006-05-11 | 2012-05-16 | 日本医事物理股份有限公司 | 放射性氟标记有机化合物的制备方法 |
-
2007
- 2007-12-17 NO NO20181508A patent/NO345488B1/no unknown
- 2007-12-17 AU AU2007337481A patent/AU2007337481B2/en active Active
- 2007-12-17 RU RU2009128664/04A patent/RU2466984C2/ru active
- 2007-12-17 CN CN200780048213.XA patent/CN101573330B/zh active Active
- 2007-12-17 CA CA2672914A patent/CA2672914C/en active Active
- 2007-12-17 US US12/448,311 patent/US8563771B2/en active Active
- 2007-12-17 BR BRPI0720465A patent/BRPI0720465B8/pt active IP Right Grant
- 2007-12-17 EP EP18198896.5A patent/EP3530648B1/en active Active
- 2007-12-17 JP JP2008551038A patent/JP5518337B2/ja active Active
- 2007-12-17 TW TW096148317A patent/TWI402079B/zh active
- 2007-12-17 WO PCT/JP2007/074220 patent/WO2008078589A1/ja active Application Filing
- 2007-12-17 EP EP07850708.4A patent/EP2128130B1/en active Active
- 2007-12-17 KR KR1020097010950A patent/KR101408727B1/ko active IP Right Grant
-
2009
- 2009-06-23 NO NO20092389A patent/NO343437B1/no unknown
- 2009-12-24 HK HK09112138.9A patent/HK1135372A1/xx unknown
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SHOUP T M ET AL, "Synthesis of [F-18]-1-amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid (FACBC): A PET tracer for tumor delineation", JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, JOHN WILEY, CHICHESTER, GB, (19990101), vol. 42, no. 3, ISSN 0362-4803, pages 215 - 225, Dated: 01.01.0001 * |
WANG L J ET AL, "Syntheses of new conformationally constrained S-[2-[(1-iminoethyl)amino] ethyl]homocysteine derivatives as potential nitric oxide synthase inhibitors", HETEROATOM CHEMISTRY, VCH PUBLISHERS, DERFIELD BEACH, FL, US, (20020101), vol. 13, no. 1, ISSN 1042-7163, pages 77 – 83, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3530648B1 (en) | 2023-11-08 |
KR101408727B1 (ko) | 2014-06-17 |
HK1135372A1 (en) | 2010-06-04 |
WO2008078589A1 (ja) | 2008-07-03 |
BRPI0720465B1 (pt) | 2018-11-27 |
AU2007337481B2 (en) | 2012-02-09 |
EP3530648A1 (en) | 2019-08-28 |
JPWO2008078589A1 (ja) | 2010-04-22 |
TW200826965A (en) | 2008-07-01 |
EP2128130A4 (en) | 2012-01-04 |
CA2672914A1 (en) | 2008-07-03 |
US20100016626A1 (en) | 2010-01-21 |
BRPI0720465A2 (pt) | 2014-01-14 |
JP5518337B2 (ja) | 2014-06-11 |
CN101573330B (zh) | 2015-04-08 |
NO20092389L (no) | 2009-09-21 |
EP2128130B1 (en) | 2018-10-10 |
CN101573330A (zh) | 2009-11-04 |
NO343437B1 (no) | 2019-03-11 |
KR20090093969A (ko) | 2009-09-02 |
AU2007337481A1 (en) | 2008-07-03 |
CA2672914C (en) | 2014-02-04 |
BRPI0720465B8 (pt) | 2021-07-27 |
RU2009128664A (ru) | 2011-02-10 |
RU2466984C2 (ru) | 2012-11-20 |
TWI402079B (zh) | 2013-07-21 |
NO345488B1 (no) | 2021-03-01 |
EP2128130A1 (en) | 2009-12-02 |
US8563771B2 (en) | 2013-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20181508A1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv halogenmerket forbindelse | |
KR101608755B1 (ko) | 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물 | |
US7910745B2 (en) | Organic compound and method for producing radioactive halogen-labeled organic compound using the same | |
KR101583544B1 (ko) | 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조방법 | |
NO341173B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av radioaktive, fluormerkede organiske forbindelser | |
EP1845084B1 (en) | Process for producing (z)-1-phenyl-1-(n,n-diethylaminocarbonyl)idomethylcyclopropane | |
EP1202945B1 (en) | Methods for preparing perfluorinated [18 f]-radiolabelled nitroimidazole derivatives for cellular hypoxia detection | |
Denoel et al. | Synthesis of protected α-alkyl lanthionine derivatives | |
JP2024073346A (ja) | グルホシネートの調製方法 | |
Jiang et al. | An expedient route for the practical preparation of optically active (−)-gossypol | |
ES2541432T3 (es) | Procedimiento para la producción de R-(+)-6-carboxamido-3-N-metilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol | |
EA026170B1 (ru) | Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза | |
US20090062548A1 (en) | Novel pyridine oxide compound, and process for producing carboxylic acid derivative and optically active carboxylic acid derivative with the use of the same | |
Ritsema | I. Progress towards the asymmetric synthesis of alpha-methylasparagine. II. Progress towards the total synthesis of diazonamide A | |
JP2002047263A (ja) | 2−アミノ−ω−シアノアルカン酸誘導体、およびその製造方法 | |
CN103848817A (zh) | 二肽基肽酶抑制剂的碘代制法、氯代、碘代中间体及制法 |