KR20150039204A - 18f-플루시클로빈의 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 공지된 방법에 비해 이점을 갖는 [18F]-FACBC의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 의해 본 발명의 방법을 수행하기 위한 시스템, 및 본 발명의 방법을 자동화된 방사성합성 장치 상에서 수행하기에 적합한 카세트가 또한 제공된다.

Description

18F-플루시클로빈의 제조 {PREPARATION OF 18F-FLUCICLOVINE}
본 발명은 방사성제약 화합물, 특히 양전자 방사 단층촬영 (PET) 추적자로서 유용한 아미노산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 자동화시에 특히 적합하며, 공지된 방법에 비해 이점을 제공한다. 특히, 본 발명은 [18F]-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 ([18F]-FACBC, 또한 [18F]-플루시클로빈으로서 공지됨)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
비-천연 아미노산 [18F]-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 ([18F]-FACBC, 또한 [18F]-플루시클로빈으로서 공지됨)은 구체적으로 아미노산 수송체에 의해 점유되며, 양전자 방사 단층촬영 (PET)을 사용한 종양 영상화에 대한 가능성을 보여왔다.
[18F]-FACBC의 공지된 합성은 보호된 전구체 화합물인 1-(N-(t-부톡시카르보닐)아미노)-3-[((트리플루오로메틸)술포닐)옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제공으로 시작된다. 이러한 전구체 화합물은 우선 하기와 같이 [18F]-플루오라이드로 표지한 후,
Figure pct00001
하기와 같이 2개의 보호기를 제거한다.
Figure pct00002
EP2017258 (A1)에는 [18F]-표지된 전구체 화합물 (II)을 고체 상 추출 (SPE) 카트리지 위에서 포획하고, 4 mol/L 수산화나트륨 (NaOH) 용액 0.8 mL와 함께 인큐베이션하여 에틸 보호기를 제거하는 것이 교시되어 있다. 3분 인큐베이션 후, NaOH 용액을 바이알에 수집하고, 추가의 4 mol/L NaOH 0.8 mL를 SPE 카트리지에 첨가하여 그 절차를 반복하였다. 그 후, SPE 카트리지를 3 mL 물로 세척하고, 세척액을 수집된 NaOH 용액과 합하였다. 그 후, 6 mol/L HCl 2.2 mL를 5분 동안 60℃로 가열하면서 첨가하여 Boc 보호기를 제거하였다. 생성된 용액을 (i) 과량의 NaOH로부터 Na+를 제거하고, 과량의 NaOH를 중화시키는데 필요한 여분의 HCl로부터 Cl-를 제거하여 산 가수분해 단계 이전에 고산성 용액을 얻기 위한 이온 지연 칼럼, (ii) 알루미나 칼럼, 및 (iii) 역상 칼럼에 통과시켜 정제하였다. [18F]-FACBC의 제조에서의 탈보호 단계(들) 및/또는 정제 단계가 단순화될 여지가 존재한다.
본 발명은 상기 공지된 방법에 비해 이점을 제공하는 [18F]-FACBC을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 공지된 방법에 비해 간략화된 정제 절차를 허용하므로 특히 자동화된 처리가 가능하다. 본 발명의 방법에서는 선행 기술의 방법에서와 같이 Boc 탈보호 단계에서 여분의 높은 부피의 H+를 필요로 하지 않는다. 게다가, 선행 기술의 방법에서 요구되는 바와 같은 이온 지연 칼럼에 의해서와 같은 이온 제거 단계는 본 발명의 방법에 의해 요구되지 않는데, 이는 더 이상 과량의 이온을 제거할 필요가 없기 때문이다. 본 발명에 의해 본 발명의 방법을 수행하기 위한 시스템 및 본 발명의 방법을 자동화된 방사성합성 장치 상에서 수행하기에 적합한 카세트가 또한 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 고체 상에 흡착된 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 II>
Figure pct00003
(상기 식에서,
PG1은 카르복시 보호기이고;
PG2는 아민 보호기임)
(b) 상기 흡착된 화학식 II의 화합물을 PG1 탈보호제와 반응시키는 단계;
(c) 상기 반응 단계 (b) 이후에 PG1 탈보호제를 폐기물로 이송하는 단계;
(d) 용리액을 상기 고체 상에 통과시켜 용리된 하기 화학식 III의 화합물을 얻는 단계;
<화학식 III>
Figure pct00004
(e) 단계 (d)에서 얻은 상기 용리된 화학식 III의 화합물을 PG2 탈보호제와 반응시켜 1-아미노-3-[18F]-플루오로시클로부탄카르복실산 ([18F]-FACBC)을 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, 1-아미노-3-[18F]-플루오로시클로부탄카르복실산 ([18F]-FACBC)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 단계 (a)에 사용된 "고체 상"은 고체 상 추출 (SPE) 칼럼내에 함유된다. 적합하게는, 이러한 고체 상은 소수성 관능기, 예컨대 페닐, 시클로헥실 및 알킬을 갖는 것, 예를 들어 C2-18 알킬 기가 규소를 통해 부착되어 있는 지지체를 포함하는 구조를 갖는 것이다. 바람직한 실시양태에서, SPE 칼럼에 관능기로서 옥타데실실릴 기를 갖는 고체 상을 채운다. 게다가, 관능기가 수성 반응 조건 하에서 및/또는 긴 탈에스테르화 반응 동안에 고체 상으로부터 쉽게 탈착되지 않는 구조를 갖는 칼럼 패킹을 사용하는 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, SPE 칼럼은 tC18 칼럼이다.
화학식 II의 화합물은 비교적 소수성이므로, 고체 상에 대한 강한 친화성을 가지며, 그리하여 소수성 상호작용에 의해 상기 고체 상에 결합되거나 또는 "흡착되게" 된다.
용어 "보호기"는 바람직하지 않은 화학 반응을 억제 또는 억압하지만, 분자의 나머지를 변형시키지 않는 온화한 충분 조건 하에서 목적 생성물을 얻기 위해 해당 관능기로부터 절단될 수 있도록 충분히 반응성이도록 설계된 기를 지칭한다. 보호기는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)]에 기재되어 있다.
용어 "반응하는"은 2종 이상의 화학 물질 (통상적으로 관련 기술분야에서 "반응물" 또는 "시약"으로 지칭함)이 함께 화학 물질 중 1종 또는 둘 다/모두에서의 화학적 변화를 유발하게 되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명에서, PG1 탈보호제를 흡착된 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계는 상기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 변경시킨다.
PG1 "카르복시 보호기"는 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 쇄 또는 아릴 치환기이다. 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 임의의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화 CnH2n + 1 기로서 정의된다. 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 또는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 탄화수소로부터 유도된 임의의 C6-14 분자 분절 또는 기를 지칭한다. 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, PG1은 메틸, 에틸, t-부틸 및 페닐로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, PG1은 메틸 또는 에틸이고, 또 다른 실시양태에서, PG1은 에틸이다.
PG2 "아민 보호기"는 적합하게는 화학식 II의 화합물을 제공하는 과정에서 18F와 아미노 기 사이의 반응을 방지한다. 적합한 아민 보호기의 예는 각종 카르바메이트 치환기, 각종 아미드 치환기, 각종 이미드 치환기 및 각종 아민 치환기를 포함한다. 바람직하게는, 아민 보호기는 선형 또는 분지형 C2-7 알킬옥시카르보닐 치환기, 선형 또는 분지형 C3-7 알케닐옥시카르보닐 치환기, 변형기를 가질 수 있는 C7-12 벤질옥시카르보닐 치환기, C2-7 알킬디티오옥시카르보닐 치환기, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬아미드 치환기, 선형 또는 분지형 C2-6 알케닐아미드 치환기, 변형기를 가질 수 있는 C6-11 벤즈아미드 치환기, C4-10 시클릭 이미드 치환기, 치환기를 가질 수 있는 C6-11 방향족 이민 치환기, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬아민 치환기, 선형 또는 분지형 C2-6 알케닐아민 치환기, 및 변형기를 가질 수 있는 C6-11 벤질아민 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일부 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프탈이미드 및 N-벤질리덴아민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐 또는 프탈이미드로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐이다.
"PG1 탈보호제"는 반응 단계 (b) 동안에 화학식 II의 화합물로부터 카르복시 보호기 PG1을 제거할 수 있는 시약이다. 적합한 상기 카르복시 탈보호제는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 (문헌 [Greene and Wuts, 상동] 참조), 산 또는 알칼리 용액일 수 있다. PG1 탈보호제의 농도는 카르복시 보호기 PG1을 제거하기에 충분하며 최종 순도에 영향을 미치지 않거나 또는 사용된 임의의 용기와 비상용성이라면 한정되지 않는다. 바람직하게는, PG1 탈보호제는 알칼리 용액이다. 특정 실시양태에서, PG1 탈보호제는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액이며, 바람직한 실시양태에서는 예를 들어 0.5-5.0 M, 바람직하게는 0.5-2.0 M의 수산화나트륨 용액이다. 반응 단계는 SPE 칼럼의 출구를 폐쇄시켜 PG1 탈보호제가 명시된 양의 시간 동안 이에 보유되도록 함으로써 가능하게 된다. 이러한 반응 단계의 온도 및 기간은 PG1 카르복시 탈보호기의 제거를 허용하기에 충분해야 한다. 특정 실시양태에서, 반응 단계는 실온에서 및 1-5분의 기간 동안 수행된다.
"PG1 탈보호제를 폐기물로 이송하는" 단계는 일단 단계 (b)가 완료되면 (즉, PG1이 화학식 II의 화합물로부터 제거되면), PG1 탈보호제가 SPE 칼럼을 통과하도록 하며, 더 이상 반응 혼합물의 일부가 되지 않도록 반응계로부터 벗어나는 것을 의미한다. 추가의 이익은 탈보호 용액 중에 가용성인 임의의 불순물이 또한 반응계로부터 벗어나는 것이다. 따라서, PG1 탈보호제는 후속 단계 (d) 및 (e)를 위해 반응 혼합물로부터 실질적으로 제거된다. 본원에 사용된 용어 "실질적으로"는 작용, 특징, 특성, 상태, 구조, 물품 또는 결과의 완전한 또는 거의 완전한 규모 또는 정도를 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 폐쇄된 물체는 물체가 완전히 폐쇄되거나 또는 거의 완전히 폐쇄되는 것을 의미한다. 절대 완전성으로부터 일탈의 정확한 허용 정도는 일부 경우에서는 특정한 문맥에 의존할 수 있다. 그러나, 일반적으로 말하면 완결에 근접하는 것은, 절대적이고 전체적인 완결이 얻어지는 경우와 동일한 전반적인 결과를 갖도록 할 것이다. 예를 들어, PG1 탈보호기의 제거의 경우에, 용어 "실질적으로 제거된"은 PG2 탈보호 단계 (e)에서, PG2를 제거하는데 충분한 PG2 탈보호제만이 요구되며, 즉 PG1 탈보호 단계 (b)로부터 존재하는 이온의 수준에 대응하기 위해 여분의 이온을 첨가할 필요는 없다는 것을 의미하기 위해 사용될 수 있다.
단계 (d)의 "용리액"은 적합하게는 화학식 III의 화합물이 고체 상에 대해 갖는 친화성보다 더 큰 친화성을 갖는 것이다. 적합하게는, 상기 화학식 III의 화합물이 상기 고체 상에 비해 상대적으로 친수성이므로, 상기 용리액은 친수성 용액이 된다. 본 발명의 일부 실시양태에서 상기 용리액은 수용액이며, 다른 실시양태에서 상기 용리액은 물이다.
"PG2 탈보호제"는 반응 단계 (e) 동안에 화학식 III의 화합물로부터 아민 보호기 PG2를 제거할 수 있는 시약이다. 적합한 상기 아민 탈보호제는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 (문헌 [Greene and Wuts, 상동] 참조), 산 또는 알칼리 용액일 수 있다. PG2 탈보호제의 농도는 아민 보호기 PG2를 제거하기에 충분하다면 한정되지 않는다. 바람직하게는, PG2 탈보호제는 산 용액이다. 적합한 산은 바람직하게는 무기 산, 예컨대 염산, 황산 및 질산, 및 유기 산, 예컨대 퍼플루오로알킬 카르복실산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산을 포함한다. 특정 실시양태에서 PG2 탈보호제는 염산이며, 다른 실시양태에서 HCl은 PG2 탈보호제로서 사용되는 경우에 1.0-4.0 M의 농도로 존재한다. 반응 단계 (e)는 바람직하게는 PG2 제거 반응이 보다 신속하게 진행되도록 열을 사용하여 수행된다. 반응 시간은 반응 온도 또는 기타 조건에 의존한다. 예를 들어, 반응 단계 (e)가 60℃에서 수행되는 경우에, 충분한 반응 시간은 5분이다.
바람직한 측면에서, [18F]-FACBC는 하기 트랜스-1-아미노-3-[18F]-플루오로시클로부탄카르복실산 (안티-[18F]-FACBC)이고;
Figure pct00005
상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이고;
<화학식 IIa>
Figure pct00006
상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00007
(상기 식에서, PG1 및 PG2는 상기 기재된 바와 같음)
본 발명의 방법의 상기 제공 단계 (a)는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [McConathy et al., 2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
적합하게는, 상기 제공 단계 (a)는
(i) 하기 화학식 I의 전구체 화합물을 [18F]플루오라이드의 적합한 공급원과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계;
<화학식 I>
Figure pct00008
(상기 식에서,
LG는 이탈기이고;
PG1은 상기 정의된 바와 같고;
PG2는 상기 정의된 바와 같음)
(ii) 단계 (i)에서 얻은 반응 혼합물을 고체 상에 적용하여 상기 화학식 II의 화합물이 상기 고체 상에 흡착되도록 하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 고체 상은 상기 정의된 바와 같다.
"전구체 화합물"은 검출가능한 표지의 편리한 화학적 형태와의 화학 반응이 위치-특이적으로 일어나고; 최소의 단계 수 (이상적으로는 단일 단계)로 실시될 수 있고; 상당한 정제의 필요 없이 (이상적으로는 추가의 정제 없이) 목적하는 방사성표지된 화합물을 제공하도록 설계된 방사성표지된 화합물의 비-방사성 유도체를 포함한다. 이러한 전구체 화합물은 합성되며, 우수한 화학적 순도로 편리하게 얻을 수 있다.
본 발명의 문맥에서 적합한 "이탈기"는 플루오라이드 이온과의 친핵성 치환 반응에 의해 치환될 수 있는 화학적 기이다. 이들은 합성 화학 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 이탈기는 선형 또는 분지형 C1-10 할로알킬 술폰산 치환기, 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 이탈기는 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산 및 퍼플루오로알킬술폰산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서 이탈기는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산이며, 또 다른 실시양태에서 이탈기는 트리플루오로메탄술폰산이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이고;
<화학식 Ia>
Figure pct00009
;
상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다.
<화학식 IIa>
Figure pct00010
(상기 식에서, LG, PG1 및 PG2는 본원에 이미 정의된 바와 같음)
본 발명에 사용하기에 적합한 "[18F]플루오라이드의 공급원"은 통상적으로 핵 반응 18O(p,n)18F로부터의 수용액으로서 얻는다. 플루오라이드의 반응성을 증가시키고, 물의 존재로 인해 생성된 히드록실화 부산물을 감소 또는 최소화하기 위해, 물이 반응 전에 통상적으로 [18F]-플루오라이드로부터 제거되며, 플루오린화 반응이 무수 반응 용매를 사용하여 수행된다 (Aigbirhio et al. 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). 방사성플루오린화 반응에 대한 [18F]-플루오라이드의 반응성을 개선하는데 사용되는 추가의 단계는 양이온성 반대이온을 물의 제거 전에 첨가하는 것이다. 적합하게는, 반대이온은 [18F]-플루오라이드의 용해도를 유지하기 위해 무수 반응 용매 내에서 충분한 용해도를 보유해야 한다. 따라서, 통상적으로 사용되는 반대이온은 루비듐 또는 세슘과 같이 크지만 연질인 금속 이온, 크립토픽스(Kryptofix)™와 같은 크립탠드와 착물화되는 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염을 포함하며, 크립토픽스™와 같은 크립탠드와 착물화되는 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염이 바람직하다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 단계 (e)에서 얻은 상기 반응 혼합물을 정제하여 실질적으로 순수한 [18F]-FACBC를 얻는 추가의 단계 (f)를 추가로 포함한다.
"실질적으로 순수한"에 사용된 용어 "실질적으로"는 상기 제시된 바와 같은 의미를 취한다. [18F]-FACBC의 문맥에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 완전히 순수한 [18F]-FACBC, 또는 PET 추적자로서 사용하기에 적합하도록 충분히 순수한 [18F]-FACBC를 포괄한다. 용어 "PET 추적자로서 사용하기에 적합한"은 [18F]-FACBC 생성물이 포유동물 대상체에게 정맥내 투여하고, 이어서 PET 영상화하여 [18F]-FACBC의 위치 및/또는 분포의 하나 이상의 임상적으로 유용한 영상을 얻기에 적합한 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 단계 (f)는
(i) 상기 반응 혼합물을 친수성 친지성 균형 (HLB) 고체 상에 통과시키는 것을 포함하는 제1 정제 단계를 수행하고;
(ii) 임의로, 상기 반응 혼합물을 알루미나 고체 상에 통과시키는 것을 포함하는 제2 정제 단계를 수행하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 정제 단계 (f)는 본질적으로 상기 정의된 단계로 이루어진 것으로 말할 수 있다. 특히, 본 발명에 사용된 바와 같은 정제 단계 (f)는 반응 혼합물을 이온 지연 칼럼에 통과시키는 것을 필요로 하지 않는다. 이는 이온을 제거하고 반응 혼합물을 중화시키기 위한 필수 단계가 되는 선행 기술의 방법에 비해 주목할만한 차이이다 (예를 들어 문헌 [McConathy et al., 상동] 및 EP-A 20172580029에 기재된 바와 같음). 이와 같이, 본 발명의 방법은 선행 기술의 방법에 비해 단순화되며, 따라서 자동화에 보다 적합하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 자동화되며, 이러한 실시양태에서 자동화된 합성 장치 상에서 적합하게 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(a) 본 발명의 방법을 위한 본원에 정의된 바와 같은 고체 상;
(b) 본 발명의 방법을 위한 본원의 PG1 탈보호제의 공급원;
(c) 본 발명의 방법을 위한 본원에 정의된 바와 같은 용리액의 공급원;
(d) 본 발명의 방법을 위한 본원에 정의된 바와 같은 PG2 탈보호제의 공급원;
(e) 반응 용기; 및
(f) 폐기 수단을 포함하며;
(i) (e)로부터 (a)로의;
(ii) (b)로부터 (a)로의;
(iii) (a)로부터 (f)로의;
(iv) (a)를 경유하여 (c)로부터 (e)로의; 및
(v) (d)로부터 (e)로의 순차적 흐름을 허용하는 수단을 더 포함하는, 본 발명의 방법을 수행하기 위한 시스템이 제공된다.
"반응 챔버"는 18F 표지 반응을 수행하기에 적합한 임의의 용기이다.
용어 "폐기 수단"은, 예를 들어 더 이상 요구되지 않는 임의의 반응 성분이 이송되는 지정된 용기를, 이들 성분의 이송 제거를 허용하는 연결 튜빙 및 밸브와 함께 지칭한다.
특히, 본 발명의 시스템은 이온 지연 칼럼을 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 시스템은
(g) 본원에 정의된 바와 같은 상기 화학식 I의 전구체 화합물의 공급원; 및
(h) [18F]플루오라이드의 공급원
을 더 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 시스템은 또한 (i) 실질적으로 순수한 [18F]-FACBC를 얻기 위해 단계 (e)에서 얻은 상기 반응 혼합물을 정제하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 상기 수단 (i)은 특정 실시양태에서 HLB 고체 상 및 알루미나 고체 상을 포함할 수 있다.
본 발명의 시스템은 한 실시양태에서 본질적으로 상기 기재된 특징부로 이루어진다.
[18F]-방사성추적자는 특히 자동화된 방사성합성 장치 상에서 종종 편리하게 제조된다. 따라서, 본 발명의 방법은 자동화된 방사성합성 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 용어 "자동화된 방사성합성 장치"는 사트야무르티(Satyamurthy) 등 (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253)에 의해 기재된 바와 같은 단위 작업의 원리를 기반으로 하는 자동화된 모듈을 의미한다. 용어 "단위 작업"은 복잡한 공정이 일련의 단순한 작업 또는 반응으로 단축되는 것을 의미하며, 광범위한 물질에 적용될 수 있다. 적합한 자동화된 합성 장치는 지이 헬스케어 리미티드(GE Healthcare Ltd.) (영국 찰폰트 세인트 자일스 소재); CTI 인크.(CTI Inc.) (미국 녹스빌 소재); 이온 빔 어플리케이션즈 에스.에이.(Ion Beam Applications S.A.) (벨기에 베-1348 루벵-라-누브 슈멩 뒤 시클로트롱 3 소재); 라이테스트(Raytest) (독일 스트라우벤하르트 소재) 및 바이오스캔(Bioscan) (미국 워싱턴 디씨 소재)을 비롯한 다양한 공급업자로부터 상업적으로 입수가능하다.
통상의 자동화된 방사성합성 장치는 또한 방사성제약 제조의 결과로서 생성된 액체 방사성 폐기물에 대해 적합한 용기를 제공한다. 자동화된 방사성합성 장치는 적합하게 배치된 방사성 워크 셀 내에 사용되도록 설계되기 때문에, 이에는 통상적으로 방사선 차폐가 제공되지 않는다. 방사성 워크 셀에는 작업자를 잠재적인 방사선 선량으로부터 보호하기 위한 적합한 방사선 차폐, 뿐만 아니라 화학적 및/또는 방사성 증기를 제거하기 위한 환기가 제공된다.
본 발명의 바람직한 자동화된 방사성합성 장치는 방사성제약의 주어진 배치의 제조를 수행하는데 필요한 모든 시약, 반응 용기 및 장치를 포함하는 처분가능한 또는 일회용 카세트를 포함하는 것이다. 이러한 카세트의 사용에 의해 자동화된 방사성합성 장치가 카세트를 단순히 교체함으로써 각종 다양한 방사성제약을 최소의 교차-오염 위험성으로 제조할 수 있게 하는 유연성을 갖는다. 카세트 접근법은 또한 하기 이점을 갖는다: 단순화된 구성 및 그에 따른 감소된 작업자 오류 위험성; 개선된 GMP (우수 의약품제조 관리 기준) 준수; 다중-추적자 능력; 제조 실시 사이의 신속한 교체; 카세트 및 시약의 예비-실시되는 자동화된 진단 체크; 화학적 시약 대 수행되는 합성의 자동화된 바코드 크로스-체크; 시약 추적성; 1회-사용 및 그에 따른 교차-오염, 변형 및 오용 내성의 위험성이 없음.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 자동화된 합성 장치 상에서 수행하기 위한 카세트를 제공하고, 여기서 상기 카세트는 본 발명의 시스템에 대해 정의된 바와 같은 부재를 포함한다.
본 발명의 각각의 측면에 대해, 동일한 명칭을 갖는 특징부는 본 발명의 다른 측면에 대해 기재된 바와 동일한 실시양태 모두를 갖는다.
실시예의 간단한 설명
실시예 1은 본 발명의 방법에 의한 [18F]FACBC의 합성을 기재한다.
실시예에 사용된 약어 목록
[18F]FACBC: 1-아미노-3-[18F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산
K222: 크립토픽스 222
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
QMA: 4급 메틸 암모늄
RCY: 방사화학적 수율
SPE: 고체-상 추출
TLC: 박층 크로마토그래피
UV: 자외선
실시예
모든 시약 및 용매는 머크(Merck)로부터 구입하였으며, 추가의 정제 없이 사용하였다. [18F]FACBC 전구체; 신-1-(N-(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸 에스테르는 지이 헬스케어로부터 입수하였다. 오아시스(Oasis) HLB 플러스 카트리지 및 셉-팩(Sep-Pak) 카트리지: QMA 라이트 플러스 (K2CO3 형태), tC18 라이트, 알루미나 N 라이트는 워터스(Waters) (미국 메사추세츠주 밀포드 소재)로부터 구입하였다. 캐핀텍(Capintec) NaI 이온 챔버를 모든 방사성 측정에 사용하였다 (모델 CRC15R). 방사성-박층 크로마토그래피 (방사성-TLC)는 실리카 겔의 예비-코팅된 플레이트 (머크 60F254)를 사용하여 팩커드(Packard) 인스턴트 영상화기 상에서 수행하였다.
실시예 1: [18F]FACBC의 합성
담체가 첨가되지 않은 [18F]플루오라이드는 지이 피이티트레이스(PETtrace) 6 사이클로트론 (오슬로 소재의 노르웨지안 사이클로트론 센터) 상에서 18O(p,n)18F 핵 반응을 통해 제조하였다. 방사선조사는 16.5 MeV 양성자를 사용하는 HAVAR 호일과 2개의 동등한 Ag 표적에 대해 이중-빔, 30 μA 전류를 사용하여 수행하였다. 각각의 표적은 1.6 ml의 ≥96% [18O]물 (마샬 아이소토프스(Marshall Isotopes))를 함유하였다. 방사선조사 및 핫셀로의 운반 후, 각각의 표적을 1.6 ml의 [16O]물 (머크, GR 분석용 물)로 세척하여 3.2 ml의 [16O]물 중의 대략 2-5 Gbq를 산출하였다.
모든 방사화학은 1회-사용 카세트를 갖는 상업적으로 입수가능한 지이 패스트랩(GE FASTlab)™ 상에서 수행하였다. 각각의 카세트를 모두 폴리프로필렌으로 제조된 25개의 3-방향 스톱콕을 갖는 일체형-성형된 매니폴드 주위에 설치하였다. 간단히, 카세트는 5 ml 반응기 (시클릭 올레핀 공중합체), 1개의 1 ml 주사기 및 2개의 5 ml 주사기, 5개의 예비충전된 바이알과의 연결을 위한 스파이크, 1개의 물 주머니 (100 ml) 뿐만 아니라 각종 SPE 카트리지 및 필터를 포함하였다. 유체 경로는 질소 퍼징, 진공 및 3개의 주사기로 제어하였다. 완전 자동화된 시스템은 사이클로트론-생성 [18F]플루오라이드를 사용한 단일-단계 플루오린화를 위해 설계되었다. 패스트랩은 주사기 이동, 질소 퍼징, 진공 및 온도 조절 등의 이벤트의 단계별 시간-의존성 순서로 소프트웨어 패키지에 의해 프로그래밍되었다. [18F]FACBC의 합성에 이어서 (a) [18F]플루오린화, (b) 보호기의 가수분해 및 (c) SPE 정제인 3가지 일반적인 단계를 수행하였다.
바이알 A는 79.5% (v/v) MeCN(수성) (1105 μl) 중 K222 (58.8 mg, 156 μmol), K2CO3 (8.1 mg, 60.8 μmol)을 함유하였다. 바이알 B는 4M HCl (2.0 ml)을 함유하였다. 바이알 C는 MeCN (4.1 ml)을 함유하였다. 바이알 D는 전구체 (48.4 mg, 123.5 μmol)를 그의 건조 형태로 함유하였다 (카세트 조립시까지 -20℃에서 보관). 바이알 E는 2M NaOH (4.1 ml)를 함유하였다. 30 ml 생성물 수집 유리 바이알에 200 mM 시트르산삼나트륨 (10 ml)을 채웠다. 수성 [18F]플루오라이드 (1-1.5 ml, 100-200 Mbq)를 QMA에 통과시키고, 18O-H2O 회수 바이알 내로 통과시켰다. 그 후, QMA를 MeCN으로 세정하고, 폐기물로 이송하였다. 포획된 [18F]플루오라이드를 바이알 A (730 μl)로부터의 용리액을 사용하여 반응기 내로 용리시킨 후, 아세토니트릴 (80 μl, 바이알 C)을 사용한 공비 증류에 의해 농축 건조시켰다. 대략 1.7 ml의 MeCN을 바이알 D 내의 전구체와 혼합하고, 이로부터 1.0 ml의 용해된 전구체 (28.5 mg, 72.7 mmol 전구체에 상응)를 반응기에 첨가하고, 3분 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, tC18 카트리지를 통해 이송하였다. 반응기를 물로 세척하고, tC18 카트리지를 통해 이송하였다. tC18 카트리지 상에 고정된 표지된 중간체를 물로 세척한 후, 2M NaOH (2.0 ml)로 5분 동안 인큐베이션한 후, 2M NaOH를 폐기물로 이송하였다. 그 후, 표지된 중간체 (에스테르 기 없음)를, 물을 사용하여 tC18 카트리지로부터 반응기 내로 용리시켰다. 4M HCl (1.4 ml)을 첨가하고, 5분 동안 60℃에서 반응기를 가열하여 BOC 기를 가수분해시켰다. 조 [18F]FACBC를 갖는 반응기 내용물을 HLB 및 알루미나 카트리지를 통해 이송하고, 30 ml 생성물 바이알 내로 이송하였다. HLB 및 알루미나 카트리지를 물 (총 9.1 ml)로 세척하고, 생성물 바이알에서 수집하였다. 마지막으로, 2M NaOH (0.9 ml) 및 물 (2.1 ml)을 생성물 바이알에 첨가하여 총 부피 26 ml의 [18F]FACBC의 정제된 배합물을 생성하였다. 방사화학 순도는 방사성-TLC에 의해 이동상으로서 MeCN:MeOH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1)의 혼합물을 사용하여 측정하였다. 방사화학 수율 (RCY)은 [18F]FACBC 분획 중 방사능의 양을 전체 사용된 [18F]플루오라이드 활성 (보정된 붕괴)으로 나눈 것으로 나타내었다. 총 합성 시간은 43분이었다.
[18F]FACBC의 RCY는 62.5% ± 1.93 (SD), n=4였다.

Claims (21)

  1. (a) 고체 상에 흡착된 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계;
    <화학식 II>
    Figure pct00011

    (상기 식에서,
    PG1은 카르복시 보호기이고;
    PG2는 아민 보호기임)
    (b) 상기 흡착된 화학식 II의 화합물을 PG1 탈보호제와 반응시키는 단계;
    (c) 상기 반응 단계 (b) 이후에 PG1 탈보호제를 폐기물로 이송하는 단계;
    (d) 용리액을 상기 고체 상에 통과시켜 용리된 하기 화학식 III의 화합물을 얻는 단계;
    <화학식 III>
    Figure pct00012

    (e) 단계 (d)에서 얻은 상기 용리된 화학식 III의 화합물을 PG2 탈보호제와 반응시켜 1-아미노-3-[18F]-플루오로시클로부탄카르복실산 ([18F]-FACBC)을 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계를 포함하는, 1-아미노-3-[18F]-플루오로시클로부탄카르복실산 ([18F]-FACBC)을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 [18F]-FACBC가 하기 트랜스-1-아미노-3-[18F]-플루오로시클로부탄카르복실산 (안티-[18F]-FACBC)이고;
    Figure pct00013

    상기 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIa의 화합물이고;
    <화학식 IIa>
    Figure pct00014

    상기 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 IIIa의 화합물인 방법.
    <화학식 IIIa>
    Figure pct00015

    (상기 식에서, PG1 및 PG2는 제1항에 정의된 바와 같음)
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PG1이 에틸인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PG2가 t-부톡시카르보닐인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 상이 tC18 고체 상 추출 (SPE) 칼럼인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PG1 탈보호제가 NaOH인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PG2 탈보호제가 HCl인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용리액이 물인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제공 단계 (a)가
    (i) 하기 화학식 I의 전구체 화합물을 [18F]플루오라이드의 적합한 공급원과 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 얻는 단계;
    <화학식 I>
    Figure pct00016

    (상기 식에서,
    LG는 이탈기이고;
    PG1은 제1항 또는 제3항에 정의된 바와 같고;
    PG2는 제1항 또는 제4항에 정의된 바와 같음)
    (ii) 단계 (i)에서 얻은 반응 혼합물을 고체 상에 적용하여 상기 화학식 II의 화합물이 상기 고체 상에 흡착되도록 하는 단계를 포함하며, 상기 고체 상은 제1항 또는 제5항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물이고;
    <화학식 Ia>
    Figure pct00017

    상기 화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIa의 화합물인 방법.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00018

    (상기 식에서, LG는 제7항에 정의된 바와 같고, PG1은 제1항 또는 제3항에 정의된 바와 같고, PG2는 제1항 또는 제4항에 정의된 바와 같음)
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, LG가 트리플루오로메탄술폰산인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e)에서 얻은 상기 반응 혼합물을 정제하여 실질적으로 순수한 [18F]-FACBC를 얻는 추가의 단계 (f)를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계 (f)가 상기 반응 혼합물을 친수성 친지성 균형 (HLB) 고체 상에 통과시키는 것을 포함하는 제1 정제 단계를 수행하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단계 (f)가 상기 반응 혼합물을 알루미나 고체 상에 통과시키는 것을 포함하는 제2 정제 단계를 수행하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 자동화된 것인 방법.
  16. (a) 제1항 또는 제5항에 정의된 바와 같은 고체 상;
    (b) 제1항 또는 제6항에 정의된 바와 같은 PG1 탈보호제의 공급원;
    (c) 제1항 또는 제8항에 정의된 바와 같은 용리액의 공급원;
    (d) 제1항 또는 제7항에 정의된 바와 같은 PG2 탈보호제의 공급원;
    (e) 반응 용기; 및
    (f) 폐기 수단을 포함하고;
    (i) (e)로부터 (a)로의;
    (ii) (b)로부터 (a)로의;
    (iii) (a)로부터 (f)로의;
    (iv) (a)를 경유하여 (c)로부터 (e)로의; 및
    (v) (d)로부터 (e)로의 순차적 흐름을 허용하는 수단을 더 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 시스템.
  17. 제16항에 정의된 바와 같은 시스템을 포함하는, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 시스템이며,
    (g) 상기 화학식 I의 전구체 화합물의 공급원; 및
    (h) [18F]플루오라이드의 공급원을 더 포함하는, 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 시스템.
  18. 제16항에 정의된 바와 같은 시스템을 포함하는, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 시스템이며,
    (i) 실질적으로 순수한 [18F]-FACBC를 얻기 위해 단계 (e)에서 얻은 반응 혼합물을 정제하기 위한 수단을 더 포함하는, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 수행하기 위한 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 상기 정제하기 위한 수단이 HLB 고체 상 및 임의로 알루미나 고체 상을 포함하는 것인 시스템.
  20. 제16항에 정의된 바와 같은 시스템을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 자동화된 합성 장치 상에서 수행하기 위한 카세트.
  21. 제19항에 정의된 바와 같은 시스템을 포함하는, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법을 자동화된 합성 장치 상에서 수행하기 위한 카세트.
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