RU2640805C2 - Получение 18F-флуцикловина - Google Patents

Получение 18F-флуцикловина Download PDF

Info

Publication number
RU2640805C2
RU2640805C2 RU2015101998A RU2015101998A RU2640805C2 RU 2640805 C2 RU2640805 C2 RU 2640805C2 RU 2015101998 A RU2015101998 A RU 2015101998A RU 2015101998 A RU2015101998 A RU 2015101998A RU 2640805 C2 RU2640805 C2 RU 2640805C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
specified
compound
solid phase
facbc
Prior art date
Application number
RU2015101998A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015101998A (ru
Inventor
Андерс СВАДБЕРГ
Олав РИАН
Роджер СМИТС
Original Assignee
ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД filed Critical ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Publication of RU2015101998A publication Critical patent/RU2015101998A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2640805C2 publication Critical patent/RU2640805C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J16/00—Chemical processes in general for reacting liquids with non- particulate solids, e.g. sheet material; Apparatus specially adapted therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J19/245—Stationary reactors without moving elements inside placed in series
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J19/248—Reactors comprising multiple separated flow channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
    • G21G1/00—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes
    • G21G1/04—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes outside nuclear reactors or particle accelerators
    • G21G1/10—Arrangements for converting chemical elements by electromagnetic radiation, corpuscular radiation or particle bombardment, e.g. producing radioactive isotopes outside nuclear reactors or particle accelerators by bombardment with electrically charged particles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/24—Stationary reactors without moving elements inside
    • B01J2219/2401—Reactors comprising multiple separate flow channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретение относится к способу получения 1-амино-3-[F]-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([F]-FACBC), которая находит применение при визуализации опухолей посредством позитронно-эмиссионной томографии. Способ включает стадии а)-д). На стадии а) получают адсорбированное на твердой фазе соединение формулы II, где PGпредставляет собой карбокси-защитную группу и PGпредставляет собой амин-защитную группу. На стадии б) указанное адсорбированное соединение формулы II взаимодействует с агентом для удаления защитной группы PG. На стадии в) агент для удаления защитной группы PGотправляют в отходы после указанной стадии взаимодействия (б). На стадии г) элюирующий раствор пропускают через указанную твердую фазу с получением элюированного соединения формулы III. На стадии д) указанное элюированное соединение формулы III, полученное на стадии (г), взаимодействует с агентом для удаления защитной группы PGс получением реакционной смеси, содержащей [F]-FACBC. Предлагаемый способ позволяет упростить очистку, вывести из реакционной системы растворимые примеси, находящиеся в растворе, используемом для удаления защиты, и повысить чистоту получаемого продукта. Изобретение относится также к системам и кассетам для осуществления указанного способа. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к способу получения радиофармацевтического соединения, в частности производного аминокислоты, полезного в качестве индикатора для позитронно-эмиссионной томографии (PET). Способ по изобретению является особенно подходящим, когда автоматизирован, и обладает преимуществами над известными способами. В частности, изобретение относится к способу получения [18F]-1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновой кислоты ([18F]-FACBC, также известной как [18F]-флуцикловин).
Предшествующий уровень техники
Неприродная аминокислота [18F]-1-амино-3-фторциклобутан-1-карбоновая кислота ([18F]-FACBC, также известная как [18F]-флуцикловин), специфично переносится переносчиками аминокислот и считается перспективной в отношении визуализации опухолей посредством позитронно-эмиссионной томографии (PET).
Известный синтез [18F]-FACBC начинается с получения защищенного соединения-предшественника, представляющего собой этиловый эфир 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[((трифторметил)сульфонил)окси]-циклобутан-1-карбоновой кислоты. Это соединение-предшественник сначала метят с помощью [18F]-фторида:
Figure 00000001
после чего удаляют две защитные группы:
Figure 00000002
.
В EP 2017258 (A1) рассмотрено удаление этильной защитной группы путем захвата [18F]-меченного соединения-предшественника (II) на картридже для твердофазной экстракции (SPE) и инкубации с 0,8 мл раствора гидроксида натрия (NaOH, 4 моль/л). После инкубации в течение 3 минут раствор NaOH собирали во флакон и для повторения процедуры в картридж для SPE добавляли дополнительные 0,8 мл раствора NaOH (4 моль/л). После этого картридж для SPE промывали 3 мл воды и промывной раствор объединяли с собранным раствором NaOH. Затем при нагревании до 60°C в течение 5 минут добавляли 2,2 мл HCl в концентрации 6 моль/л для удаления Boc (трет-бутоксикарбонильной) защитной группы. Полученный раствор очищали, пропуская через (1) ионообменную колонку для удаления Na+ из избытка NaOH и Cl- из избытка HCl, необходимого для нейтрализации избытка NaOH с целью получения раствора с высокой кислотностью перед стадией кислотного гидролиза, (2) колонку с оксидом алюминия и (3) колонку с обращенной фазой. Существует возможность упрощения на стадии(ях) снятия защиты и/или на стадии очистки при получении [18F]-FACBC.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения [18F]-FACBC, имеющий преимущества над известными подобными способами. Способ по настоящему изобретению, в частности, поддается автоматизации, поскольку в нем обеспечивается упрощенная методика очистки по сравнению с известными способами. В способе по настоящему изобретению на стадии удаления Вос защитной группы не требуется очень большого количества Н+, что необходимо в способе предшествующего уровня техники. Кроме того, стадия удаления ионов, такая как посредством ионообменной колонки, которая необходима в способе предшествующего уровня техники, не требуется в способе по данному изобретению, поскольку необходимости в удалении избытка ионов больше нет. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена система для осуществления способа по изобретению и кассета, подходящая для осуществления способа по изобретению на автоматическом устройстве для радиохимического синтеза.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения 1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([18F]-FACBC), включающий:
а) получение адсорбированного на твердой фазе соединения формулы II:
Figure 00000003
где
PG1 представляет собой карбокси-защитную группу и
PG2 представляет собой амин-защитную группу;
б) взаимодействие указанного адсорбированного соединения формулы II с агентом для удаления защитной группы PG1;
в) отправление агента для удаления защитной группы PG1 в отходы после указанной стадии взаимодействия (б);
г) пропускание элюирующего раствора через указанную твердую фазу с получением элюированного соединения формулы III:
Figure 00000004
д) взаимодействие указанного элюированного соединения формулы III, полученного на стадии (г), с агентом для удаления защитной группы PG2 с получением реакционной смеси, содержащей [18F]-FACBC.
"Твердая фаза", используемая на стадии (а) способа по изобретению, содержится внутри колонки для твердофазной экстракции (SPE). Соответственно, указанная твердая фаза представляет собой фазу, имеющую гидрофобную функциональную группу, такую как фенильная, циклогексильная и алкильная, например фазу, имеющую структуру, содержащую подложку, к которой через кремний присоединены C2-18алкильные группы. В предпочтительном воплощении колонка для SPE заполнена твердой фазой, имеющей октадецилсилильные группы в качестве функциональных групп. Кроме того, предпочтительным является использование набивки колонки, когда набивка имеет структуру, при которой функциональные группы не так легко отсоединяются от твердой фазы в водных реакционных условиях и/или во время длительной реакции деэтерификации. В одном из воплощений колонка для SPE представляет собой tC18-колонку.
Соединение формулы II является относительно гидрофобным, поэтому обладает сильным сродством к твердой фазе и, следовательно, связывается с указанной твердой фазой или становится "адсорбированным" на ней посредством гидрофобных взаимодействий.
Термин "защитная группа" относится к группе, которая ингибирует или подавляет нежелательные химические реакции, при этом предназначена быть достаточно реакционноспособной, чтобы она могла отщепляться от рассматриваемой функциональной группы с получением желаемого продукта в достаточно мягких условиях, которые не изменяют остальную часть молекулы. Защитные группы хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G.M. Wuts (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).
Термин "взаимодействие" относится к объединению двух или более химических веществ (обычно называемых в данной области техники как "реактивы" или "реагенты") вместе, что приводит к химическому изменению одного или двух/всех химических веществ. Например, согласно настоящему изобретению стадия взаимодействия агента для удаления защитной группы PG1 с адсорбированным соединением формулы II приводит к превращению указанного соединения формулы II в соединение формулы III.
"Карбокси-защитная группа" PG1 предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную C1-10алкильную цепь или арильный заместитель. Термин "алкил", используемый или отдельно, или как часть другой группы, определен как любая прямая, разветвленная или циклическая, насыщенная или ненасыщенная CnH2n+1-группа. Термин "арил" относится к любому(й) С6-14-молекулярному(й) фрагменту или группе, который(ая) происходит из моноциклического или полициклического ароматического углеводорода либо моноциклического или полициклического гетероароматического углеводорода. В одном из воплощений способа по изобретению PG1 выбрана из метила, этила, трет-бутила и фенила. В другом воплощении изобретения PG1 представляет собой метил или этил; еще в одном воплощении PG1 представляет собой этил.
"Амин-защитная группа" PG2, соответственно, предотвращает взаимодействие между 18F и аминогруппой в процессе получения соединения формулы II. Примеры подходящих амин-защитных групп включают различные карбаматные заместители, различные амидные заместители, различные имидные заместители и различные аминные заместители. Предпочтительно амин-защитная группа выбрана из группы, состоящей из линейных или разветвленных С2-7-алкилоксикарбонильных заместителей, линейных или разветвленных С3-7-алкенилоксикарбонильных заместителей, C7-12-бензилоксикарбонильных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу, С2-7-алкилдитиооксикарбонильных заместителей, линейных или разветвленных C1-6-алкиламидных заместителей, линейных или разветвленных С2-6-алкениламидных заместителей, С6-11-бензамидных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу, С4-10-циклических имидных заместителей, С6-11-ароматических иминных заместителей, которые могут иметь заместитель, линейных или разветвленных C1-6-алкиламинных заместителей, линейных или разветвленных С2-6-алкениламинных заместителей и С6-11-бензиламинных заместителей, которые могут иметь модифицирующую группу. В некоторых воплощениях изобретения PG2 выбрана из трет-бутоксикарбонила, аллилоксикарбонила, фталимида и N-бензилиденамина. В других воплощениях PG2 выбрана из трет-бутоксикарбонила или фталимида. В одном из воплощений изобретения PG2 представляет собой трет-бутоксикарбонил.
"Агент для удаления защитной группы PG1" представляет собой реагент, способный удалить карбокси-защитную группу PG1 из соединения формулы II на стадии взаимодействия (б). Подходящие агенты для удаления карбокси-защитной группы хорошо известны специалисту (см. Greene and Wuts, выше) и могут представлять собой раствор или кислоты, или щелочи. До тех пор, пока концентрация агента для удаления защитной группы PG1 достаточна для удаления карбокси-защитной группы PG1 и не оказывает влияния на конечную чистоту или не является несовместимой с любым используемым контейнером, она не ограничивается. Предпочтительным агентом для удаления защитной группы PG1 является раствор щелочи. В некоторых воплощениях агент для удаления защитной группы PG1 представляет собой раствор гидроксида натрия или гидроксида калия, а в предпочтительном воплощении представляет собой раствор гидроксида натрия, например 0,5-5,0 М раствор, предпочтительно 0,5-2,0 М. Стадию взаимодействия запускают, перекрывая выход из колонки для SPE, так что агент для удаления защитной группы PG1 остается в ней в течение определенного периода времени. Температура и продолжительность такой стадии взаимодействия должны быть достаточными для обеспечения удаления карбокси-защитной группы PG1. В некоторых воплощениях стадию взаимодействия осуществляют при комнатной температуре и в течение 1-5 минут.
Стадия "отправления агента для удаления защитной группы PG1 в отходы" означает, что после завершения стадии (б) (то есть после удаления PG1 из соединения формулы II) агенту для удаления защитной группы PG1 позволяют пройти через колонку для SPE и покинуть реакционную систему, чтобы более не являться частью реакционной смеси. Дополнительная выгода заключается в том, что какие-либо растворимые примеси, находящиеся в растворе, используемом для снятия защиты, также выводятся из реакционной системы. Таким образом, агент для удаления защитной группы PG1 по существу удаляют из реакционной смеси для проведения последующих стадий (г) и (д). Используемый в данном описании термин "по существу" относится к завершенному(ой) или почти завершенному(ой) уровню или степени осуществления действия, характеристике, свойству, состоянию, структуре, признаку или результату. Например, объект, по существу включенный, будет пониматься как объект, или полностью включенный, или почти полностью включенный. Точная допустимая степень отклонения от абсолютной полноты в некоторых случаях может зависеть от конкретного контекста. Однако, в общем, близость к завершению должна быть такой, чтобы имел место тот же общий результат, как и при достижении абсолютного и полного завершения. Например, в случае удаления защитной группы PG1 термин "по существу удаляют" может использоваться для обозначения того, что на стадии (д) снятия защиты PG2 для удаления PG2 необходимо присутствие только достаточного количества агента для удаления защитной группы PG2, то есть нет необходимости в добавлении дополнительного иона для противодействия уровню ионов, присутствующих после стадии (б) удаления защитной группы PG1.
Удобно, если "элюирующим раствором" на стадии (г) является раствор, к которому соединение формулы III обладает большим сродством, чем к твердой фазе. Соответственно, поскольку указанное соединение формулы III является относительно гидрофильным по сравнению с указанной твердой фазой, то указанный элюирующий раствор представляет собой гидрофильный раствор. В некоторых воплощениях изобретения указанный элюирующий раствор представляет собой водный раствор, а в других воплощениях указанным элюирующим раствором является вода.
"Агент для удаления защитной группы PG2" представляет собой реагент, способный удалить амин-защитную группу PG2 из соединения формулы III во время стадии взаимодействия (д). Подходящие агенты для удаления амин-защитной группы хорошо известны специалисту (см. Greene and Wuts, выше) и могут представлять собой раствор или кислоты, или щелочи. До тех пор, пока концентрация агента для удаления защитной группы PG2 достаточна для удаления карбокси-защитной группы PG2, она не ограничивается. Предпочтительным агентом для удаления защитной группы PG2 является раствор кислоты. Подходящая кислота предпочтительно включает кислоту, выбранную из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и азотная кислота, и органических кислот, таких как перфторалкилкарбоновая кислота, например трифторуксусная кислота. В некоторых воплощениях агентом для удаления защитной группы PG2 является соляная кислота, а в других воплощениях, когда в качестве агента для удаления защитной группы PG2 используют HCl, она присутствует в концентрации 1,0-4,0 М. Стадию взаимодействия (д) предпочтительно осуществляют при нагревании для обеспечения более быстрого протекания реакции удаления PG2. Время реакции зависит от температуры реакции или других условий. Например, в том случае, когда стадию взаимодействия (д) осуществляют при 60°C, достаточное время реакции составляет 5 минут.
В предпочтительном аспекте [18F]-FACBC представляет собой транс-1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[18F]-FACBC):
Figure 00000005
указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIа:
Figure 00000006
и
указанное соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIа:
Figure 00000007
где PG1 и PG2 являются такими, как описано выше.
Указанную стадию получения (а) способа по изобретению можно осуществлять с использованием методов, известных в данной области техники, таких как, например, описанные McConathy et аl (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666).
Соответственно, указанная стадия получения (а) включает:
1) взаимодействие соединения-предшественника формулы I:
Figure 00000008
с подходящим источником [18F]фторида, где:
LG представляет собой уходящую группу,
PG1 является такой, как определено выше, и
PG2 является такой, как определено выше,
с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы II;
2) нанесение реакционной смеси, полученной на стадии (1), на твердую фазу, так что указанное соединение формулы II становится адсорбированным на указанной твердой фазе, где указанная твердая фаза является такой, как определено выше.
"Соединение-предшественник" включает нерадиоактивное производное меченного радиоактивной меткой соединения, сконструированное таким образом, что химическое взаимодействие с подходящей химической формой детектируемой метки происходит сайт-специфически; его можно проводить за минимальное количество стадий (идеально, за одну стадию) и без необходимости в существенной очистке (идеально, без дополнительной очистки), с получением желаемого меченного радиоактивной меткой соединения. Такие соединения-предшественники являются синтетическими и могут быть легко получены с хорошей химической чистотой.
Подходящей "уходящей группой" в контексте настоящего изобретения является химическая группа, которая может быть заменена в реакции нуклеофильного замещения фторид-ионом. Такие группы хорошо известны в области химического синтеза. В некоторых воплощениях уходящей группой по настоящему изобретению является линейный или разветвленный C1-10-галогеналкилсульфоновокислотный заместитель, линейный или разветвленный C1-10-алкилсульфоновокислотный заместитель, фторсульфоновокислотный заместитель или ароматический сульфоновокислотный заместитель. В других воплощениях изобретения уходящая группа выбрана из метансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нитробензолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, фторсульфоновой кислоты и перфторалкилсульфоновой кислоты. В некоторых воплощениях уходящей группой является любая из групп: метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты или толуолсульфоновой кислоты, а в другом воплощении уходящей группой является группа трифторметансульфоновой кислоты.
В предпочтительном воплощении указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Iа:
Figure 00000009
и указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIа:
Figure 00000010
где LG, PG1 и PG2 являются такими, как определено ранее в данном описании.
"Источник [18F]фторида", подходящий для применения в изобретении, обычно получают в виде водного раствора из ядерной реакции 18O(p,n)18F. Чтобы повысить реакционную способность фторида и уменьшить или минимизировать образование гидроксилированных побочных продуктов вследствие присутствия воды, обычно из [18F]-фторида перед взаимодействием удаляют воду, а реакции фторирования проводят с использованием безводных реакционных растворителей (Aigbirhio et al, 1995, J Fluor Chem; 70: 279-87). Другая стадия, которую используют для улучшения реакционной способности [18F]-фторида в реакциях радиофторирования, заключается в добавлении катионного противоиона перед удалением воды. Соответственно, противоион должен иметь достаточную растворимость в безводном реакционном растворителе, чтобы поддерживать растворимость [18F]-фторида. Таким образом, обычно используемые противоионы включают большие, но мягкие ионы металлов, таких как рубидий или цезий, калий в комплексе с криптандом, таким как Kryptofixтм, или солей тетраалкиламмония, при этом предпочтительными являются ионы калия в комплексе с криптандом, таким как Kryptofixтм, или солей тетраалкиламмония.
Кроме того, в некоторых воплощениях настоящее изобретение включает дополнительную стадию очистки (е) указанной реакционной смеси, полученной на стадии (д), с получением по существу чистой [18F]-FACBC.
Термин "по существу", используемый в выражении "по существу чистый", имеет значение, приведенное выше. Термин "по существу чистый", используемый в контексте [18F]-FACBC, охватывает полностью чистую [18F]-FACBC или [18F]-FACBC, которая является достаточно чистой, чтобы быть подходящей для применения в качестве индикатора для PET. Термин "подходящий для применения в качестве индикатора для PET" означает, что продукт [18F]-FACBC подходит для внутривенного введения субъекту-млекопитающему с последующей РЕТ-визуализацией с получением одного или более чем одного клинически полезного изображения локализации и/или распределения [18F]-FACBC.
В одном из воплощений стадия (е) включает:
1) осуществление первой стадии очистки, включающее пропускание указанной реакционной смеси через гидрофильно-липофильно сбалансированную (HLB) твердую фазу и,
2) возможно, осуществление второй стадии очистки, включающее пропускание указанной реакционной смеси через твердую фазу из оксида алюминия.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения может быть отмечено, что указанная стадия очистки (е) состоит по существу из определенных выше стадий. В частности, на используемой в настоящем изобретении стадии очистки (е) не требуется пропускания реакционной смеси через ионообменную колонку. Это является важным отличием от способов предшествующего уровня техники, в которых указанная операция является стадией, необходимой для удаления ионов и для нейтрализации реакционной смеси (например, как описано в McConathy et al выше и в EP-A 20172580029). По сути, способ по настоящему изобретению является упрощенным по сравнению со способами предшествующего уровня техники и, как таковой, более подходящим для автоматизации. В предпочтительном воплощении способ по изобретению является автоматизированным, и в этом воплощении его, соответственно, осуществляют на устройстве для автоматизированного синтеза.
В другом аспекте изобретения предложена система для осуществления способа по изобретению, содержащая:
а) твердую фазу, такую как определена при описании способа по изобретению,
б) источник агента для удаления защитной группы PG1, такого как определен при описании способа по изобретению,
в) источник элюирующего раствора, такого как определен при описании способа по изобретению,
г) источник агента для удаления защитной группы PG2, такого как определен при описании способа по изобретению,
д) реакционный контейнер и
е) устройство для сбора отходов;
где указанная система дополнительно содержит средства, позволяющие последовательно осуществлять операции:
1) от (д) к (а),
2) от (б) к (а),
3) от (а) к (е),
4) от (в) к (д) через (а) и
5) от (г) к (д).
"Реакционная камера" представляет собой любой сосуд, подходящий для осуществления реакции 18F-мечения.
Термин "устройство для сбора отходов" относится, например, к предназначенному для этого сосуду, в который отправляют любые компоненты реакционной смеси, в которых больше нет необходимости, вместе с соединенными с ним трубопроводами и вентилями, способствующими выведению этих компонентов из реакционной смеси.
В частности, система по изобретению не содержит ионообменную колонку.
В другом воплощении система по изобретению дополнительно содержит:
ж) источник указанного соединения-предшественника формулы I, такого как определен в данном описании; и
з) источник [18F]фторида.
В еще одном воплощении система по настоящему изобретению также может содержать (1) средства для очистки указанной реакционной смеси, полученной на стадии (д), с получением по существу чистой [18F]-FACBC. Указанные средства (1) в некоторых воплощениях могут содержать HLB твердую фазу и твердую фазу из оксида алюминия.
Система по изобретению в одном из воплощений состоит по существу из описанных выше признаков.
В настоящее время радиоактивные [18F]-индикаторы часто в целях удобства получают на автоматическом устройстве для радиохимического синтеза. Таким образом, способ по изобретению может быть осуществлен с использованием автоматического устройства для радиохимического синтеза. Под термином "автоматическое устройство для радиохимического синтеза" понимают автоматический модуль, основанный на принципе типовых процессов, как описано Satyamurthy et al (1999, Clin Positr Imag; 2 (5): 233-253). Термин "типовые процессы" означает, что сложные процессы сводятся к серии простых операций или реакций, которые могут найти применение для ряда материалов. Подходящие автоматические синтезаторы имеются в продаже от ряда поставщиков, включая: GE Healthcare Ltd (Chalfont St. Giles, UK); CTI Inc. (Knoxville, USA); Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium); Raytest (Straubenhardt, Germany) и Bioscan (Washington DC, USA).
Имеющееся в продаже автоматическое устройство для радиохимического синтеза также оснащено подходящими контейнерами для жидких радиоактивных отходов, образующихся в результате получения радиофармацевтического продукта. Как правило, в автоматических устройствах для радиохимического синтеза не предусмотрена радиационная защита, поскольку они спроектированы для использования в производственном модуле для работы с радиоактивными веществами, сконфигурированном подходящим образом. Такой производственный модуль для работы с радиоактивными веществами предусматривает подходящую радиационную защиту для предохранения оператора от потенциальной радиационной дозы, а также вентиляцию для удаления химических и/или радиоактивных испарений.
Предпочтительными автоматическими устройствами для радиохимического синтеза по настоящему изобретению являются устройства, которые содержат одноразовую кассету или кассету для однократного использования, содержащую все реагенты, реакционные сосуды и устройство, необходимые для получения заданной партии радиофармацевтического продукта. Использование таких кассет придает автоматическому устройству для радиохимического синтеза гибкость в отношении способности производить множество различных радиофармацевтических продуктов с минимальным риском перекрестного загрязнения путем простой замены кассеты. Подход с использованием кассеты также имеет следующие преимущества: упрощенная настройка и, как следствие, уменьшенный риск ошибки оператора; улучшенное соответствие правилам GMP (правилам надлежащей производственной практики); возможность использования многокомпонентных индикаторов; быстрое переключение производственных циклов; автоматическая диагностическая проверка кассеты и реагентов перед циклом; автоматическая перекрестная проверка штрихкодов химических реагентов в зависимости от синтеза, который следует осуществить; возможность отслеживания реагентов; однократное использование и, как следствие, отсутствие риска перекрестного загрязнения; защищенность от несанкционированного вмешательства и неправильной эксплуатации.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена кассета для осуществления способа по изобретению на устройстве для автоматизированного синтеза, содержащая элементы, которые определены для системы по изобретению.
Для каждого аспекта изобретения признаки с одинаковыми названиями имеют все те же воплощения, которые описаны в отношении других аспектов изобретения.
Краткое описание примеров
В примере 1 описан синтез [18F]FACBC согласно способу по изобретению.
Список сокращений, использованных в примерах
[18F]FACBC 1-амино-3-[18F]фторциклобутан-1-карбоновая кислота,
К222 криптофикс 222,
MeCN ацетонитрил,
МеОН метанол,
QMA четвертичный метиламмоний,
RCY радиохимический выход,
SPE твердофазная экстракция,
TLC тонкослойная хроматография,
УФ ультрафиолет.
Примеры
Все реагенты и растворители приобретали у Merck и использовали без дополнительной очистки. Предшественник [18F]FACBC, представляющий собой этиловый эфир син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-циклобутан-1-карбоновой кислоты, получали от GE Healthcare. Картридж Oasis HLB plus и картриджи Sep-Pak: QMA light plus (форма K2CO3), tC18 light и Alumina N light приобретали у Waters (Milford, MA, USA). Для всех измерений радиоактивности использовали NaI-ионизационную камеру Capintec (модель CRC15R). Тонкослойную радиохроматографию (радио-TLC) проводили на приборе для мгновенной визуализации от Packard, используя предварительно покрытые пластины из силикагеля (Merck 60F254).
Пример 1. Синтез [18F]FACBC
[18F]-Фторид без добавленного носителя получали посредством 18O(p,n)18F ядерной реакции на циклотроне PETtrace 6 от GE (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). Облучения проводили с использованием двухлучевой системы, тока 30 мкА на две одинаковые мишени из Ag с фольгой HAVAR, используя протоны с энергией 16,5 МэВ. Каждая мишень содержала 1,6 мл [18O]воды с содержанием изотопа не менее 96% (Marshall Isotopes). После облучения и доставки в горячую камеру каждую мишень промывали 1,6 мл [16O]воды (воды, чистой для анализа (воды марки GR) от Merck), получая приблизительно 2-5 ГБк (гигабеккерель) в 3,2 мл [16О]воды.
Все радиохимические превращения выполняли на имеющемся в продаже приборе FASTlabтм от GE с применением кассет для однократного использования. Каждая кассета изготовлена применительно к сформированному в виде одного узла распределительному трубопроводу с 25 трехходовыми вентилями, которые все сделаны из полипропилена. Кратко, кассета включает в себя реактор объемом 5 мл (циклический олефиновый сополимер), один 1 мл шприц и два 5 мл шприца, иглы для присоединения пяти предварительно наполненных флаконов, один резервуар с водой (100 мл), а также различные SPE-картриджи и фильтры. Пути прохождения жидкостей регулируют, используя продувку азотом, вакуум и три шприца. Полностью автоматизированная система предназначена для реакций одностадийного фторирования с использованием полученного на циклотроне [18F]фторида. Прибор FastLab было спроектировано для работы в соответствии с пакетом программ для пошаговой, зависящей от времени последовательности событий, таких как приведение в движение поршней шприцов, продувка азотом, регулирование вакуума и температуры. В синтезе [18F]FACBC прослеживались три основные стадии: (а) [18F]фторирование, (б) гидролиз защитных групп и (в) очистка посредством SPE.
Во флаконе А содержались К222 (58,8 мг; 156 мкмоль), K2CO3 (8,1 мг; 60,8 мкмоль) в 79,5%-ном (об./об.) MeCN(водн.) (1105 мкл). Во флаконе B содержался 4 М HCl (2,0 мл). Во флаконе C содержался MeCN (4,1 мл). Во флаконе D содержался предшественник (48,4 мг; 123,5 мкмоль) в своей сухой форме (хранимый при -20°C до момента сборки кассеты). Во флаконе E содержался 2 М NaOH (4,1 мл). 30 мл стеклянный флакон для сбора продукта заполняли 200 мМ цитратом тринатрия (10 мл). Водный [18F]фторид (1-1,5 мл; 100-200 МБк) пропускали через QMA и направляли во флакон для сбора 18O-Н2O. Затем QMA промывали сильной струей MeCN и отправляли в отходы. Захваченный [18F]фторид элюировали в реактор, используя элюент из флакона A (730 мкл), а затем концентрировали досуха посредством азеотропной перегонки с ацетонитрилом (80 мкл, флакон С). Приблизительно 1,7 мл MeCN смешивали с предшественником во флаконе D, из которого в реактор добавляли 1,0 мл растворенного предшественника (соответствует 28,5 мг; 72,7 ммоль предшественника) и нагревали в течение 3 мин при 85°C. Реакционную смесь разбавляли водой и пропускали через tC18-картридж. Реактор промывали водой и промывку пропускали через tC18-картридж. Меченое промежуточное соединение, зафиксированное на tC18-картридже, промывали водой, а затем инкубировали с 2 М NaOH (2,0 мл) в течение 5 мин, после чего 2 М NaOH отправляли в отходы. Затем меченое промежуточное соединение (без сложноэфирной группы) элюировали из tC18-картриджа в реактор, используя воду. Группу ВОС гидролизовали, добавляя 4 М HCl (1,4 мл) и нагревая реактор в течение 5 мин при 60°C. Содержимое реактора с неочищенной [18F]FACBC пропускали через HLB и Alumina картриджи и направляли в 30 мл флакон для продукта. HLB и Alumina картриджи промывали водой (суммарно 9,1 мл) и промывку собирали во флакон для продукта. Окончательно, во флакон для продукта добавляли 2 М NaOH (0,9 мл) и воду (2,1 мл), получая очищенную композицию [18F]FACBC общим объемом 26 мл. Радиохимическую чистоту измеряли посредством радио-TLC, используя смесь MeCN:MeOH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1) в качестве подвижной фазы. Радиохимический выход (RCY) выражали как количество радиоактивности в [18F]FACBC-фракции, деленное на общую активность использованного [18F]фторида (с коррекцией распада). Общее время синтеза составило 43 мин.
RCY [18F]FACBC составил 62,5%±1,93 (стандартное отклонение), n равно 4.

Claims (69)

1. Способ получения 1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([18F]-FACBC), включающий:
а) получение адсорбированного на твердой фазе соединения формулы II
Figure 00000011
,
где
PG1 представляет собой карбокси-защитную группу и
PG2 представляет собой амин-защитную группу;
б) взаимодействие указанного адсорбированного соединения формулы II с агентом для удаления защитной группы PG1;
в) отправление агента для удаления защитной группы PG1 в отходы после указанной стадии взаимодействия (б);
г) пропускание элюирующего раствора через указанную твердую фазу с получением элюированного соединения формулы III
Figure 00000012
;
д) взаимодействие указанного элюированного соединения формулы III, полученного на стадии (г), с агентом для удаления защитной группы PG2 с получением реакционной смеси, содержащей [18F]-FACBC.
2. Способ по п.1, где указанная [18F]-FACBC представляет собой транс-1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновую кислоту (анти-[18F]-FACBC)
Figure 00000013
;
указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa
Figure 00000014
; и
указанное соединение формулы III представляет собой соединение формулы IIIa
Figure 00000015
,
где PG1 и PG2 являются такими, как определено в п.1.
3. Способ по п.1, где PG1 представляет собой этил.
4. Способ по п.1, где PG2 представляет собой трет-бутоксикарбонил.
5. Способ по п.1, где указанная твердая фаза представляет собой tC18-колонку для твердофазной экстракции (SPE).
6. Способ по п.1, где указанный агент для удаления защитной группы PG1 представляет собой NaOH.
7. Способ по п.1, где указанный агент для удаления защитной группы PG2 представляет собой HCl.
8. Способ по п.1, где указанный элюирующий раствор представляет собой воду.
9. Способ по п.1, где указанная стадия получения (а) включает:
1) взаимодействие соединения-предшественника формулы I
Figure 00000016
с подходящим источником [18F]фторида,
где
LG представляет собой уходящую группу,
PG1 является такой, как определено в п.1 или 3 и
PG2 является такой, как определено в п.1 или 4,
с получением реакционной смеси, содержащей указанное соединение формулы II;
2) нанесение реакционной смеси, полученной на стадии (1), на твердую фазу, так что указанное соединение формулы II становится адсорбированным на указанной твердой фазе, где указанная твердая фаза является такой, как определено в п.1 или 5.
10. Способ по п.9, где указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia
Figure 00000017
и указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa
Figure 00000018
,
где LG является такой, как определено в п.9, PG1 является такой, как определено в п.1 или 3, и PG2 является такой, как определено в п.1 или 4.
11. Способ по п.9, где LG представляет собой остаток трифторметансульфоновой кислоты.
12. Способ по п.1, включающий дополнительную стадию очистки (е) указанной реакционной смеси, полученной на стадии (д), с получением по существу чистой [18F]-FACBC.
13. Способ по п.12, где стадия (е) включает осуществление первой стадии очистки, включающее пропускание указанной реакционной смеси через гидрофильно-липофильно сбалансированную (HLB) твердую фазу.
14. Способ по п.13, где стадия (е) дополнительно включает осуществление второй стадии очистки, включающее пропускание указанной реакционной смеси через твердую фазу из оксида алюминия.
15. Способ по любому из пп.1-14, который является автоматизированным.
16. Система для осуществления способа по любому из пп.1-8, содержащая:
а) твердую фазу, содержащую адсорбированное на ней соединение формулы II
Figure 00000019
,
где
PG1 представляет собой карбокси-защитную группу и
PG2 представляет собой амин-защитную группу;
б) источник агента для удаления защитной группы PG1, определенного в п.1 или 6,
в) источник элюирующего раствора, определенного в п.1 или 8,
г) источник агента для удаления защитной группы PG2, определенного в п.1 или 7,
д) реакционный контейнер и
е) устройство для сбора отходов;
где указанная система дополнительно содержит средства, позволяющие последовательно осуществлять операции:
(1) от (д) к (а),
(2) от (б) к (а),
(3) от (а) к (е),
(4) от (в) к (д) через (а) и
(5) от (г) к (д).
17. Система по п.16, где указанная твердая фаза представляет собой tC18-колонку для твердофазной экстракции (SPE).
18. Система для осуществления способа по любому из пп.9-11, содержащая систему по п.16 и дополнительно содержащая:
ж) источник указанного соединения-предшественника формулы I и
з) источник [18F]фторида.
19. Система для осуществления способа по любому из пп.12-14, содержащая систему по п.16 и дополнительно содержащая (1) средства для очистки указанной реакционной смеси, полученной на стадии (д), с получением по существу чистой [18F]-FACBC.
20. Система по п.19, где указанные средства для очистки содержат HLB твердую фазу и возможно твердую фазу из оксида алюминия.
21. Кассета для осуществления способа по любому из пп.1-8 на устройстве для автоматизированного синтеза, содержащая систему по п.16.
22. Кассета для осуществления способа по любому из пп.12-14 на устройстве для автоматизированного синтеза, содержащая систему по п.20.
RU2015101998A 2012-08-09 2013-08-07 Получение 18F-флуцикловина RU2640805C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1214220.4 2012-08-09
GBGB1214220.4A GB201214220D0 (en) 2012-08-09 2012-08-09 Radiosynthesis
PCT/EP2013/066570 WO2014023775A1 (en) 2012-08-09 2013-08-07 Preparation of 18f-fluciclovine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015101998A RU2015101998A (ru) 2016-09-27
RU2640805C2 true RU2640805C2 (ru) 2018-01-12

Family

ID=46935146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015101998A RU2640805C2 (ru) 2012-08-09 2013-08-07 Получение 18F-флуцикловина

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9359288B2 (ru)
EP (1) EP2885271A1 (ru)
JP (1) JP6574379B2 (ru)
KR (1) KR102109225B1 (ru)
CN (2) CN104507905A (ru)
AU (1) AU2013301499B2 (ru)
BR (1) BR112015002077A2 (ru)
CA (1) CA2878636A1 (ru)
GB (2) GB201214220D0 (ru)
IL (1) IL236312A0 (ru)
IN (1) IN2014DN10962A (ru)
MX (2) MX368668B (ru)
RU (1) RU2640805C2 (ru)
WO (1) WO2014023775A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012089594A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Ge Healthcare Limited Eluent solution
GB201411569D0 (en) 2014-06-30 2014-08-13 Ge Healthcare Ltd Novel formulation and method of synthesis
US11534494B2 (en) 2011-12-21 2022-12-27 Ge Healthcare Limited Formulation and method of synthesis
GB201214220D0 (en) 2012-08-09 2012-09-19 Ge Healthcare Ltd Radiosynthesis
CN107614482B (zh) * 2015-06-05 2020-10-20 日本医事物理股份有限公司 放射性标记化合物的制造装置及制造方法
GB201621864D0 (en) * 2016-12-21 2017-02-01 Ge Healthcare Ltd Solid phase conditioning
CN106770883B (zh) * 2017-01-03 2019-01-29 原子高科股份有限公司 一种氟[18f]化钠注射液放化纯的薄层色谱分析方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008148851A (ru) * 2006-05-11 2010-06-20 Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. (Jp) Способ получения радиоактивного фтор-меченного органического соединения
WO2012089594A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Ge Healthcare Limited Eluent solution

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5808146A (en) 1995-11-09 1998-09-15 Emory University Amino acid analogs for tumor imaging
TWI402079B (zh) * 2006-12-27 2013-07-21 Nihon Mediphysics Co Ltd A method for producing a precursor compound of a radioactive halogen-labeled organic compound
WO2008099800A1 (ja) * 2007-02-13 2008-08-21 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 放射性画像診断剤の製造方法
JP5732198B2 (ja) * 2007-12-19 2015-06-10 日本メジフィジックス株式会社 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法
WO2011044410A2 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 Ge Healthcare Limited Solid phase extraction purification method
KR20130140041A (ko) 2010-11-29 2013-12-23 지이 헬쓰케어 리미티드 Pet 전구체의 제조
GB201021523D0 (en) 2010-12-20 2011-02-02 Ge Healthcare Ltd Process simplification for precursor compound
GB201021530D0 (en) * 2010-12-20 2011-02-02 Ge Healthcare Ltd Purification of precursor compound by crystallisation
US9061977B2 (en) 2010-12-20 2015-06-23 Ge Healthcare Limited Purification of precursor compound by crystallisation
GB201214220D0 (en) 2012-08-09 2012-09-19 Ge Healthcare Ltd Radiosynthesis

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2008148851A (ru) * 2006-05-11 2010-06-20 Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. (Jp) Способ получения радиоактивного фтор-меченного органического соединения
WO2012089594A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Ge Healthcare Limited Eluent solution

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015001724A (es) 2015-04-14
JP6574379B2 (ja) 2019-09-11
US20150232415A1 (en) 2015-08-20
GB2519026A (en) 2015-04-08
US10023525B2 (en) 2018-07-17
CA2878636A1 (en) 2014-02-13
GB201501016D0 (en) 2015-03-04
BR112015002077A2 (pt) 2017-07-04
CN108997169A (zh) 2018-12-14
IN2014DN10962A (ru) 2015-09-18
KR102109225B1 (ko) 2020-05-11
MX368668B (es) 2019-10-10
EP2885271A1 (en) 2015-06-24
US20160355460A1 (en) 2016-12-08
GB201214220D0 (en) 2012-09-19
AU2013301499B2 (en) 2017-08-31
KR20150039204A (ko) 2015-04-09
GB2519026B (en) 2019-09-04
WO2014023775A1 (en) 2014-02-13
RU2015101998A (ru) 2016-09-27
MX2019012139A (es) 2019-12-09
AU2013301499A1 (en) 2015-01-22
IL236312A0 (en) 2015-02-26
JP2015530985A (ja) 2015-10-29
US9359288B2 (en) 2016-06-07
CN104507905A (zh) 2015-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2640805C2 (ru) Получение 18F-флуцикловина
EP3766522B1 (en) Automated method for the preparation of 18f-fluciclovine compositions
CA2953641C (en) Novel formulation and method of synthesis
RU2623163C2 (ru) Композиция 18f- флуцикловина в цитратных буферах
US20180177900A1 (en) Radiolabelling Process
NZ624250B2 (en) 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers
GB2561122A (en) 18F - Fluciclovine compositions in citrate buffers