JP6574379B2 - １８ｆ−フルシクロビンの製造 - Google Patents

Description

本発明は、放射性医薬品化合物、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーとして有用なアミノ酸誘導体の製造方法に関する。本発明の方法は自動化される場合に殊に適しており、公知の方法と比べて利点が得られる。特に、本発明は、［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ、［¹⁸Ｆ］−フルシクロビン(Fluciclovine)ともいわれる）の製造方法に関する。

非天然アミノ酸である［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ、［¹⁸Ｆ］−フルシクロビンともいわれる）はアミノ酸トランスポーターにより特異的に運ばれ、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による腫瘍イメージングに有望である。

［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣの公知の合成法は保護された前駆体化合物１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを用意することから始まる。この前駆体化合物を先ず［¹⁸Ｆ］−フッ化物で標識した後、２つの保護基を除去する。

欧州特許出願公開第２０１７２５８号は、［¹⁸Ｆ］−標識前駆体化合物（ＩＩ）を固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ上に捕捉し、０．８ｍＬの４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液と共にインキュベートすることによるエチル保護基の除去を教示している。３分間のインキュベーション後、ＮａＯＨ溶液をバイアルに収集し、さらに０．８ｍＬの４ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨをＳＰＥカートリッジに加えて手順を繰り返した。その後、ＳＰＥカートリッジを３ｍＬの水で洗浄し、洗浄溶液を収集したＮａＯＨ溶液と合わせた。次いで、５分間６０℃に加熱しながら２．２ｍＬの６ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを加えてＢｏｃ保護基を除去した。得られた溶液を、（ｉ）過剰のＮａＯＨからＮａ⁺を除き、過剰のＮａＯＨを中和するのに必要だった余分なＨＣｌからＣｌ・を除いて、酸性の加水分解工程の前に極めて酸性の溶液とするためにイオン遅滞カラムに、（ｉｉ）アルミナカラムに、そして（ｉｉｉ）逆相カラムに通すことによって精製した。［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣの製造における１以上の脱保護工程及び／又は精製工程を簡略化する余地がある。

米国特許出願公開第２００９／１９８０８５号

本発明は、公知のかかる方法と比べて幾つかの利点を有する［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣの製造方法を提供する。本発明の方法は、公知の方法と比較して簡略化された精製手法が可能になるので、特に自動化し易い。本発明の方法では、Ｂｏｃ脱保護工程で、従来の方法で必要とされていたような余分な大容量のＨ⁺を必要としない。さらに、本発明の方法では、過剰のイオンを除去する必要がなくなるので、従来の方法で必要とされていたようなイオン遅滞カラムなどによるイオン除去工程を必要としない。また、本発明により、本発明の方法を実施するためのシステム、及び自動放射性合成装置で本発明の方法を実施するのに適したカセットも提供される。

１つの態様では、本発明は、１−アミノ−３−［¹⁸Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）を製造する方法を提供する。この方法は、
（ａ）固相に吸着された次の式ＩＩの化合物を準備し、

（式中、
ＰＧ¹はカルボキシ保護基であり、
ＰＧ²はアミン保護基である。）
（ｂ）吸着された式ＩＩの化合物をＰＧ¹脱保護剤と反応させ、
（ｃ）反応工程（ｂ）の後ＰＧ¹脱保護剤を廃棄に送り、
（ｄ）固相に溶出液を通して次の式ＩＩＩの溶出化合物を得、

（ｅ）工程（ｄ）で得られた式ＩＩＩの溶出化合物をＰＧ²脱保護剤と反応させて［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る
工程を含む。

本発明の方法の工程（ａ）で用いる「固相」は固相抽出（ＳＰＥ）カラム内に収容される。この固相は、フェニル、シクロヘキシル及びアルキルのような疎水性官能基を有するもの、例えばＣ_2-18アルキル基がケイ素を介して結合した支持体を含む構造を有するものが適切である。好適な実施形態では、ＳＰＥカラムには、官能基としてオクタデシルシリル基を有する固相が充填される。さらに、水性反応条件下及び／又は長時間の脱エステル化反応の間官能基が固相から容易には脱離しないような構造を有するカラムパッキンを使用するのが好ましい。一実施形態では、ＳＰＥカラムはｔＣ１８（−ＳｉＣ ₁₈ Ｈ ₃₇ 表面官能基を有するシリカ系吸着剤）のカラムである。

式ＩＩの化合物は比較的疎水性であり、従って固相に対して強い親和性を有しているので、疎水性相互作用のために固相に結合するか、又は「吸着される」ことになる。

用語「保護基」とは、望ましくない化学反応を防止又は抑制するが、分子の残りの部分を変えないような十分温和な条件下で問題の官能基から開裂されて所望の生成物を得ることができるように充分反応性に設計されている基をいう。保護基は当業者に周知であり、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されている。

用語「反応させる」とは、２以上の化学物質（当技術分野では通例「反応体」又は「試薬」といわれる）を一緒にして一方又は両方／全部の化学物質に化学変化を起こさせることをいう。例えば、本発明において、ＰＧ¹脱保護剤を式ＩＩの吸着された化合物と反応させる工程では、式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物に変化する。

ＰＧ¹「カルボキシ保護基」は好ましくは線状若しくは枝分れＣ_1-10アルキル鎖又はアリール置換基である。単独で又は別の基の一部として使用される用語「アルキル」は直鎖状、枝分れ又は環状の、飽和又は不飽和Ｃ_nＨ_2n+1基と定義される。用語「アリール」とは、単環式若しくは多環式芳香族炭化水素、又は単環式若しくは多環式複素芳香族炭化水素から誘導されるあらゆるＣ_6-14分子断片又は基をいう。本発明の方法の一実施形態では、ＰＧ¹はメチル、エチル、ｔ−ブチル及びフェニルから選択される。本発明の別の実施形態ではＰＧ¹はメチル又はエチルであり、さらに別の実施形態ではＰＧ¹Ｇ¹はエチルである。

ＰＧ²「アミン保護基」は、式ＩＩの化合物を提供するプロセスにおいて¹⁸Ｆとアミノ基との反応を適切に防止する。適切なアミン保護基の例には、各種カーバメート置換基、各種アミド置換基、各種イミド置換基、及び各種アミン置換基がある。好ましくは、アミン保護基は線状又は枝分れＣ_2-7アルキルオキシカルボニル置換基、線状又は枝分れＣ_3-7アルケニルオキシカルボニル置換基、修飾基を有していてもよいＣ_7-12ベンジルオキシカルボニル置換基、Ｃ_2-7アルキルジチオオキシカルボニル置換基、線状又は枝分れＣ_1-6アルキルアミド置換基、線状又は枝分れＣ_2-6アルケニルアミド置換基、修飾基を有していてもよいＣ_6-11ベンズアミド置換基、Ｃ_4-10環状イミド置換基、置換基を有していてもよいＣ_6-11芳香族イミン置換基、線状又は枝分れＣ_1-6アルキルアミン置換基、線状又は枝分れＣ_2-6アルケニルアミン置換基、及び修飾基を有していてもよいＣ_6-11ベンジルアミン置換基からなる群から選択される。本発明の幾つかの実施形態では、ＰＧ²はｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド、及びＮ−ベンジリデンアミンから選択される。他の実施形態では、ＰＧ²はｔ−ブトキシカルボニル又はフタルイミドから選択される。本発明の一実施形態ではＰＧ²はｔ−ブトキシカルボニルである。

「ＰＧ ¹ 脱保護剤」は、反応工程（ｂ）中に式ＩＩの化合物からカルボキシ保護基ＰＧ¹を除去することができる試薬である。適切なかかるカルボキシ脱保護剤は当業者に周知であり（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、上掲参照）、酸又はアルカリ性溶液のいずれでもよい。ＰＧ¹脱保護剤の濃度は、カルボキシ保護基ＰＧ¹を除去するのに充分であって、最終純度に影響を及ぼすことがなく、また使用する容器と不適合でない限り、限定されることはない。好ましくは、ＰＧ¹脱保護剤はアルカリ性溶液である。幾つかの実施形態では、ＰＧ¹脱保護剤は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液であり、好適な実施形態では例えば０．５−５．０Ｍ、好ましくは０．５−２．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液である。反応工程は、ＳＰＥカラムの出口を閉鎖してＰＧ¹脱保護剤がそのカラム内に一定の時間保持されるようにすることで可能になる。反応工程の温度と持続時間はＰＧ¹カルボキシ脱保護基の除去が可能となるのに充分である必要がある。幾つかの実施形態では、反応工程は室温で１−５分の持続時間行われる。

「ＰＧ ¹ 脱保護剤を廃棄に送る」工程とは、工程（ｂ）が完了したら（すなわち、ＰＧ¹が式ＩＩの化合物から除去されたら）、ＰＧ¹脱保護剤をＳＰＥカラムから通過させて、反応系の外に出して反応混合物の一部ではなくなることを意味する。追加の利点は、脱保護溶液に可溶なあらゆる不純物も反応系の外に出て行くことである。従って、ＰＧ¹脱保護剤は、その後の工程（ｄ）及び（ｅ）のための反応混合物から実質的に除去されている。本明細書で使用する場合、用語「実質的に」とは、作用、特性、性質、状態、構造、項目又は結果の程度又は度合いが完全又はほぼ完全であることをいう。例えば、実質的に包囲されている物体は、完全に包囲されているか又はほぼ完全に包囲されている物体を意味する。絶対的完全性からの逸脱の正確な許容可能な程度は場合によって特定の状況に依存し得る。しかしながら、一般的にいって、完全性の近さは、絶対的かつ全体的な完全性が得られたかのように同一の全体的な結果が得られるようなものである。例えば、ＰＧ¹脱保護基の除去の場合、用語「実質的に除去」とは、ＰＧ²脱保護工程（ｅ）において、ＰＧ²を除去するのに充分なＰＧ²脱保護剤しか必要とされないこと、すなわち、ＰＧ¹脱保護工程（ｂ）から残存するイオンレベルに対する余分な対イオンを添加する必要がないことを意味するものと考えることができる。

工程（ｄ）の「溶出液」は、式ＩＩＩの化合物が固相に対してよりも高い親和性を有するものが適切である。適切には、式ＩＩＩの化合物は固相と比べて比較的親水性であるので、この溶出液は親水性溶液である。本発明の幾つかの実施形態では、この溶出液は水性溶液であり、他の実施形態ではこの溶出液は水である。

「ＰＧ ² 脱保護剤」は、反応工程（ｅ）中に式ＩＩＩの化合物からアミン保護基ＰＧ²を除去することができる試薬である。適切なかかるアミン脱保護剤は当業者に周知であり（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、上掲参照）、酸又はアルカリ性溶液のいずれかであり得る。ＰＧ²脱保護剤の濃度は、カルボキシ保護基ＰＧ²を除去するのに充分であれば限定されることはない。好ましくは、ＰＧ²脱保護剤は酸溶液である。適切な酸としては、好ましくは、塩酸、硫酸及び硝酸のような無機酸、並びにペルフルオロアルキルカルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸から選択される酸がある。幾つかの実施形態では、ＰＧ²脱保護剤は塩酸であり、他の実施形態ではＨＣｌをＰＧ²脱保護剤として使用する場合１．０〜４．０Ｍの濃度である。反応工程（ｅ）は好ましくは、ＰＧ²反応の除去がより速く進行するように加熱しながら行われる。反応時間は反応温度又はその他の条件に依存する。例えば、反応工程（ｅ）を６０℃で行う場合、充分な反応時間は５分である。

好ましい態様では、［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣは次の式のｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−［¹⁸Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（ａｎｔｉ−［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）であり、

式ＩＩの化合物は次の式ＩＩａの化合物であり、

式ＩＩＩの化合物は次の式ＩＩＩａの化合物である。

式中、ＰＧ¹及びＰＧ²は既に定義した通りである。

本発明の方法の準備工程（ａ）は、例えばＭｃＣｏｎａｔｈｙ ｅｔ ａｌ（２００３ Ａｐｐｌ Ｒａｄｉａｔ Ｉｓｏｔｏｐ；５８：６５７−６６６）により記載されているような当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。

好適には、準備工程（ａ）は以下の工程（ｉ）及び（ｉｉ）を含む。
（ｉ）次の式Ｉの前駆体化合物を適切な［¹⁸Ｆ］フッ化物源と反応させて式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得る。

式中、
ＬＧは脱離基であり、
ＰＧ¹は既に定義した通りであり、
ＰＧ²は既に定義した通りである。
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた反応混合物を固相に適用して、式ＩＩの化合物を固相に吸着させる。ここで、固相は既に定義した通りである。

「前駆体化合物」は、都合のよい化学的形態の検出可能な標識との化学反応が部位特異的に起こり、最小数の工程（理想的には単一の工程）で実施することができ、かなりの精製をする必要なく（理想的にはそれ以上精製せずに）所望の放射性標識化合物が得られるように設計された放射性標識化合物の非放射性誘導体からなる。かかる前駆体化合物は合成品であり、良好な化学純度で都合よく得ることができる。

本発明との関連で適切な「脱離基」は、フッ化物イオンとの求核性置換反応により置き換えることができる化学基である。これらは合成化学の分野で周知である。幾つかの実施形態では、本発明の脱離基は線状又は枝分れＣ_1-10ハロアルキルスルホン酸置換基、線状又は枝分れＣ_1-10アルキルスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基、又は芳香族スルホン酸置換基である。本発明の他の実施形態では、脱離基はメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、及びペルフルオロアルキルスルホン酸から選択される。幾つかの実施形態では、脱離基はメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸であり、別の実施形態では脱離基はトリフルオロメタンスルホン酸である。

好適な実施形態では、式Ｉの化合物は次の式Ｉａの化合物であり、

式ＩＩの化合物は次の式ＩＩａの化合物である。

式中、ＬＧ、ＰＧ¹及びＰＧ²は本明細書で既に定義した通りである。

本発明で使用するのに適した「［ ¹⁸ Ｆ］フッ化物源」は通常核反応¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆにより水溶液として得られる。フッ化物の反応性を増大させ、水の存在の結果として得られるヒドロキシル化された副生成物を低減又は最小化するために、通例反応の前に［¹⁸Ｆ］−フッ化物から水を除去し、フッ素化反応は無水の反応溶媒を用いて行われる（Ａｉｇｂｉｒｈｉｏ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｊ Ｆｌｕｏｒ Ｃｈｅｍ；７０：２７９−８７）。放射性フッ素化反応のための［¹⁸Ｆ］−フッ化物の反応性を改良するために使用されるさらなる工程は水を除去する前にカチオン性の対イオンを添加することである。適切には、対イオンは［¹⁸Ｆ］−フッ化物の溶解性を維持するために無水の反応溶媒に対する充分な溶解性を有するべきである。従って、通例使用される対イオンには、大きいが軟らかい金属イオン、例えばルビジウム若しくはセシウム、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと共に錯化されたカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩があり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと共に錯化されたカリウム、又はテトラアルキルアンモニウム塩が好ましい。

幾つかの実施形態では、本発明はさらに、工程（ｅ）で得られた反応混合物を精製して実質的に純粋な［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣを得るというさらなる工程（ｆ）を含む。

「実質的に純粋」に使用される用語「実質的に」は上述の意味をもつ。［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣとの関連で使用される用語「実質的に純粋」は完全に純粋な［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ又はＰＥＴトレーサーとしての使用に適した充分に純粋な［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣを包含する。用語「ＰＥＴトレーサーとしての使用に適した」は、その［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ生成物が、哺乳類被験体に静脈内投与した後ＰＥＴイメージングにより［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣの位置及び／又は分布に関する１以上の臨床的に有用な像を得るのに適していることを意味する。

一実施形態では、工程（ｆ）は、
（ｉ）反応混合物を親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通すことを含む第１の精製工程を実施し、
（ｉｉ）場合により、反応混合物をアルミナ固相に通すことを含む第２の精製工程を実施する
ことを含んでなる。

本発明の幾つかの実施形態では、精製工程（ｆ）は本質的に上記定義の工程からなるということができる。特に、本発明で使用する精製工程（ｆ）は、反応混合物をイオン遅滞カラムに通すことを必要としない。これは、（例えばＭｃＣｏｎａｔｈｙ ｅｔ ａｌ、上掲、及び欧州特許出願公開第２０１７２５８００２９号に記載されているように）工程がイオンを除去し、反応混合物を中和するために必要とされる工程である従来技術の方法と比べて注目に値する違いである。こうして、本発明の方法は従来技術の方法と比べて簡略化され、従ってより自動化に適している。本発明の方法は、好適な実施形態では自動化され、この実施形態では自動合成装置で適切に実施される。

本発明の別の態様ではは本発明の方法を実施するためのシステムが提供され、このシステムは、
（ａ）本明細書で定義されているた本発明の方法のための固相、
（ｂ）本発明の方法のためのＰＧ¹脱保護剤供給源、
（ｃ）本明細書で定義されている本発明の方法のための溶出液供給源、
（ｄ）本明細書で定義されている本発明の方法のためのＰＧ²脱保護剤供給源、
（ｅ）反応容器、及び
（ｆ）廃棄手段
を含んでおり、このシステムはさらに、
（ｉ）（ｅ）から（ａ）へ、
（ｉｉ）（ｂ）から（ａ）へ、
（ｉｉｉ）（ａ）から（ｆ）へ、
（ｉｖ）（ｃ）から（ａ）を介して（ｅ）へ、そして
（ｖ）（ｄ）から（ｅ）へ
の連続的な流れを可能にする手段を含んでいる。

「反応チャンバ」は、¹⁸Ｆ標識反応を実施するのに適したあらゆる容器である。

用語「廃棄手段」とは、例えば、もはや必要がなくなったあらゆる反応成分を、これらの成分を反応系から運び出すことを可能にする関連の配管及びバルブに沿って送り込むための専用の容器をいう。

特定の場合、本発明のシステムはイオン遅滞カラムを含まない。

別の実施形態では、本発明のシステムはさらに、
（ｇ）本明細書で定義されている式Ｉの前駆体化合物供給源、及び
（ｈ）［¹⁸Ｆ］フッ化物源
を含む。

さらなる実施形態では、本発明のシステムはまた、（ｉ）工程（ｅ）で得られた反応混合物を精製して実質的に純粋な［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣを得るための手段も含み得る。幾つかの実施形態ではこの手段（ｉ）はＨＬＢ固相及びアルミナ固相を含み得る。

本発明のシステムは一実施形態では本質的に上記特徴からなる。

特に［¹⁸Ｆ］−放射性トレーサーは今や自動放射性合成装置で便利に製造されることが多い。従って本発明の方法は自動放射性合成装置を用いて実施し得る。用語「自動放射性合成装置」とは、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ（１９９９ Ｃｌｉｎ Ｐｏｓｉｔｒ Ｉｍａｇ；２（５）：２３３−２５３）により記載されている単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。用語「単位操作」とは、複雑なプロセスが、ある範囲の材料に応用することができる一連の簡単な操作又は反応に変えられることを意味する。適切な自動合成装置はＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｔｄ（Ｃｈａｌｆｏｎｔ Ｓｔ Ｇｉｌｅｓ，ＵＫ）；ＣＴＩ Ｉｎｃ．（Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，ＵＳＡ）；Ｉｏｎ Ｂｅａｍ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｓ．Ａ．（Ｃｈｅｍｉｎ ｄｕ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ ３，Ｂ−１３４８ Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）；Ｒａｙｔｅｓｔ（Ｓｔｒａｕｂｅｎｈａｒｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＢｉｏｓｃａｎ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ，ＵＳＡ）をはじめとするある範囲の供給業者から市販されている。

工業用の自動化放射性合成装置はまた、放射性医薬品製造の結果として生成した液体の放射性廃棄物のための適切な容器も備える。自動化放射性合成装置は、適切に構成された放射性の作業セル内で使用されるように設計されているので、通例放射線遮蔽装置を具備していない。放射性の作業セルは、オペレーターを潜在的な放射線量から保護するのに適切な放射線遮蔽、並びに化学的及び／又は放射性の蒸気を除去する換気装置を備えている。

本発明の好適な自動放射性合成装置は、放射性医薬品の所与のバッチの製造に必要な全ての試薬、反応容器及び装置を含む使い捨て式又は単回使用のカセットを含むものである。かかるカセットを使用することにより、自動放射性合成装置は、単にカセットを交換することによって、交差汚染のリスクを最小にして各種の異なる放射性医薬品を作成することができる融通性を有する。このカセット手法はまた、簡略化された組立て、従ってオペレーターエラーのリスクの低減、改良されたＧＭＰ(Good Manufacturing Practice)順守、マルチ−トレーサー性能、生産運転間の迅速な変更、カセット及び試薬の運転前(pre-run)自動化診断検査、化学試薬と行うべき合成との自動バーコードクロスチェック、試薬追跡可能性、単回使用、従って交差汚染のリスクなし、改ざん及び乱用防止という利点も有する。

さらなる態様では、本発明は、自動合成装置で本発明の方法を実施するためのカセットを提供し、ここでこのカセットは本発明のシステムに対して定義された要素を含んでいる。

本発明の各々の局面に対して、同じ名称を有する特徴は、本発明の他の局面に関連して記載したのと同じ実施形態を全て有する。

実施例の簡単な説明
実施例１は、本発明の方法による［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成を記載する。

実施例で用いられる略語のリスト
［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ １−アミノ−３−［¹⁸Ｆ］フルオロシクロブタン−１−カルボン酸
Ｋ２２２ Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＱＭＡ 第四メチルアンモニウム
ＲＣＹ 放射化学収率
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線。

試薬と溶媒は全てＭｅｒｃｋから購入し、それ以上精製せずに使用した。［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ前駆体のＳｙｎ−１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルはＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから入手した。Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ｐｌｕｓカートリッジ及びＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ：ＱＭＡ ｌｉｇｈｔ Ｐｌｕｓ（Ｋ₂ＣＯ₃形態）、ｔＣ１８ ｌｉｇｈｔ、アルミナ Ｎ ｌｉｇｈｔはＷａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。Ｃａｐｉｎｔｅｃ ＮａＩイオンチャンバを全ての放射能測定に使用した（モデルＣＲＣ１５Ｒ）。放射性薄層クロマトグラフィー（放射性ＴＬＣ）は、シリカゲルのプレコート板（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｆ₂₅₄）を用いてＰａｃｋａｒｄインスタントイメージャーで行った。

実施例１：［ ¹⁸ Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成
担体無添加の［¹⁸Ｆ］フッ化物を、ＧＥ ＰＥＴｔｒａｃｅ ６サイクロトロン（Ｎｏｒｗｅｇｉａｎ Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｏｓｌｏ）で¹⁸Ｏ（ｐ，ｎ）¹⁸Ｆ核反応により作成した。デュアルビーム、３０μＡの電流を用い、ＨＡＶＡＲ箔を備えた２つの同等なＡｇターゲットに対して、１６．５ＭｅＶのプロトンを使用して照射を行った。各々のターゲットは3９６％の［¹⁸Ｏ］水（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）を１．６ｍｌ含有していた。照射及びホットセルへの吐出後、各々のターゲットを１．６ｍｌの［¹⁶Ｏ］水（Ｍｅｒｃｋ、ＧＲ分析用の水）で洗浄して、３．２ｍｌの［¹⁶Ｏ］水中におよそ２〜５Ｇｂｑ得た。

全ての放射化学は、単回使用カセットを有する市販のＧＥ ＦＡＳＴｌａｂ（商標）で行った。各々のカセットは、全てポリプロピレン製の２５の三方活栓を有する一体成形されたマニホルドの周りに構築されている。簡単にいうと、カセットは、５ｍｌの反応器（環状オレフィンコポリマー）、１つの１ｍｌシリンジ及び２つの５ｍｌシリンジ、５つのプレフィルドバイアルと接続するためのスパイク、１つのウォーターバッグ（１００ｍｌ）並びに様々なＳＰＥカートリッジ及びフィルターを含んでいる。流体経路は窒素パージ、真空及び３つのシリンジで制御される。完全に自動化されたシステムが、サイクロトロンで生成した［¹⁸Ｆ］フッ化物による一段階フッ素化のために設計されている。ＦＡＳＴｌａｂは、シリンジの移動、窒素パージ、真空、及び温度調節のような段階的な時間依存性の一連の事象のソフトウェアパッケージによりプログラムされていた。［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成は、３つの一般的な工程（ａ）［¹⁸Ｆ］フッ素化、（ｂ）保護基の加水分解及び（ｃ）ＳＰＥ精製に従った。

バイアルＡは、７９．５％（ｖ／ｖ）ＭｅＣＮ_(aq)（１１０５μｌ）中にＫ₂₂₂（５８．８ｍｇ、１５６μｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８．１ｍｇ、６０．８μｍｏｌ）を含有していた。バイアルＢは、４Ｍ ＨＣｌ（２．０ｍｌ）を含有していた。バイアルＣは、ＭｅＣＮ（４．１ｍｌ）を含有していた。バイアルＤは、前駆体（４８．４ｍｇ、１２３．５μｍｏｌ）をその乾燥形態で含有していた（カセットの組み立てまで−２０℃で保存した）。バイアルＥは、２Ｍ ＮａＯＨ（４．１ｍｌ）を含有していた。３０ｍｌの生成物収集ガラスバイアルに２００ｍＭクエン酸三ナトリウム（１０ｍｌ）を充填した。水性［¹⁸Ｆ］フッ化物（１〜１．５ｍｌ、１００〜２００Ｍｂｑ）をＱＭＡに通して¹⁸Ｏ−Ｈ₂Ｏ回収バイアルに入れた。次に、ＱＭＡをＭｅＣＮでフラッシュし、廃棄に送った。捕捉された［¹⁸Ｆ］フッ化物を、バイアルＡからの溶出液（７３０μｌ）を用いて反応器中に溶出させ、次いでアセトニトリル（８０μｌ、バイアルＣ）との共沸蒸留により濃縮乾固した。およそ１．７ｍｌのＭｅＣＮをバイアルＤの前駆体と混合し、１．０ｍｌの溶解した前駆体（２８．５ｍｇ、７２．７ｍｍｏｌの前駆体に相当する）を反応器に加え、３ｍｉｎ８５℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ｔＣ１８カートリッジを通して送った。反応器を水で洗浄し、ｔＣ１８カートリッジを通して送った。ｔＣ１８カートリッジに固定された標識された中間体を水で洗浄した後、２Ｍ ＮａＯＨ（２．０ｍｌ）と共に５ｍｉｎインキュベートした。その後２Ｍ ＮａＯＨを廃棄に送った。次に、標識された中間体（エステル基をもたない）を、水を用いてｔＣ１８カートリッジから反応器中に溶出させた。４Ｍ ＨＣｌ（１．４ｍｌ）を加え、反応器を５ｍｉｎ６０℃に加熱することによりＢＯＣ基を加水分解した。粗製［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣを含む反応器の中味を、ＨＬＢ及びアルミナカートリッジを通して３０ｍｌの生成物バイアル中に送った。ＨＬＢ及びアルミナ カートリッジを水（合計９．１ｍｌ）で洗浄し、生成物バイアルに収集した。最後に、２Ｍ ＮａＯＨ（０．９ｍｌ）及び水（２．１ｍｌ）を生成物バイアルに加えて、全体積が２６ｍｌの［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣの精製標品を得た。放射化学純度は、ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ：ＣＨ₃ＣＯＯＨ（２０：５：５：１）の混合物を移動相として用いて放射性−ＴＬＣにより測定した。放射化学収率（ＲＣＹ）は、［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣ中の放射能の量を使用した全［¹⁸Ｆ］フッ化物活性（減衰補正した）で割った比の値として表した。全合成時間は４３ｍｉｎであった。

［¹⁸Ｆ］ＦＡＣＢＣのＲＣＹは６２．５％±１．９３（ＳＤ）、ｎ＝４であった。

Claims (21)

1. １−アミノ−３−［^１８Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）の製造方法であって、
   （ａ）固相に吸着された次の式ＩＩの化合物を準備し、
   （式中、
   ＰＧ^１はカルボキシ保護基であり、
   ＰＧ^２はアミン保護基である。）
   （ｂ）吸着された式ＩＩの化合物をＰＧ^１脱保護剤と反応させ、
   （ｃ）反応工程（ｂ）の後ＰＧ^１脱保護剤を配管及びバルブに沿って専用の容器に送ってＰＧ^１脱保護剤を反応混合物から実質的に除去し、
   （ｄ）溶出液を固相に通して次の式ＩＩＩの溶出化合物を得、
   （ｅ）工程（ｄ）で得られた式ＩＩＩの溶出化合物をＰＧ^２脱保護剤と反応させて［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを含む反応混合物を得る
   ことを含む、方法。
2. ［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣが、次の式のｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−［^１８Ｆ］−フルオロシクロブタンカルボン酸（ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）であり、
   式ＩＩの化合物が、次の式ＩＩａの化合物であり、
   式ＩＩＩの化合物が、次の式ＩＩＩａの化合物である、請求項１記載の方法。
   式中、ＰＧ^１及びＰＧ^２は請求項１で定義した通りである。
3. ＰＧ^１がエチルである、請求項１又は請求項２記載の方法。
4. ＰＧ^２がｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
5. 固相が、−ＳｉＣ_１８Ｈ_３７表面官能基を有するシリカ系吸着剤の固相抽出（ＳＰＥ）カラムである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
6. ＰＧ^１脱保護剤がＮａＯＨである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
7. ＰＧ^２脱保護剤がＨＣｌである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
8. 溶出液が水である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
9. 準備工程（ａ）が、
   （ｉ）以下の式Ｉの前駆体化合物を適切な［^１８Ｆ］フッ化物源と反応させて、式ＩＩの化合物を含む反応混合物を得、
   （式中、
   ＬＧは脱離基であり、
   ＰＧ^１は請求項１又は請求項３で定義した通りであり、
   ＰＧ^２は請求項１又は請求項４で定義した通りである。）
   （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた反応混合物を固相に適用して、式ＩＩの化合物を固相に吸着させる
   ことを含み、固相は請求項１又は請求項５で定義した通りである、請求項１記載の方法。
10. 式Ｉの化合物が以下の式Ｉａの化合物であり、式ＩＩの化合物が以下の式ＩＩａの化合物である、請求項９記載の方法。
    （式中、ＬＧは脱離基であり、ＰＧ^１は請求項１又は請求項３で定義した通りであり、ＰＧ^２は請求項１又は請求項４で定義した通りである。）
11. ＬＧがトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項９又は請求項１０記載の方法。
12. 工程（ｅ）で得られた反応混合物を精製して実質的に純粋な［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを得るというさらなる工程（ｆ）を含む、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
13. 工程（ｆ）が、反応混合物を親水性親油性バランス（ＨＬＢ）固相に通すことを含む第１の精製工程を実施することを含む、請求項１２記載の方法。
14. 工程（ｆ）がさらに、反応混合物をアルミナ固相に通すことを含む第２の精製工程を実施することを含む、請求項１３記載の方法。
15. 自動化される、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法。
16. 請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法を実施するためのシステムであって、
    （ａ）請求項１又は請求項５に記載の固相、
    （ｂ）請求項１又は請求項６に記載のＰＧ^１脱保護剤の供給源、
    （ｃ）請求項１又は請求項８に記載の溶出液の供給源、
    （ｄ）請求項１又は請求項７に記載のＰＧ^２脱保護剤の供給源、
    （ｅ）反応容器、及び
    （ｆ）廃棄手段
    を含んでおり、さらに、
    （ｉ）（ｂ）から（ａ）へ、
    （ｉｉ）（ａ）から（ｆ）へ、
    （ｉｉｉ）（ｃ）から（ａ）を介して（ｅ）へ、及び
    （ｉｖ）（ｄ）から（ｅ）へ
    の連続的な流れを可能にする手段を含む、システム。
17. 請求項１６に記載のシステムを含み、さらに
    （ｇ）式Ｉの前駆体化合物の供給源、及び
    （ｈ）［^１８Ｆ］フッ化物源
    を含む、請求項９乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法を実施するためのシステム。
18. 請求項１６に記載のシステムを含み、さらに（ｉ）工程（ｅ）で得られた反応混合物を精製して実質的に純粋な［^１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣを得るための手段を含む、請求項１２乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法を実施するためのシステム。
19. 精製手段がＨＬＢ固相及び場合によりアルミナ固相を含む、請求項１８に記載のシステム。
20. 自動合成装置で請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法を実施するためのカセットであって、請求項１６に記載のシステムを含む、カセット。
21. 自動合成装置で請求項１２乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法を実施するためのカセットであって、請求項１９に記載のシステムを含む、カセット。