KR102137348B1 - 시트레이트 완충제 내 18ｆ―플루시클로빈 조성물 - Google Patents

시트레이트 완충제 내 18ｆ―플루시클로빈 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, [18F]FACBC를 포함하는 공지된 조성물에 비해 특정 이점을 갖는 [18F]FACBC 포함 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물을 얻는 방법이 또한 본 발명에 의해서 제공된다.

Description

시트레이트 완충제 내 18Ｆ―플루시클로빈 조성물{18F-FLUCICLOVINE COMPOSITIONS IN CITRATE BUFFERS}
본 발명은, 약물 생성물 조성물, 및 특히 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography)(PET) 추적자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 선행 기술의 제제에 비해 특정 이점을 갖는다.
비-천연 아미노산 [18F]-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산([18F]-플루시클로빈으로 또한 공지된 [18F]FACBC)은 구체적으로 아미노산 수송체에 의해 흡수되고, 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용한 종양 영상화를 위한 가능성을 보여주었다.
방사능 진단 영상화제에서, 화합물이 상기 영상화제의 운반 동안에 자체 방사선(self-radiation)에 의해서 분해되어, 소위 방사선분해로 인한 방사화학 순도에서의 감소를 일으키는 것과 같은 문제가 종종 일어난다. 핵종, 예컨대 11C 및 18F를 포함하는 PET 추적자에서, 여기서 사용된 핵종의 반감기가 예를 들어, 단일 광자 방출 단층촬영(SPECT)에 사용된 핵종, 예컨대 99mTc와 비교하여 비교적 짧아서 적재되는 방사능이 SPECT 제제보다 더 크게 설정되어야 하고, 이에 의해 그의 생성되는 방사선 에너지가 더 높아지게 되기 때문에, 방사선분해는 종종 더욱 문제가 되고 있다.
예를 들어, [18F]-플루오로데옥시글루코스([18F]FDG)를 포함하는 조성물에서, PET 추적자에서 방사선분해를 억제하는 다양한 방법이 연구되었다. WO 2003/090789는 약산 기재 완충제를 [18F]FDG 용액에 첨가하여 [18F]FDG의 방사선분해를 감소시키는 방법을 개시하고 있다. WO 2004/043497은 에탄올을 [18F]FDG 용액에 첨가하여 개선된 안정성을 갖는 [18F]-FDG의 조성물을 얻는 것을 개시하고 있다.
[18F]FACBC의 경우에는 다양한 전략들이 채택되었다. EP 2106808 (A1)은 [18F]FACBC를 포함하는 조성물에 대하여, pH 값이 5.9를 초과하지 않는 경우에 방사선분해를 억제하는 제약 첨가제 또는 완충제가 존재하지 않는다 하더라도 그 안정성이 유지됨을 개시하고 있다.
EP 2080526 (A1)은, 당 락톤, 예컨대 아스코르브산 및 글루코노-o-락톤을 [18F]FACBC에 첨가함에 의해 방사선분해가 억제될 수 있음을 개시하고 있다. EP 2080526 (A1)에 교시된 예시적인 조성물은, 약 2 ml에서 1.4 GBq의 방사능을 가지며, 이 제제가 사용되는 경우 제조 직후에 성인에서 PET 영상화에 대해 충분한 50 내지 225 MBq의 방사능을 제공하는 10 mmol/ml의 비율로 당 락톤을 함유한다. 0.5 내지 10.0 μmol/mL 농도에서의 아스코르브산은 [18F]FACBC 용액의 분해를 억제할 수 있음이 또한 개시되었다. 이 경우에, 최대 700 MBq/mL의 농도에서 방사선분해가 억제되었다.
EP 2119458 (A1)은, [18F]FACBC의 용액을 희석시킨 다음, 용액의 pH를 2.0 내지 5.9로 조정하는데 충분한 양으로 산을 첨가하는 것을 포함하는, [18F]FACBC의 안정화된 제제의 제조 방법을 개시하고 있다. 개시된 적합한 산은 아스코르브산, 벤조산, 염산, 아세트산, 시트르산, 겐티스산(gentisic acid), 및 옥살산인데, 염산이 바람직하다. EP 2119458 (A1)은 또한, 당 알콜, 예컨대 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨, 또는 만니톨을 추가 첨가제로 첨가하여 방사선분해를 억제하고 안정성을 개선시킬 수 있음을 개시하고 있다.
이러한 공지된 [18F]FACBC 조성물에서는, 산을 사용하여 비교적 넓은 범위 내에서 pH를 조정하고/하거나 적합한 첨가제를 포함시킴에 의해서 방사선안정성이 유지된다. 완충제를 사용하기보다는 산을 사용한 pH의 조정은, 조성물의 이온 강도가 더 낮아진다는 이점을 갖는다.
본 발명은, [18F]FACBC를 포함하는 공지된 조성물에 비해 특정 이점을 갖는 [18F]FACBC 포함 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물을 얻는 방법이 또한 본 발명에 의해서 제공된다. 본 발명의 조성물은 내분해성이 있고, 오토클레이빙되거나 식염수 (즉, 0.9% NaCl)로 희석될 수 있고 그 pH가 좁은 범위에서 여전히 유지된다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 그 저장 기간에 걸쳐 양호한 방사선안정성을 유지하기 위해 임의의 방사선안정화제를 필요로 하지 않는다.
본 발명은 한 측면에서,
(i) 50 내지 100 mM 시트레이트 완충제를 포함하고;
(ii) 4.0 내지 5.0의 pH를 가짐을 특징으로 하는,
18F-FACBC의 제약 조성물을 제공한다.
상기 용어 "제약 조성물"은, 생체적합한 담체와 함께 약제를 포유동물 투여에 적합한 형태로 포함하는 조성물을 지칭한다. "생체적합한 담체"는 약제가 현탁되거나 용해되어, 조성물이 생리학상 허용되는, 즉 독성이나 과도한 불편감없이 포유동물 신체에 투여될 수 있게 하는 유체, 특히 액체이다. 생체적합한 담체는 적합하게는 주사가능한 담체 액체, 예컨대 멸균성의 발열원 비함유 주사용수 또는 수용액, 예컨대 식염수이다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 60 내지 90 mM 시트레이트 완충제, 가장 바람직하게는 75 내지 85 mM 시트레이트 완충제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 4.1 내지 4.5의 pH, 가장 바람직하게는 4.3 내지 4.4의 pH를 갖는다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 1000 MBq/mL 이상, 대안적으로는 1500 MBq/mL 이상의 합성 종결점 (end of synthesis: EOS) 방사능 농도 (RAC)를 갖는다.
상기 용어 "합성 종결점"은, 표지된 화합물이 생성물 수집용 바이알(vial) 중에 수집되는 시점을 지칭한다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직한 불순물 프로파일을 갖는데, 주요한 비-방사능 불순물은 1-아미노-3-히드록실-시클로부탄-1-카르복실산 (히드록실-ACBC), 1-아미노-3-플루오로-시클로부탄-1-카르복실산 (FACBC) 및 1-아미노-3-클로로-시클로부탄-1-카르복실산 (클로로-ACBC)이다.
150 ㎍/mL 이하의 히드록실-ACBC, 가장 바람직하게는 80 ㎍/mL 이하의 히드록실-ACBC가 존재하는 것이 바람직하다.
0.15 ㎍/mL 이하의 FACBC, 가장 바람직하게는 0.10 ㎍/mL 이하의 FACBC가 존재하는 것이 바람직하다.
2.0 ㎍/mL 이하의 클로로-ACBC, 가장 바람직하게는 1.0 ㎍/mL 이하의 클로로-ACBC가 존재하는 것이 바람직하다.
용어 "이하"는, 인용된 양보다 적은 임의의 양을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 100 ㎍/mL 이하는 0 내지 100 ㎍/mL의 임의 양을 의미하고, 본 발명의 조성물의 이상적인 실시양태에서는 0 ㎍/mL의 각각의 불순물이 본 발명의 조성물 중에 존재할 것이다. 그러나, 실제로, 0 ㎍/mL의 불순물은 얻어지지 않을 수 있고, 적어도 미량(trace amount)의 불순물이 조성물 중에 존재하는 것이, 즉 히드록실-ACBC의 경우에는 상기 용어 150 ㎍/mL 이하는 예를 들어, 50 내지 150 ㎍/mL을 포함하고, FACBC의 경우에는 0.10 ㎍/mL 이하는 예를 들어, 0.05 내지 0.10 ㎍/mL을 포함하고, 1.0 ㎍/mL 이하의 클로로-ACBC는, 예를 들어 0.25 내지 1.0 ㎍/mL을 포함하는 것이 더욱 가능할 것이다.
본 발명의 조성물의 이점은, pH, 안정성 및 불순물 프로파일이, 높은 활성에서 및 예를 들어 오토클레이빙에 의해서 또는 0.9% 식염수를 사용한 희석에 의해서 조절되는 경우에, 긴 저장 기간에 걸쳐 매우 좁은 범위 내에서 유지될 수 있다는 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 방사선안정화제를 포함하지 않는다. 방사능 약제를 포함하는 제약 조성물이 방사선안정화제를 포함하는 것이 일반적이다. 예를 들어, [18F]FACBC의 공지된 제약 조성물은 당 알콜 또는 당 락톤을 포함한다. EP 2080526 (A1)은 방사선분해가 당 락톤, 예컨대 아스코르브산 및 글루코노-o-락톤을 [18F]FACBC에 첨가하여 억제될 수 있음을 개시하고 있고, EP 2119458 (A1)은 당 알콜, 예컨대 에리트리톨, 크실리톨, 소르비톨 또는 만니톨이 첨가제로 첨가되어 방사선분해를 억제하고 안정성을 개선시킬 수 있음을 개시하고 있다. 약 10시간 이하의 저장 시간을 유지하기 위해 본 발명의 방사성제약 조성물에는 그러한 방사선안정화제가 요구되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은,
*(i) 하기 화학식 I의 전구체 화합물을 [18F]플루오라이드의 적합한 공급원과 반응시켜서 하기 화학식 II의 화합물을 얻고;
(ii) 화학식 II의 화합물을 PG1 탈보호제와 반응시켜서 하기 화학식 III의 화합물을 얻고;
(iii) 화학식 III의 화합물을 PG2 탈보호제와 반응시켜서 [18F]FACBC를 얻고;
(iv) [18F]FACBC를 시트레이트 완충제와 함께 제제화하여, 본원에서 이상에서 정의된 방사성제약 조성물을 얻는 것을 포함하는, 상기 방사성제약 조성물을 얻는 방법을 제공한다.
＜화학식 I＞
Figure 112019104481798-pat00001
＜화학식 II＞
Figure 112019104481798-pat00002
＜화학식 III＞
Figure 112019104481798-pat00003
상기 식에서,
LG는 이탈 기이고;
PG1은 카르복시 보호기이고;
PG2는 아민 보호기이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 "[ 18 F]플루오라이드의 공급원"은, 일반적으로 핵 반응 18O(p,n)18F로부터 수용액으로 얻어진다. 플루오라이드의 반응성을 증가시키고 물의 존재로부터 비롯되는 히드록실화 부산물을 감소시키거나 최소화시키기 위해서, 물이 반응 전에 [18F]-플루오라이드로부터 전형적으로 제거되고, 플루오린화 반응은 무수성 반응 용매를 사용하여 실시된다(문헌[Aigbirhio et al 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87] 참조). 물을 제거하기 전에 양이온성 반대이온을 첨가하는 추가 단계가, 방사성플루오린화 반응을 위한 [18F]-플루오라이드의 반응성을 개선시키기 위해 사용된다. 적합하게는, 반대이온은 [18F]-플루오라이드의 용해도를 유지하기 위해 무수성 반응 용매 내에서 충분한 용해도를 지녀야 한다. 따라서, 전형적으로 사용되는 반대이온은 크지만 연질의 금속 이온, 예컨대 루비듐 또는 세슘, 크립탠드(cryptand), 예컨대 크립토픽스(Kryptofix)TM와 함께 착물화된 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염을 포함하는데, 여기서 크립탠드, 예컨대 크립토픽스TM와 함께 착물화된 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염이 바람직하다.
"전구체 화합물"은, 목적하는 방사성표지된 화합물이 얻어지도록, 편리한 화학적 형태의 검출가능한 표지와의 화학 반응이 위치 특이적으로 일어나고; 최소 수의 단계 (이상적으로는 단일 단계)로 실시될 수 있으며; 상당한 정제를 필요로 하지 않도록 설계된 (이상적으로는 추가 정제 없이), 방사성표지된 화합물의 비-방사능 유도체를 포함한다. 그러한 전구체 화합물은 합성적인 것이고, 편리하게는 양호한 화학적 순도로 얻어질 수 있다.
본 발명의 맥락에서 적합한 "이탈 기"는, 플루오라이드 이온과의 친핵성 치환 반응에 의해서 치환될 수 있는 화학 기이다. 이들은 합성 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 이탈 기는 선형 또는 분지형 C1-10 할로알킬 술폰산 치환기, 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기, 또는 방향족 술폰산 치환기이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 이탈 기는 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산, 및 퍼플루오로알킬술폰산으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이탈 기는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산이고, 또 다른 실시양태에서 이탈 기는 트리플루오로메탄술폰산이다.
용어 "보호 기"는, 바람직하지 않은 화학 반응을 방해하거나 억제하지만, 분자의 나머지 부분은 변형시키지 않는 충분히 온화한 조건 아래에서 해당 관능 기로부터 분할되어 목적하는 생성물을 얻을 수 있는 충분히 반응성이도록 설계되는 기를 지칭한다. 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)]에 설명되어 있다.
PG1 "카르복시 보호기"는 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 사슬 또는 아릴 치환기이다. 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알킬"은 임의의 선형, 분지형 또는 고리형의 포화 또는 불포화 CnH2n+1 기로 정의된다. 용어 "아릴"은, 단일고리형 또는 다중고리형 방향족 탄화수소, 또는 단일고리형 또는 다중고리형 헤테로방향족 탄화수소로부터 유래하는 임의의 C6-14 분자 단편 또는 기를 지칭한다. 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, PG1은 메틸, 에틸, t-부틸 및 페닐로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, PG1은 메틸 또는 에틸이고, 또 다른 실시양태에서 PG1은 에틸이다.
PG2 "아민 보호기"는 적합하게는, 화학식 II의 화합물을 제공하는 방법에서 18F와 아미노 기 간의 반응을 방해한다. 적합한 아민 보호기의 예는 다양한 카르바메이트 치환기, 다양한 아미드 치환기, 다양한 이미드 치환기, 및 다양한 아민 치환기를 포함한다. 바람직하게는, 아민 보호기는 선형 또는 분지형 C2-7 알킬옥시카르보닐 치환기, 선형 또는 분지형 C3-7 알케닐옥시카르보닐 치환기, 개질되는 기를 가질 수 있는 C7-12 벤질옥시카르보닐 치환기, C2-7 알킬디티오옥시카르보닐 치환기, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬아미드 치환기, 선형 또는 분지형 C2-6 알케닐아미드 치환기, 개질되는 기를 가질 수 있는 C6-11 벤즈아미드 치환기, C4-10 고리형 이미드 치환기, 치환기를 가질 수 있는 C6-11 방향족 이민 치환기, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬아민 치환기, 선형 또는 분지형 C2-6 알케닐아민 치환기, 및 개질되는 기를 가질 수 있는 C6-11 벤질아민 치환기로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일부 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프탈이미드, 및 N-벤질리덴아민으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐 또는 프탈이미드로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐이다.
용어 "반응하는"은, 둘 이상의 화학 물질 (전형적으로는 당업계에서 "반응물" 또는 "시약"으로 지칭됨)을 함께 가져와서, 이 화학 물질의 하나 또는 둘 모두/전부에서 화학 변화를 일으키게 하는 것을 지칭한다.
"PG 1 탈보호제"는, 반응 단계 (b) 동안에 화학식 II의 화합물로부터 카르복시 보호 기 PG1을 제거할 수 있는 시약이다. 그러한 적합한 카르복시 탈보호제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며 (상기 그린(Greene) 및 워츠(Wuts)의 문헌 참조), 이는 산 또는 알칼리성 용액일 수 있다. PG1 탈보호제의 농도는, 이것이 카르복시 보호 기 PG1을 제거하기에 충분하고 최종 순도에 효과를 미치지 않거나 사용된 임의 용기에 대한 비적합성을 초래하지 않는 한, 제한되지 않는다. 바람직하게는, PG1 탈보호제는 알칼리성 용액이다. 특정 실시양태에서, PG1 탈보호제는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액이고, 바람직한 실시양태에서 이것은 예를 들어, 0.5 내지 2.0 M의 수산화나트륨 용액이다. 반응 단계는, PG1 탈보호제가 특정된 양의 시간 동안 그 내부에서 유지되도록 SPE 컬럼의 출구를 폐쇄시킴에 의해 가능해진다. 이 반응 단계의 온도 및 지속기간은, PG1 카르복시 탈보호 기의 제거가 허용되기에 충분할 필요가 있다. 특정 실시양태에서, 반응 단계는 실온에서 및 1 내지 5분의 지속기간 동안 실시된다.
"PG 2 탈보호제"는, 반응 단계 (e) 동안 화학식 III의 화합물로부터 아민 보호기 PG2를 제거할 수 있는 시약이다. 그러한 적합한 아민 탈보호제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며 (상기 그린 및 워츠의 문헌 참조), 이는 산 또는 알칼리성 용액일 수 있다. PG2 탈보호제의 농도는, 이것이 카르복시 보호기 PG2를 제거하기에 충분한 한, 제한되지 않는다. 바람직하게는, PG2 탈보호제는 산 용액이다. 적합한 산은 바람직하게는 무기 산, 예컨대 염산, 황산 및 질산, 및 유기 산, 예컨대 퍼플루오로알킬 카르복실산, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산을 포함한다. 특정 실시양태에서, PG2 탈보호제는 염산이고, 다른 실시양태에서, HCl이 PG2 탈보호제로 사용되는 경우에 이것은 1.0 내지 4.0 M의 농도이다. 반응 단계 (e)는 바람직하게는 열을 사용하여 실시되어 PG2의 제거 반응이 보다 신속하게 실시될 수 있다. 반응 시간은 반응 온도 또는 다른 조건에 의존한다. 예를 들어, 반응 단계 (e)가 60℃에서 실시되는 경우에, 충분한 반응 시간은 5분이다.
화학식 I의 전구체 화합물은, 예를 들어 문헌[McConathy et al (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666)] 또는 [Shoup and Goodman (1999 J Label Comp Radiopharm; 42: 215-225)]에 설명된 당업계에 공지된 방법을 따르거나 이를 수정함으로써 얻을 수 있다.
바람직한 측면에서, [18F]-FACBC는 하기 트랜스-1-아미노-3-[18F]-플루오로시클로부탄카르복실산 (안티-[18F]-FACBC)이고:
Figure 112019104481798-pat00004
;
상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이고;
상기 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이고;
상기 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이다:
*＜화학식 Ia＞
Figure 112019104481798-pat00005
＜화학식 IIa＞
Figure 112019104481798-pat00006
＜화학식 IIIa＞
Figure 112019104481798-pat00007
상기 식에서,
PG1 및 PG2는 본원에서 이상에서 설명된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 반응 단계 후에 및 제제화 단계 전에, 반응 단계에서 얻어진 반응 혼합물을 정제하여 실질적으로 순수한 [18F]FACBC를 얻는 단계를 추가로 포함한다.
"실질적으로 순수한"에서 사용된 용어 "실질적으로"는 이상에서 제시된 의미를 갖는다. [18F]FACBC의 문맥에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은, PET 추적자로 사용하기에 적합하도록 충분히 순수한 [18F]FACBC 또는 완전히 순수한 [18F]FACBC를 포함한다. 용어 "PET 추적자로 사용하기에 적합한"은, [18F]FACBC 생성물이 포유동물 대상체로의 정맥내 투여된 후 PET 영상화에 적합하여서 [18F]-FACBC의 위치 및/또는 분포의 하나 이상의 임상적으로 유용한 영상을 얻음을 의미한다.
적합한 정제 단계는
(i) 상기 반응 혼합물을 친수성 친유성 평형 (HLB) 고체 상으로 통과시키는 것을 포함하는 제1 정제 단계를 실시하고;
(ii) 임의로 상기 반응 혼합물을 알루미나 고체 상으로 통과시키는 것을 포함하는 제2 정제 단계를 실시하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 정제 단계는 일반적으로 상기 정의된 단계로 필수적으로 이루어질 수 있다. 특히, 정제 단계에서는, 반응 혼합물을 이온 지연 컬럼(ion retardation column)으로 통과시킬 필요가 없다. 이 점이, 이온을 제거하고 반응 혼합물을 중화시키기 위해 요구되는 단계가 존재하는 (예를 들어, 문헌[McConathy et al (2003 Appl Radiat Isotop; 58: 657-666)] 및 EP 20172580029 (A)에 설명되어 있는) 선행 기술의 방법과 현저히 구별된다. 따라서, 본 발명의 방법은 선행 기술의 방법에 비해 간단하며 그에 따라 자동화에 대해서 보다 적합하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 자동화 합성 장치 상에서 실시된다. 용어 "자동화 합성 장치"는, 문헌[Satyamurthy et al (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253)]에 설명된 단위 조작의 원리에 기초한 자동화 모듈을 의미한다. 용어 "단위 조작"은, 복잡한 공정이, 다양한 물질에 적용될 수 있는 일련의 간단한 조작 또는 반응으로 감소됨을 의미한다. 그러한 자동화 합성 장치는, 특히 방사성제약 조성물이 요망되는 경우에 본 발명의 방법에 대해서 바람직하다. 이러한 장치는, 지이 헬쓰케어(GE Healthcare); 씨티아이 인코포레이티드(CTI Inc); 이온 빔 어플리케이션 에스.에이.(Ion Beam Applications S.A.) (벨기에 비-1348 루벵-라-뉴브 케민 두 시클로트론 3); 레이테스트(Raytest)(독일) 및 바이오스캔(Bioscan)(미국)을 포함하는 다양한 공급업체로부터 상업적으로 입수가능하다(상기 사티아머티(Satyamurthy) 등의 문헌 참조).
상업적인 자동화 합성 장치는 또한 방사성약제 제조의 결과로 생성된 액체 방사능 폐기물에 대한 적합한 용기를 제공한다. 자동화 합성 장치에는 전형적으로 방사선 차폐가 제공되지 않는데, 그 이유는 이 장치가 적합하게 구성된 방사능 작업 셀 중에서 사용되도록 설계되기 때문이다. 상기 방사능 작업 셀은, 조작자를 잠재적인 방사선량으로부터 보호하도록 적합한 방사선 차폐를, 및 화학적 및/또는 방사능 증기를 제거하도록 환기를 제공한다. 자동화 합성 장치는 바람직하게는 카세트를 포함한다. 용어 "카세트"는, 합성장치의 이동하는 부분의 기계적인 이동이 카세트 외측으로부터, 즉 외부적으로 카세트의 조작을 제어하는 그러한 방식으로, 자동화 합성 장치 상으로 제거가능하게 및 교환가능하게 끼워지도록 설계된 장치 부품을 의미한다. 적합한 카세트는, 각각의 밸브가, 역전된 격막-밀봉된 바이알의 바늘 구멍에 의해서 또는 기밀된 결합되는 조인트에 의해서 시약 또는 바이알이 부착될 수 있는 포트에 연결된, 직선 배열된 밸브를 포함한다. 각각의 밸브는 자동화 합성 장치의 상응하는 이동 아암(arm)과 인터페이스되는 수-암(male-female) 조인트를 갖는다. 따라서, 카세트가 자동화 합성 장치에 부착되는 경우에 상기 아암의 외부 회전은 밸브의 개방 또는 폐쇄를 조절한다. 자동화 합성 장치의 추가 이동 부분은, 주사기 플런저 말단 상으로 끼워져서(clip) 주사기 통(barrel)을 상승 또는 하강시키도록 설계된다.
카세트는 다용도이며, 전형적으로 시약이 부착될 수 있는 여러 위치, 및 시약의 주사기 바이알 또는 크로마토그래피 카트리지 (예를 들어, SPE에 대한)를 부착시키기에 적합한 여러 위치를 갖는다. 카세트는 항상 반응 용기를 포함한다. 그러한 반응 용기의 부피는 바람직하게는 0.5 내지 10 mL, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5 mL 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 4 mL이며, 카세트 상의 다양한 포트로부터 시약 또는 용매가 전달되도록 상기 카세트의 3개 이상의 포트가 이 반응 용기로 연결되도록 구성된다. 바람직하게는 카세트는 직선 배열된 15 내지 40개, 가장 바람직하게는 20 내지 30개의 밸브를 가지며, 25개의 밸브가 특히 바람직하다. 카세트의 밸브는 바람직하게는 각각 동일하고, 가장 바람직하게는 3방향 밸브이다. 카세트는 방사성약제의 제조에 적합하도록 설계되고, 그에 따라서 제약 등급이며 이상적으로 또한 방사선분해에 대해 내성이 있는 물질로 제작된다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 자동화 합성 장치는, 소정 배치(batch)의 방사성플루오린화 방사성약제의 제조를 실시하는데 필요한 모든 시약, 반응 용기 및 장치를 포함하는 일회용 또는 단일 사용 카세트를 포함한다. 카세트는, 자동화 합성 장치가, 간단하게 카세트를 교환함으로써 교차오염에 대한 최소 위험을 가지면서 다양한 상이한 방사성약제를 제조할 수 있게 하는 유연성을 가짐을 의미한다. 카세트 접근법은 또한 하기 이점을 갖는다: 간편화된 셋업, 그에 따라 감소된 조작자 에러 위험; 개선된 GMP (적정 제조 기준) 준수성; 다중-추적자 능력; 제조 실시 사이에서의 신속한 교환; 카세트 및 시약의 사전-실시 자동화 진단 체킹; 실시될 합성에 대한 화학 시약의 자동화 바코드 교차 체크; 시약 추적성; 단일 사용 및 그에 따라 교차 오염, 훼손(tamper) 및 남용 내성(abuse resistance)의 위험 없음.
하기 실시예는, 본 발명을 추가적으로 예시하기 위해 제공된다.
실시예에 대한 간단한 설명
실시예 1은 본 발명의 조성물을 얻는 방법을 설명한다.
실시예에서 사용된 약어 리스트
ATR 감쇠된 총 반사율
DTGS 중수소함유(deuterated) 트리글리신 술페이트
[18F]FACBC 1-아미노-3-[18F]플루오로시클로부탄-1-카르복실산
FT-IR 푸리에 변환 적외선
K222 크립토픽스 222
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
QMA 사급 메틸 암모늄
RCY 방사화학 수율
SPE 고체 상 추출
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선
실시예
모든 시약 및 용매는 머크(Merck)로부터 구입하였고 이것을 추가 정제없이 사용하였다. [18F]FACBC 전구체; Syn-1-(N-(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-[[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시]-시클로부탄-1-카르복실산 에틸 에스테르를 지이 헬쓰케어로부터 입수하였다. 오아시스 에이치엘비 플러스(Oasis HLB Plus) 카트리지 및 셉-팩(Sep-Pak) 카트리지: QMA 라이트 플러스 (K2CO3 형태), tC18 라이트, 알루미나 N 라이트는 워터스 (미국 메사추세츠 밀포드)로부터 구입하였다. 캡인텍(Capintec) NaI 이온 챔버를 모든 방사능 측정을 위해 사용하였다 (모델 CRC15R). 방사선-박층 크로마토그래피 (방사선-TLC)를, 실리카 겔의 사전 코팅된 플레이트 (머크 60F254)를 사용하여 패커드(Packard) 즉석 영상화장치 상에서 실시하였다.
실시예 1: 본 발명의 [ 18 F]FACBC 조성물의 합성 및 제제화
담체 첨가되지 않은 [18F]플루오라이드를, 지이 피이티트레이스 6 사이클로트론 (오슬로, 노르웨이안 사이클로트론 센터(Norwegian Cyclotron Centre)) 상에서 18O(p,n)18F 핵 반응을 통하여 제조하였다. 조사는 16.5 MeV 광자를 사용하여 HAVAR 호일을 갖는 두 개의 동일한 Ag 표적 상에서 이중빔, 30 μA 전류를 사용하여 실시하였다. 각각의 표적은 ≥ 96% [18O] 물 (마샬 이소토프스(Marshall Isotopes)) 1.6 ml를 함유하였다. 조사하고 핫셀(hotcell)로 옮긴 후에, 각각의 표적을 1.6 ml의 [16O] 물 (머크, GR 분석을 위한 물)로 세척하여, 3.2 ml의 [16O] 물 중에서 약 2 내지 5 Gbq를 얻었다.
모든 방사화학은, 단일 사용 카세트를 갖는 상업적으로 입수가능한 지이 패스트랩(GE FASTlab)TM 상에서 실시하였다. 각각의 카세트를, 모두 폴리프로필렌으로 제조된 25개의 3방향 잠금꼭지를 갖는 한 조각으로 성형된 매니폴드(manifold) 주위에 형성시켰다. 간단히, 카세트는 5 ml 반응기 (고리형 올레핀 공중합체), 1개의 1 ml 주사기 및 2개의 5 ml 주사기, 5개의 사전충전된 바이알과의 연결을 위한 스파이크, 하나의 워터 백 (100 ml) 및 다양한 SPE 카트리지 및 필터를 포함하고 있었다. 유체 경로는 질소 퍼징, 진공 및 3개의 주사기를 사용하여 제어하였다. 완전히 자동화된 시스템은, 사이클로트론 제조된 [18F]플루오라이드를 사용한 단일 단계 플루오린화를 위해 설계되었다. 패스트랩은, 주사기 이동, 질소 퍼지, 진공 및 온도 조절과 같은 단계적인 시간 의존적 사건의 연속에서 소프트웨어 패키지에 의해서 프로그래밍되었다. [18F]FACBC의 합성은 하기 3개의 일반적인 단계에 따랐다: (a) [18F]플루오린화, (b) 보호 기의 가수분해 및 (c) SPE 정제.
바이알 A는 79.5% (v/v) MeCN(수성) (1105 ㎕) 중의 K222 (156 μmol), K2CO3 (60.8 μmol)를 함유하였다. 바이알 B는 4 M HCl을 함유하였다. 바이알 C는 MeCN을 함유하였다. 바이알 D는 그 무수 형태 (카세트가 조립될 때까지 -5℃ 미만에서 저장됨)로 전구체 (123.5 μmol)를 함유하였다. 바이알 E는 2 M NaOH (4.1 ml)를 함유하였다. 30 ml 생성물 수집용 유리 바이알을 200 mM 시트레이트 완충제 (10 ml)로 충전시켰다. 수성 [18F]플루오라이드 (1 내지 1.5 ml, 100 내지 200 Mbq)를 QMA를 통해 및 18O-H2O 회수 바이알 내로 통과시켰다. 그 후, QMA를 MeCN으로 플러싱시키고 폐기물로 보내었다. 포획된 [18F]플루오라이드를 바이알 A로부터의 용리제 (730 ㎕)를 사용하여 반응기 내로 용리시킨 다음, 아세토니트릴 (80 ㎕, 바이알 C)을 사용한 공비 증류에 의해 무수 상태로 농축시켰다. 약 1.7 ml의 MeCN을 바이알 D 내의 전구체와 혼합시키고, 상기 바이알 D로부터 1.0 ml의 용해된 전구체 (72.7 mmol 전구체에 상응함)를 반응기에 첨가하고 85℃에서 3분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 tC18 카트리지를 통해 보내었다. 반응기를 물로 세척하고 tC18 카트리지를 통해 보내었다. tC18 카트리지 상에 고정된 표지된 중간체를 물로 세척한 다음, 5분 동안 2 M NaOH (2.0 ml)와 함께 인큐베이션하였다. 표지된 중간체 (에스테르 기가 없는)를 물을 사용하여 반응기 내로 tC18 카트리지로부터 용리시켰다. 4 M HCl (1.4 ml)를 첨가하고 60℃에서 5분 동안 반응기를 가열시켜서 BOC 기를 가수분해시켰다. 미정제 [18F]FACBC를 갖는 반응기 내용물을 HLB 및 알루미나 카트리지를 통해서 30 ml 생성물 바이알로 보내었다. 상기 HLB 및 알루미나 카트리지를 물 (총 9.1 ml)로 세척하고 생성물 바이알 내에 수집하였다. 종국적으로, 2 M NaOH (0.9 ml) 및 물 (2.1 ml)을 생성물 바이알에 첨가하여, 총 부피 26 ml의 [18F]FACBC의 정제된 제제를 얻었다. 방사화학 순도를, 이동 상으로 MeCN:MeOH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1)의 혼합물을 사용하여 방사선-TLC에 의해서 측정하였다. 방사화학 수율 (RCY)은, [18F]FACBC 분획에서의 방사능을 전체 사용된 [18F]플루오라이드 방사능으로 나눈 양으로 표시되었다 (붕괴 보정). 총 합성 시간은 43분이었다.

Claims (10)

  1. (i) 50 내지 100 mM 시트레이트 완충제를 포함하고,
    (ii) 4.0 내지 5.0의 pH를 갖고,
    (iii) 1-아미노-3-히드록실-시클로부탄-1-카르복실산 (히드록실-ACBC)은 150 ㎍/ml 이하로 포함하고,
    (iv) 1000 MBq/ml 이상의 합성 종결점 (end of synthesis: EOS) 방사능 농도 (RAC)를 가지며,
    방사선안정화제로서 당 락톤이나 당 알콜을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 포유동물 투여에 적합한 18F-FACBC([18F]-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산)의 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 60 내지 90 mM 시트레이트 완충제를 포함하는, 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 75 내지 85 mM 시트레이트 완충제를 포함하는, 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4.1 내지 4.5의 pH를 갖는, 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1500 MBq/ml 이상의 합성 종결점 (EOS) 방사능 농도 (RAC)를 갖는, 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 80 ㎍/ml 이하의 히드록실-ACBC를 포함하는, 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.15 ㎍/ml 이하의 1-아미노-3-플루오로-시클로부탄-1-카르복실산 (FACBC)을 포함하는, 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.10 ㎍/ml 이하의 FACBC를 포함하는, 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2.0 ㎍/ml 이하의 1-아미노-3-클로로-시클로부탄-1-카르복실산 (클로로-ACBC)을 포함하는, 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1.0 ㎍/ml 이하의 클로로-ACBC를 포함하는, 제약 조성물.
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