RU2608932C2 - Раствор элюента - Google Patents

Раствор элюента Download PDF

Info

Publication number
RU2608932C2
RU2608932C2 RU2013126979A RU2013126979A RU2608932C2 RU 2608932 C2 RU2608932 C2 RU 2608932C2 RU 2013126979 A RU2013126979 A RU 2013126979A RU 2013126979 A RU2013126979 A RU 2013126979A RU 2608932 C2 RU2608932 C2 RU 2608932C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
eluent
solution
synthesis
exchange column
reaction
Prior art date
Application number
RU2013126979A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013126979A (ru
Inventor
Торильд ВИКСТРОМ
Андерс СВАДБЕРГ
Оле Кристиан ХЬЕЛЬСТУЕН
Даг М. ЭВЬЕ
Лиане ОКСЕНФЕЛЬД
Original Assignee
ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД filed Critical ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Publication of RU2013126979A publication Critical patent/RU2013126979A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2608932C2 publication Critical patent/RU2608932C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0404Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C01INORGANIC CHEMISTRY
    • C01BNON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B9/00General methods of preparing halides
    • C01B9/08Fluorides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001Acyclic or carbocyclic compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области радиофармацевтических средств. Способ получения 18F- для применения в реакции радиофторирования включает:(1) захват водного раствора 18F- на анионообменной колонке и (2) пропускание раствора элюента через указанную ионообменную колонку, на которой адсорбирован указанный 18F-, с получением 18F--элюента, где указанный раствор элюента содержит катионный противоион в растворителе, содержащем алканол, выбранный из этанола и метанола, при условии, что указанный раствор элюента не содержит ацетонитрила, при этом указанный раствор элюента хранят перед использованием во флаконах с предварительным наполнением для получения пригодного для хранения раствора элюента, обеспечивающего неизменный радиохимический выход. Также представлены способ проведения реакции радиофторирования для получения 18F-меченного индикатора для позитронно-эмиссионной томографии и кассета для проведения данного способа. Достигается исключение влияния разложения элюента на проведение реакции радиофторирования. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл., 4 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области радиофармацевтических средств и, в частности, к получению соединений, подходящих для применения в позитронно-эмиссионной томографии (PET). Предложен способ, полезный в синтезе соединений, меченных 18F. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена реакция радиофторирования, которая составляет способ по изобретению, и кассета для удобного осуществления способа и реакции радиофторирования по изобретению.
Описание родственного уровня техники
Нуклеофильное замещение [18F]фторидом (18F-) в настоящее время представляет собой наиболее важный путь в получении [18F]-меченных индикаторов для PET-визуализации (Schubiger et al., Eds “PET Chemistry: The Driving Force of Molecular Imaging” (In: Ernst Schering Res Found Workshop; 2007: 62); 2007 Springer GmbH).
Обычно 18F- получают в виде водного раствора из ядерной реакции 18O(p,n)18F протонным облучением [18O]-воды (Ruth and Wolf, Radiochim. Acta, 1979, 26:21). Хорошо известно, что 18F- в водной форме не является очень реакционно-способным, и необходим ряд манипуляций, чтобы получить реакционно-способный нуклеофильный реагент. Одной из важных стадий является добавление катионного противоиона (например, катионного комплекса криптофикса и калия или TBA+ (тетрабутиламмоний)). В типичном случае сначала проводят адсорбцию на анионообменной смоле, пропуская водный раствор 18F- (Schlyer et at., Appl. Rad. Isotop., 1990, 41:531), затем элюируют водным раствором ацетонитрила, содержащим карбонатную соль, такую как K2CO3 или KHCO3, совместно с криптандом, таким как Криптофикс™ (K222), или тетрабутиламмонием (Hamacher et al., J. Nucl. Med., 1986, 27:235; Brodack et al., App. Rad. Isotop., 1988, 39:699). Альтернативно, 18F- можно элюировать с анионообменной колонки карбонатной солью и добавить все это к раствору криптанда в ацетонитриле, как описано McConathy и др. (Appl. Rad. Isotop., 2003, 58:657-666). Ацетонитрил является предпочтительным растворителем для раствора элюента главным образом из-за прекрасной растворимости в нем комплекса K[18F]/криптофикс или тетрабутиламмоний-18F-. Кроме того, учитывая то, что следующая стадия в получении реакционно-способного 18F- как правило включает применение ацетонитрила с целью получения азеотропа с более низкой точкой кипения для удаления воды, делает целесообразным применение ацетонитрила в качестве растворителя на стадии добавления катионного противоиона.
Применение этих стандартных способов в получении 18F- для синтеза различных PET-индикаторов описано в данной области техники. В частности, применение ацетонитрила на стадии добавления катионного противоиона является логичным, как описано, например, Yu (Biomed. Imaging Interven. J. 2006, 2(4):1-11) в синтезе 2-дезокси-2-[18F]фторглюкозы ([18F]-FDG), Oh и др. (Nuc. Med. Biol., 2005, 32(8):899-905) в синтезе 1-Н-1-(3-[18F]фтор-2-гидроксипропил)-2-нитроимидазола ([18F]FMISO), Oh и др. (Nuc. Med. Biol., 2004, 31:803-809) в синтезе 3-дезокси-3-[18F]фтортимидина (18F-FLT), McConathy и др. (Appl. Rad. Isotop., 2003, 58: 657-666) в синтезе 1-амино-3-[18F]фторциклобутан-1-карбоновой кислоты ([18F]FACBC), Kryza и др. (Nuc. Med. Biol., 2008, 35:255-260) в синтезе [18F]фторхолина, Ackerman и др. (2011, J. Label. Сотр. Radiopharm., 54:788-794) в синтезе 2-[(4-[18F]фторбензоилокси)метил]-1,4-нафталиндиона и Sun и др. (Nuc. Med. Biol., 2006, 33:153-158) в синтезе [18F]фторацетата натрия.
Традиционно, раствор элюента используют свежеприготовленным в день синтеза, однако производители современных индикаторов для позитронно-эмиссионной томографии (PET) для удобства могут изготавливать растворы балк-продуктов или предварительно разливать их во флаконы для хранения. Применение флаконов с предварительным наполнением позволяет осуществлять более четко определенные, достоверные и воспроизводимые способы синтеза (Hjelstuen et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 2011, 78:307). Помимо этого, флаконы с предварительным наполнением могут быть изготовлены с низкой бионагрузкой и документально подтвержденным сроком годности, что может служить лучшей отправной точкой для достижения качества производства, соответствующего надлежащей производственной практике (GMP), по сравнению с приготовлением растворов смешиванием вручную.
Известно, что ацетонитрил будет гидролизоваться при щелочных рН с образованием ацетамида и ацетата аммония согласно двухстадийному механизму (Chin., Acc. Chem. Res. 1991, 24:145), проиллюстрированному на Фиг.1:
Figure 00000001
.
Константы скорости для приведенной выше реакции относительно низки. Обычно ацетат считается слабым нуклеофилом и не должен создавать каких-либо проблем в методиках 18F-мечения. Кроме того, ацетамид является известным растворителем для мечения [18F]фторидом, и его негативное воздействие на реакции 18F-мечения не предполагается (Knust et al., J. Radioanal. Chem., 1982, 74:283; Knust et al., Appl. Radiat. Isot, 1986, 37:853).
Однако теперь авторы настоящего изобретения обнаружили, что при хранении при комнатной температуре или выше растворов элюента, содержащих ацетонитрил, используемый в синтезе [18F]FACBC и [18F]FDG, происходило образование ацетамида и ацетата аммония на уровнях мг/мл, вызывая ранее неосознаваемые проблемы в реакциях синтеза. Было обнаружено, что на синтез [18F]FACBC оказывает влияние разложение элюента, причем уменьшение RCY (радиохимический выход) составляло от 62,5% до 44,7%, если раствор элюента хранили в течение 12 месяцев при 30°C. Воздействие на синтез [18F]FDG наблюдали, если элюент хранили при 50°C, с уменьшением RCY от 86,8% до 66,7% через 3 месяца хранения.
В свете этих заново осознанных проблем существует необходимость в разработке новых стратегий синтеза 18F-меченных PET-индикаторов.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен новый способ получения 18F-фторида (18F-) для применения в реакциях радиофторирования, который имеет преимущества перед известными способами. Способ по изобретению особенно предпочтителен, если готовят растворы балк-продуктов и хранят во флаконах с предварительным наполнением, а не используют свежеприготовленными в день синтеза. Согласно настоящему изобретению также предложена реакция радиофторирования, которая составляет способ по изобретению, а также кассета для применения в осуществлении способа по изобретению и/или способа радиофторирования по изобретению на приборе для автоматизированного радиохимического синтеза.
Краткое описание графических материалов
Фиг.1 представляет собой график, показывающий образование ацетамида во флаконах с элюентами для [18F]FACBC и [18F]FDG в процессе хранения при 5°C, 25°C и 40°C (n=2-3).
Фиг.2 представляет собой график, показывающий образование ацетата во флаконах с элюентами для [18F]FACBC и [18F]FDG в процессе хранения при 5°C, 25°C и 40°C (n=2-3).
На Фиг.3 показан RCY для [18F]FACBC после хранения элюента при 30°C (•), 40°C (♦) и RCY для [18F]FDG после хранения элюента при 25°C (■), 40°C (▲).
На Фиг.4 проиллюстрирован RCY для [18F]FACBC после хранения элюента с метанолом (MeOH) при 30°C (▲), 50°C (•) и RCY для [18F]FDG после хранения элюента с ацетонитрилом (MeCN) при 30°C (♦), 40°C (■).
Подробное описание изобретения
В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ получения 18F- для применения в реакции радиофторирования, включающий:
(1) захват водного раствора 18F- на ионообменной колонке; и
(2) пропускание раствора элюента через указанную ионообменную колонку, на которой адсорбирован указанный 18F-, с получением 18F--элюента, где указанный раствор элюента содержит катионный противоион в подходящем растворителе, при условии, что указанный раствор элюента не содержит ацетонитрила.
Термин “радиофторирование” в контексте настоящего изобретения относится к радиохимической реакции получения 18F-меченного соединения, где 18F- взаимодействует с соединением-предшественником, содержащим заместитель, подходящий для нуклеофильного замещения с использованием 18F-.
Термин “захват” водного раствора 18F- на ионообменной колонке относится к процессу, в результате которого 18F- удерживается на ионообменной колонке. Подходящим “ионообменным картриджем” в контексте настоящего изобретения является картридж для твердофазной экстракции (SPE), который удерживает 18F- и дает возможность H2 18O проходить через него, когда через картридж пропускают водный раствор после ядерной реакции 18O(p,n)18F. Предпочтительно, указанным ионообменным картриджем является анионобменный картридж, наиболее предпочтительно картридж с четвертичным метиламмонием (QMA).
Термин “18F--элюент" относится к раствору, содержащему 18F- и к в раствору элюента, полученному после пропускания раствора элюента через ионообменную колонку.
Указанный “раствор элюента” не содержит ацетонитрила и предпочтительно состоит из указанного катионного противоиона в указанном подходящем растворителе.
“Катионным противоионом” в контексте настоящего изобретения является положительно заряженный противоион, действие которого заключается в улучшении реакционной способности 18F- при объединении с ним. Примеры подходящих катионных противоионов для применения в способе по настоящему изобретению включают большие, но мягкие ионы металлов, таких как рубидий, цезий, калий в комплексе с криптандом, или ионы солей тетраалкиламмония. Предпочтительным катионным противоионом является металлокомплекс криптанда, наиболее предпочтительно, если указанный металл представляет собой калий и если указанный криптанд представляет собой криптофикс 222.
“Подходящий растворитель” для раствора элюента не содержит какого-либо количества ацетонитрила. Предпочтительно, указанным подходящим растворителем является алканол и предпочтительно этанол или метанол, наиболее предпочтительно метанол. Указанный подходящий растворитель представляет собой либо 100%-ный алканол, либо, альтернативно, “водный раствор алканола”. Например, указанный подходящий растворитель может иметь соотношение алканол:вода в диапазоне от 60:40 до 100:0, предпочтительно в диапазоне от 80:20 до 100:0 и наиболее предпочтительно от 90:10 до 100:0. Присутствие некоторого количества воды может способствовать подходящему элюированию 18F-, но предпочтительно, чтобы количество воды было настолько малым, насколько это возможно, потому что доля воды прямо пропорциональна продолжительности последующей сушки.
Способ по изобретению имеет наибольшее преимущество в том случае, когда раствор элюента удобно готовить в виде раствора балк-продуктов и/или во флаконах с предварительным наполнением для хранения. Как указано в сведениях о предшествующем уровне техники, применение флаконов с предварительным наполнением позволяет осуществлять более четко определенные, достоверные и воспроизводимые способы синтеза (Hjelstuen et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 2011, 78:307), и флаконы с предварительным наполнением могут быть изготовлены с низкой биодоступностью и документально подтвержденным сроком годности, что может служить лучшей отправной точкой для достижения качества производства, соответствующего надлежащей производственной практике (GMP), по сравнению с приготовлением растворов смешиванием вручную.
Способ по изобретению возможно может содержать дополнительную стадию:
(3) сушку указанного 18F-, элюированного с указанной колонки на стадии (2).
Термин “сушка” относится к выпариванию подходящего растворителя (который описан выше) для получения безводного 18F-. Такую стадию сушки соответственно выполняют путем использования нагревания и/или применения растворителя, такого как ацетонитрил, для получения азеотропа с более низкой точкой кипения.
Удобно получать 18F-меченные PET-индикаторы с помощью прибора для автоматизированного радиохимического синтеза. В продаже имеется несколько примеров такого прибора. Такой прибор, как FASTlab™ (GE Healthcare), содержит кассету одноразового использования, в которой осуществляют радиохимические превращения, устанавливаемую в прибор для осуществления радиохимического синтеза.
В предпочтительном воплощении способ по настоящему изобретению является автоматизированным. Наиболее предпочтительно, способ по настоящему изобретению проводят в кассете, подходящей для применения с прибором для автоматизированного радиохимического синтеза.
Термин “автоматизированный” относится к способу, который в основном осуществляется с использованием машины или прибора, т.е. который содержит минимальное число стадий, выполняемых вручную.
Термин “кассета” относится к одноразовой ячейке, в которой выполняют радиохимические превращения. Кассета вставляется в прибор для автоматического синтеза для осуществления радиохимического синтеза и обычно содержит каналы для жидкостей, реакционный сосуд и отверстия для присоединения содержащих реагенты флаконов, а также любых картриджей для твердофазной экстракции, используемых на стадиях очистки после радиохимического синтеза. В продаже имеется несколько вариантов “прибора для автоматизированного синтеза”, включая Tracerlab™ и Fastlab™ (GE Healthcare Ltd.).
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложена реакция радиофторирования с целью получения 18F-меченного индикатора для позитронно-эмиссионной томографии (PET), где указанная реакция радиофторирования включает взаимодействие соединения-предшественника с 18F-, где указанное соединение-предшественник может содержать одну или более защитных групп и где указанный 18F- получают способом, который определен в данном описании.
Подходящие и предпочтительные воплощения любых признаков способа по изобретению, которые являются общими с признаками реакции радиофторирования по изобретению, также применимы к реакции радиофторирования по изобретению.
18F-Меченный PET-индикатор” представляет собой 18F-меченное соединение, которое при введении субъекту предпочтительно связывается с конкретной мишенью в организме указанного субъекта с целью возможного получения изображения мишени путем детекции излучения от 18F с внешней стороны относительно указанного субъекта с использованием PET-визуализации. Термин “PET-визуализация” относится к методу радиоизотопной медицинской визуализации, который дает пространственное изображение или картину функциональных процессов, протекающих в организме. С помощью данного метода осуществляют детекцию пар гамма-лучей, опосредованно испускаемых позитрон-испускающим радионуклидом, таким как фтор-18, который вводят в организм как часть PET-индикатора. Затем с использованием компьютерного анализа создаются пространственные изображения концентрации индикатора внутри организма.
“Соединение-предшественник” содержит нерадиоактивное производное 18F-меченного PET-индикатора, сконструированное таковым, что химическая реакция с 18F- происходит сайт-специфическим образом, может быть проведена за минимальное число стадий (в идеале за одну стадию) и без необходимости существенной очистки (в идеале без какой-либо дополнительной очистки), с получением 18F-меченного PET-индикатора. Такие соединения-предшественники являются синтетическими и могут быть беспрепятственно получены с удовлетворительной химической чистотой.
Подходящие “защитные группы” хорошо известны в данной области техники и рассматриваются более подробно Theodora W. Greene и Peter G.M. Wuts в “Protective Groups in Organic Synthesis” (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).
Специалисту будет очевидно, что способы по изобретению, изложенные в данном описании, можно применять для получения любого 18F-меченного PET-индикатора, который может быть получен с использованием нуклеофильного радиофторирования 18F-. Неограничивающие примеры таких 18F-меченных PET-индикаторов включают индикаторы, приведенные ниже в Таблице 1.
18F-меченный PET-индикатор Известный нуклеофильный способ
2-дезокси-2-[18F]фтор-D-глюкоза([18F]-FDG) замещение трифлата
[18F]фтортимидин([18F]-FLT) замещение нозилата
[18F]фторнитроимидазол([18F]-FMISO) замещение тозилата
6-[18F]фторDOPA(дигидроксифенилаланин) ароматическое нитрозамещение
[18F]сетоперон ароматическое нитрозамещение
[18F]алтансерин ароматическое нитрозамещение
[18F]N-метилспиперон ароматическое нитрозамещение
6-[18F]фтордофамин ароматическое замещение 6-нитроперонала (6-nitroperonal)
(-)6-[18F]фтор-норэпинефрин ароматическое замещение
16α-[18F]фторэстрадиол замещение алифатического и циклического сульфона
[18F]флероксацин замещение мезилата
[18F]флуконазол ароматическая реакция Шимана
1-амино-3-[18F]фторциклобутан-1-карбоновая кислота ([18F]-FACBC) замещение трифлата
Реакции, приведенные выше в Таблице 1, общеизвестны в данной области и описаны, например, в главе 14 в “Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology” (Wiley 2009, Ojima, Ed), главе 6 в “Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications (Wiley 2003, Welch and Redvanley, Eds), главе 6 в "Basic Sciences of Nuclear Medicine” (Springer 2011, Khalil, Ed) и в главе 10 в “Molecular Imaging: Radiopharmaceuticals for PET and SPECT” (Springer 2009, Vallabhajosula, Ed).
В предпочтительном воплощении 18F-меченный РЕТ-индикатор представляет собой один из [18F]FDG, [18F]FMISO, [18F]FLT и [18F]FACBC, наиболее предпочтительно [18F]FDG или [18F]FACBC и в особенности наиболее предпочтительно [18F]FACBC.
В приведенных в данном описании экспериментах по хранению растворов элюента на основе ацетонитрила было обнаружено, что концентрация ацетата в процессе мечения [18F]FACBC была в 3 раза выше по сравнению с [18F]FDG.
Стадия FASTlab-способа Объем (мкл) Ацетамид (мкг/мл) Ацетат (мкг/мл)
Синтез [18F]FACBC
Флакон для элюента 1105 8700 3100
Реактор перед сушкой 682 7320 2530
Реактор при проведении мечения 1000 3495 1795
Конечный продукт 26000 0,2-0,5 не измерялся
Синтез [18F]FDG
Флакон для элюента 825 8700 3100
Реактор перед сушкой 377 6265 2120
Реактор при проведении мечения 1600 844 597
Конечный продукт 15000 0,2-0,4 не измерялся
По сравнению с [18F]FDG, в синтезе [18F]FACBC в реакционный сосуд вводится больше элюента (1105 мкл по сравнению с 825 мкл), и таким образом образуется больше ацетата. Эта разница увеличивается в процессе мечения, поскольку объем, используемый для мечения при получении [18F]FACBC, меньше (1,0 мл по сравнению с 1,6 мл). Такие совпадающие факторы, как меньший объем элюента и больший объем растворителя для мечения, делают синтез [18F]FDG, который описан в данном изобретении, более устойчивым в отношении хранения элюента по сравнению с реакцией синтеза [18F]FACBC. Вполне возможно, что при постановках синтеза [18F]FDG где-либо еще может проявляться чувствительность к хранению элюента. Это может быть равно справедливо в случае других 18F-меченных PET-индикаторов, отличающихся от перечисленных выше, и в настоящем изобретении, таким образом, содержится решение, которое легко реализовать и которое не наносит ущерба качеству конечного продукта.
Наиболее предпочтительно, что реакция радиофторирования по изобретению является автоматизированной, наиболее предпочтительно, проводится с использованием прибора для автоматизированного радиохимического синтеза, которое соответствующим образом и предпочтительно описано выше.
Еще в одном другом аспекте согласно настоящему изобретению предложена кассета для проведения реакции радиофторирования на приборе для автоматизированного синтеза, где указанная кассета содержит:
(1) анионообменную колонку, подходящую для захвата водного раствора 18F-, где указанная анионообменная колонка является такой, как определено в данном описании;
(2) первый сосуд, содержащий раствор элюента, определенный в данном описании;
(3) второй сосуд, содержащий соединение-предшественник, в результате взаимодействия которого с 18F- получается 18F-меченный PET-индикатор, определенный в данном описании, где указанный 18F- получают способом, определенным в данном описании.
Подходящие и предпочтительные воплощения любых признаков способа по изобретению и/или реакции радиофторирования по изобретению, которые являются общими для кассеты по изобретению, также применимы к кассете по изобретению.
Краткое описание примеров
В примере 1 описан анализ растворов элюента предшествующего уровня техники, которые были поставлены на хранение.
В примере 2 описан синтез [18F]FACBC и [18F]FDG с использованием поставленного на хранение элюента предшествующего уровня техники в сравнении со свежеприготовленным элюентом.
В примере 3 описан синтез [18F]FACBC с использованием поставленного на хранение элюента по настоящему изобретению в сравнении со свежеприготовленным элюентом.
Список сокращений, использованных в примерах
ATR ослабленная полная отражательная способность
DTGS дейтерированный триглицинсульфат
[18F]FACBC 1-амино-3-[18F]фторциклобутан-1-карбоновая кислота
[18F]FDG 2-дезокси-2-[18F]фтор-D-глюкоза
FT-IR инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием
K222 криптофикс 222
MeCN ацетонитрил
МеОН метанол
QMA четвертичный метиламмоний
RCY радиохимический выход
SPE твердофазная экстракция
TLC тонкослойная хроматография
УФ ультрафиолет
Примеры
Все реагенты и растворители закупали у Merck и использовали без дополнительной очистки. Предшественник [18F]FDG; 1,3,4,6-тетра-O-ацетил-2-О-трифторметансульфонил-β-D-маннопиранозу закупали у АВХ, тогда как предшественник [18F]FACBC, этиловый эфир син-1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-[[(трифторметил)сульфонил]окси]-циклобутан-1-карбоновой кислоты получали от GE Healthcare. Картридж Oasis HLB plus и Sep-Pak-картриджи: QMA light plus (K2CO3-форма), tC18 light, Alumina N light закупали у Waters (Milford, MA, USA). Для всех радиоактивных измерений использовали ионизационную камеру с кристаллом NaI (Capintec, модель CRC15R). Тонкослойную хроматографию для анализа радиоактивных веществ (радио-TLC) выполняли на устройстве быстрого формирования изображений Packard, используя пластины с предварительно нанесенным силикагелем (Merck 60F254).
Пример 1. Хранение растворов элюента предшествующего уровня техники
Флаконы для элюента FASTlab емкостью 3,0 мл из боросиликатного стекла, тип 1, (FIOLAX, MGIas AG, Munnerstadt, Germany), закрытые хлорбутиловой пробкой, покрытой Fluorotec® (West), и герметично укупоренные алюминиевой крышкой после заполнения раствором элюента, использовали для хранения двух растворов элюента, оптимизированных как для синтеза [18F]FACBC, так и для синтеза [18F]FDG.
Использовали растворы элюента, приведенные ниже:
Состав элюента [18F]FACBC [18F]FDG
K222 53,0 мг/мл 53,0 мг/мл
K2CO3 7,3 мг/мл 9,5 мг/мл
MeCN:H2O 79,5:20,5 (об./об.) 79,5:20,5 (об./об.)
Полный объем 1,105 мл 0,825 мл
Флаконы хранили в темноте в вертикальном положении, используя для хранения температуры 5, 25, 30, 40 и 50°C. Период хранения обоих элюентов составил девять месяцев, в течение которых измеряли уровни ацетамида и ацетата. Количественное определение ацетамида выполняли посредством инфракрасной спектроскопии, используя FT-IR-спектрометр Spectrum 2000 Explorer от Perkin Elmer с DTGS-детекгором и алмазом с однократным отражением ATR (DuraSampllR II от SensIR Technologies). Количественное определение ацетата выполняли посредством жидкостной хроматографии с детекцией в УФ (серия Agilent 1100).
В процессе девятимесячного периода хранения образовывались значительные уровни (мг/мл) ацетамида и ацетата, как показано на Фиг.1 (ацетамид, образовавшийся во флаконах с элюентами для FACBC и FDG в процессе хранения при 5°C, 25°C и 40°C; n=2-3) и Фиг.2 (ацетат, образовавшийся во флаконах с элюентами для FACBC и FDG в процессе хранения при 5°C, 25°C и 40°C. n=2-3).
Пример 2. Синтез [18F]IFACBC и [18F]FDG с использованием поставленного на хранение элюента предшествующего уровня техники в сравнении со свежеприготовленным
С целью изучения воздействия уровней образовавшихся ацетамида и ацетата аммония на RCY тестировали синтез [18F]FACBC и [18F]FDG с использованием как свежеприготовленного, так и поставленного на хранение элюентов.
[18F]фторид без добавления какого-либо носителя получали в ядерной реакции 18O(p,n)18F на циклотроне GE PETtrace 6 (Норвежский циклотронный центр, Осло). Облучение проводили, используя двухлучевой режим, ток 30 мкА на две одинаковые Ag-мишени с фольгой HAVAR с использованием протонов с энергией 16,5 МэВ. Каждая мишень содержала по 1,6 мл [18O]воды (≥96%-ной; Marshall Isotopes). После облучения и доставки в горячую ячейку каждую мишень промывали 1,6 мл [16O]воды (Merck, вода для GR-анализа), получая приблизительно 2-5 ГБк в 3,2 мл [16O]воды.
Все радиохимические реакции осуществляли на имеющемся в продаже приборе GE FASTlab™ с использованием кассеты одноразового применения. Каждая кассета изготавливается на основе цельнолитого коллектора с 25 трехходовыми запорными кранами, все это выполнено из полипропилена. Кратко, кассета включает реактор объемом 5 мл (сополимер циклических олефинов), один шприц объемом 1 мл и два шприца объемом 5 мл, штыри для соединения с пятью флаконами с предварительным наполнением, один баллон воды (100 мл), а также различные SPE-картриджи и фильтры. Движение жидкости регулируется посредством продувки азотом, вакуума и трех шприцов. Полностью автоматизированная система разработана для реакций одностадийного фторирования получаемым на циклотроне [18F]фторидом. Программирование FASTlab осуществляли с использованием пакета программ, шаг за шагом в зависящей от времени последовательности событий, таких как движение шприцов, продувка азотом, регулировка вакуума и температуры. Синтез [18F]FDG и [18F]FACBC выполняли индивидуально в отдельных кассетах, но обе схемы синтеза содержали три общие стадии: (а) [18F]фторирование, (б) гидролиз защитных групп и (в) SPE-очистку.
Синтез [18F]FDG согласно предшествующему уровню техники
Флакон А содержал K222 (43,7 мг; 117 мкмоль), K2CO3 (7,8 мг; 56,7 мкмоль) в 79,5%-ном (об./об.) MeCN(водн.) (825 мкл). Флакон В содержал предшественник (39 мг; 81,2 мкмоль) в 2,0 мл MeCN с 1700 миллионных долей воды. Флакон С содержал MeCN (4,1 мл). Флакон D содержал 2 М NaOH (4,1 мл). Флакон E содержал 2,3 М фосфорную кислоту (4,1 мл). Водный [18F]фторид (1 мл; 100-200 МБк) пропускали через QMA в 18O-H2O улавливающий флакон. Захваченный [18F]фторид элюировали в реактор, используя элюент из флакона А (450 мкл), и затем концентрировали досуха азеотропной дистилляцией с ацетонитрилом (80 мкл, флакон C). Приблизительно 1,6 мл раствора предшественника (что соответствует 31,2 мг; 65 мкмоль предшественника) из флакона В добавляли в реактор и нагревали при 125°C в течение 2 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и пропускали через tC18-картридж. Реактор промывали водой и эту промывку пропускали через tC18-картридж. Меченое промежуточное соединение, фиксированное в tC18-картридже, сначала промывали водой, затем инкубировали с 2М NaOH (2,0 мл) в течение 2 мин. Неочищенную смесь смешивали с водой (1,5 мл) и 2,3 М фосфорной кислотой (1,5 мл) и пропускали через картриджи HLB и Alumina во флакон для продукта, изготовленный из стекла (30 мл). Затем через картриджи HLB и Alumina пропускали воду (9 мл) и направляли во флакон для продукта. Конечный объем очищенной композиции [18F]FDG составил 15 мл. Радиохимическую чистоту тестировали посредством радио-TLC, используя смесь MeCN:H2O (95:5) в качестве подвижной фазы. Радиохимический выход (RCY) выражали в виде количества радиоактивности во фракции [18F]FDG, деленного на общее количество использованной активности [18F]фторида (с коррекцией распада). Общая продолжительность синтеза составила 22 мин.
Синтез [18F]FACBC согласно предшествующему уровню техники
Флакон А содержал K222 (58,8 мг; 156 мкмоль), K2CO3 (8,4 мг; 60,8 мкмоль) в 79,5%-ном (об./об.) MeCN(водн.) (1105 мкл). Флакон B содержал 4 М HCl (2,0 мл). Флакон С содержал MeCN (4,1 мл). Флакон D содержал предшественник (48,4 мг; 123,5 мкмоль) в сухой виде (хранили при -20°C до сборки кассеты). Флакон Е содержал 2 М NaOH (4,1 мл). Стеклянный флакон для сбора продукта емкостью 30 мл заполняли 200 мМ цитратным буфером (10 мл). Водный [18F]фторид (1-1,5 мл; 100-200 МБк) пропускали через QMA в 18O-H2O улавливающий флакон. Затем QMA промывали MeCN и оставляли опустошаться. Захваченный [18F]фторид элюировали в реактор, используя элюент из флакона A (730 мкл), и затем концентрировали досуха азеотропной дистилляцией с ацетонитрилом (80 мкл, флакон C). Приблизительно 1,7 мл MeCN смешивали с предшественником во флаконе D, из которого 1,0 мл растворенного предшественника (что соответствует 28,5 мг; 72,7 ммоль предшественника) добавляли в реактор и нагревали в течение 3 мин при 85°C. Реакционную смесь разбавляли водой и пропускали через tC18-картридж. Реактор промывали водой и эту промывку пропускали через tC18-картридж. Меченное промежуточное соединение, фиксированное в tC18-картридже, промывали водой и затем инкубировали с 2 М NaOH (2,0 мл) в течение 5 мин. Меченное промежуточное соединение (без сложноэфирной группы) элюировали с tC18-картриджа в реактор, используя воду. ВОС(трет-бутокси карбамат)-группу отщепляли гидролизом, добавляя 4 М HCl (1,4 мл) и нагревая реактор в течение 5 мин при 60°C. Содержимое реактора с неочищенным [18F]FACBC пропускали через картриджи HLB и Alumina и направляли во флакон для продукта емкостью 30 мл. Картриджи HLB и Alumina промывали водой (суммарно 9,1 мл) и эту промывку собирали во флакон для продукта. Окончательно, 2 М NaOH (0,9 мл) и воду (2,1 мл) добавляли во флакон для продукта, получая очищенную композицию [18F]FACBC общим объемом 26 мл. Радиохимическую чистоту измеряли посредством радио-TLC, используя смесь MeCN:MeOH:H2O:CH3COOH (20:5:5:1) в качестве подвижной фазы. Радиохимический выход (RCY) выражали в виде количества радиоактивности во фракции [18F]FACBC, деленного на общее количество использованной активности [18F]фторида (с коррекцией распада). Общая продолжительность синтеза составила 43 мин.
При использовании свежеприготовленных элюентов значения RCY для [18F]FACBC и [18F]FDG составили 62,5%±1,93 (SD (стандартное отклонение)), n=4, и 86,8%±1,25 (SD), n=9, соответственно.
Если элюент для FACBC хранили при 30 или 40°C, то наблюдали уменьшение в величине RCY при увеличении продолжительности хранения, как показано на Фиг.3, где продемонстрированы RCY для [18F]FACBC после хранения элюента при 30°C (•), 40°C (♦) и RCY для [18F]FDG после хранения элюента при 25°C (■), 40°C (▲). Величина RCY для [18F]FACBC снижалась от 62,5% до 44,7% при хранении элюента для FACBC при 30°C в течение 12 месяцев и от 62,5% до 33,6% при хранении при 40°C в течение 6 месяцев. Таким образом, наблюдали отрицательную корреляцию между разложением ацетонитрила и уменьшением величины RCY для [18F]FACBC. Наблюдали уменьшение значения RCY для [18F]FDG от 86,8% до 66,7% для [18F]FDG, когда раствор элюента хранили при 50°C в течение 3 месяцев (n=3).
Пример 3. Синтез [18F]FACBC с использованием поставленого на хранение элюента по настоящему изобретению в сравнении со свежеприготовленным.
Флаконы с элюентом для FACBC, в которых ацетонитрил был заменен на метанол, хранили в течение предварительно определенных промежутков времени и тестировали в синтезе [18F]FACBC. На Фиг.4 проиллюстрирован RCY для [18F]FACBC после хранения элюента с МеОН при 30°C (▲), 50°C (•) и RCY для [18F]FDG после хранения элюента с MeCN при 30°C (♦), 40°C (■). Тогда как применение элюента на основе ацетонитрила приводило к постепенному уменьшению RCY при увеличении продолжительности хранения, RCY, при использовании элюента на основе метанола, оставался незменным, даже когда его хранили при 50°C в течение 6 месяцев.

Claims (22)

1. Способ получения 18F- для применения в реакции радиофторирования, включающий:
(1) захват водного раствора 18F- на анионообменной колонке и
(2) пропускание раствора элюента через указанную ионообменную колонку, на которой адсорбирован указанный 18F-, с получением 18F--элюента, где указанный раствор элюента содержит катионный противоион в растворителе, содержащем алканол, выбранный из этанола и метанола, при условии, что указанный раствор элюента не содержит ацетонитрила,
при этом указанный раствор элюента хранят перед использованием во флаконах с предварительным наполнением для получения пригодного для хранения раствора элюента, обеспечивающего неизменный радиохимический выход (RCY).
2. Способ по п. 1, где указанная анионообменная колонка представляет собой QMA (четвертичный метиламмоний)-колонку.
3. Способ по п. 1, где указанный катионный противоион представляет собой металлокомплекс криптанда.
4. Способ по п. 3, где указанный металл указанного металлокомплекса криптанда представляет собой калий.
5. Способ по п. 3, где указанный криптанд указанного металлокомплекса криптанда представляет собой криптофикс 222 (K222).
6. Способ по п. 1, где указанный подходящий растворитель представляет собой водный раствор указанного алканола.
7. Способ по п. 6, где указанный алканол представляет собой метанол.
8. Способ по п. 1, включающий дополнительную стадию:
(3) сушку указанного 18F-, элюированного с указанной колонки на стадии (2).
9. Способ по любому из пп. 1-8, который является автоматизированным.
10. Способ по п. 9, который осуществляют в кассете, подходящей для применения вместе с прибором для автоматизированного радиохимического синтеза.
11. Способ проведения реакции радиофторирования для получения 18F-меченного индикатора для позитронно-эмиссионной томографии (PET), где указанная реакция радиофторирования включает взаимодействие соединения-предшественника с 18F-, где указанное соединение-предшественник может содержать одну или более защитных групп и где указанный 18F- получают способом по любому из пп. 1-9.
12. Способ по п. 11, где указанный 18F-меченный РЕТ-индикатор представляет собой 2-дезокси-2-[18F]фтор-D-глюкозу, [18F]фтортимидин, [18F]фторнитроимидазол, 1-амино-3-[18F]фторциклобутан-1-карбоновую кислоту, 6-[18F]фторDOPA (дигидроксифенилаланин), [18F]сетоперон, [18F]алтансерин, [18F]N-метилспиперон, 6-[18F]фтордофамин, (-)6-[18F]фтор-норэпинефрин, 16α-[18F]фторэстрадиол, [18F]флероксацин или [18F]флуконазол.
13. Способ по п. 11 или 12, которая является автоматизированной.
14. Способ по п. 13, которую проводят в кассете, подходящей для применения вместе с прибором для автоматизированного радиохимического синтеза.
15. Кассета для проведения способа по п. 14, содержащая:
(1) анионообменную колонку, подходящую для захвата водного раствора 18F-, где указанная анионообменная колонка определена в п. 1 или 2;
(2) первый сосуд, содержащий раствор элюента, определенный в любом из пп. 1 или 3-7;
(3) второй сосуд, содержащий соединение-предшественник, которое после взаимодействия с 18F- превращается в 18F-меченный РЕТ-индикатор, определенный в любом из пп. 11-12, где указанный 18F- получают способом по п. 10.
RU2013126979A 2010-12-29 2011-12-21 Раствор элюента RU2608932C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061427839P 2010-12-29 2010-12-29
US61/427,839 2010-12-29
PCT/EP2011/073670 WO2012089594A1 (en) 2010-12-29 2011-12-21 Eluent solution

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013126979A RU2013126979A (ru) 2015-03-20
RU2608932C2 true RU2608932C2 (ru) 2017-01-26

Family

ID=45495902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013126979A RU2608932C2 (ru) 2010-12-29 2011-12-21 Раствор элюента

Country Status (16)

Country Link
US (3) US11504430B2 (ru)
EP (2) EP2658831B1 (ru)
JP (1) JP6018581B2 (ru)
KR (3) KR102218263B1 (ru)
CN (2) CN103270004A (ru)
AU (1) AU2011351550B2 (ru)
BR (2) BR112013015396B1 (ru)
CA (1) CA2823063C (ru)
DK (3) DK2658831T3 (ru)
ES (2) ES2621950T3 (ru)
MX (1) MX363538B (ru)
PL (2) PL2658831T3 (ru)
PT (2) PT3766522T (ru)
RU (1) RU2608932C2 (ru)
SG (1) SG10201805198TA (ru)
WO (1) WO2012089594A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11504430B2 (en) * 2010-12-29 2022-11-22 Ge Healthcare Limited Eluent solution
BR112014009013A2 (pt) * 2011-10-19 2017-05-02 Piramal Imaging Sa método melhorado para a produção de ligandos aß rotulados por f-18
US11534494B2 (en) 2011-12-21 2022-12-27 Ge Healthcare Limited Formulation and method of synthesis
GB201411569D0 (en) 2014-06-30 2014-08-13 Ge Healthcare Ltd Novel formulation and method of synthesis
GB2509476B (en) * 2011-12-21 2018-08-08 Ge Healthcare Ltd Ip 18F - Fluciclovine compositions in citrate buffers
GB201214220D0 (en) * 2012-08-09 2012-09-19 Ge Healthcare Ltd Radiosynthesis
GB201221266D0 (en) 2012-11-27 2013-01-09 Ge Healthcare Ltd Aldehyde compositions
GB201305687D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling process
CN104762666A (zh) * 2013-11-13 2015-07-08 通用电气健康护理有限公司 双重运行盒
WO2015143019A2 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Gaseous f-18 technologies
NL2014828B1 (en) * 2015-05-20 2017-01-31 Out And Out Chemistry S P R L Method of performing a plurality of synthesis processes of preparing a radiopharmaceutical in series, a device and cassette for performing this method.
JP6827709B2 (ja) * 2016-04-25 2021-02-10 日本メジフィジックス株式会社 2−[18f]フルオロ−2−デオキシ−d−グルコースの製造方法
US10695450B2 (en) 2016-07-26 2020-06-30 Laboratoires Cyclopharma Synthesis of a radioactive agent composition
JP7148121B2 (ja) * 2018-08-31 2022-10-05 国立大学法人北海道大学 放射性核種18fの精製方法
GB202005282D0 (en) * 2020-04-09 2020-05-27 Blue Earth Diagnostics Ltd Pharmaceutical Formulations
JP7127164B2 (ja) * 2021-01-19 2022-08-29 日本メジフィジックス株式会社 2-[18f]フルオロ-2-デオキシ-d-グルコースの製造方法
CN113372399A (zh) * 2021-06-04 2021-09-10 江苏华益科技有限公司 一种氟[18f]脱氧葡糖注射液的合成方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5425063A (en) * 1993-04-05 1995-06-13 Associated Universities, Inc. Method for selective recovery of PET-usable quantities of [18 F] fluoride and [13 N] nitrate/nitrite from a single irradiation of low-enriched [18 O] water
RU2165266C1 (ru) * 2000-06-28 2001-04-20 Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Способ получения [2-18f]-2-дезоксиглюкозы
WO2010060694A1 (en) * 2008-10-20 2010-06-03 Hammersmith Imanet Limited Radiofluorination
US20100150835A1 (en) * 2007-02-27 2010-06-17 Bengt Langstrom Synthesis of [18F] Fluoromethyl Benzene Using Benzyl Pentafluorobenzenesulfonate
RU2394040C2 (ru) * 2004-11-19 2010-07-10 Джи-И Хеликер Лимитед Способ фторирования для синтеза 2-[18f]-фтор-2-дезокси-d-глюкозы
US20100226853A1 (en) * 2007-10-04 2010-09-09 Veach Darren R Fluorine-18 derivatives of dasatinib and uses thereof
US20100243972A1 (en) * 2007-04-23 2010-09-30 Trasis S.A. Method for the preparation of reactive [18] f fluoride
US20100261931A1 (en) * 2007-12-19 2010-10-14 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA978758B (en) * 1996-10-02 1999-03-30 Du Pont Merck Pharma Technetium-99m-labeled chelator incorporated cyclic peptides that bind to the GPIIb/IIIa receptor as imaging agents
EP1356827A1 (en) 2002-04-24 2003-10-29 Mallinckrodt Inc. Method for obtaining a 2-18F-fluor-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)-solution
BR0215913A (pt) 2002-11-05 2005-08-09 Ion Beam Applic Sa Composição de radiofármacos rotulados com 18-f e processo para obtê-los
GB0422004D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Amersham Plc Method of deprotection
US7235216B2 (en) * 2005-05-01 2007-06-26 Iba Molecular North America, Inc. Apparatus and method for producing radiopharmaceuticals
GB0524851D0 (en) * 2005-12-06 2006-01-11 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling method using polymers
US10328164B2 (en) 2006-06-21 2019-06-25 Ge Healthcare Limited Radiopharmaceutical products
US20100056826A1 (en) 2006-11-09 2010-03-04 Nihon Medi-Physicis Co., Ltd. Radioactive diagnostic imaging agent
JP5159636B2 (ja) 2006-12-21 2013-03-06 日本メジフィジックス株式会社 放射性画像診断剤
KR101485445B1 (ko) * 2007-02-13 2015-01-22 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 방사성 화상진단제의 제조 방법
EP2017359A3 (en) * 2007-06-11 2009-08-05 Trasis S.A. Method for the elution of 18F fluoride trapped on an anion-exchange resin in a form suitable for efficient radiolabeling without any evaporation step
KR101009712B1 (ko) * 2007-02-22 2011-01-19 재단법인 아산사회복지재단 양성자성 용매와 이에 녹는 염들을 이용한 음이온 교환고분자 지지체로부터의 플루오린-18 플루오라이드 용리와이를 이용한 플루오린-18의 표지방법
US20090171272A1 (en) 2007-12-29 2009-07-02 Tegg Troy T Deflectable sheath and catheter assembly
CA2710799C (en) 2008-01-03 2015-11-24 Ge Healthcare Limited Fluoride processing method
EP2110367A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Purification strategy for direct nucleophilic procedures
US20110250137A1 (en) * 2008-12-04 2011-10-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellchaft Radioisotope-labeled lysine and ornithine derivatives, their use and processes for their preparation
TW201033713A (en) 2009-03-03 2010-09-16 Wintek Corp Reflective color-changing liquid crystal display
SG185782A1 (en) * 2010-06-04 2013-01-30 Piramal Imaging Sa Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligands
US11504430B2 (en) * 2010-12-29 2022-11-22 Ge Healthcare Limited Eluent solution
GB201214220D0 (en) * 2012-08-09 2012-09-19 Ge Healthcare Ltd Radiosynthesis

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5425063A (en) * 1993-04-05 1995-06-13 Associated Universities, Inc. Method for selective recovery of PET-usable quantities of [18 F] fluoride and [13 N] nitrate/nitrite from a single irradiation of low-enriched [18 O] water
RU2165266C1 (ru) * 2000-06-28 2001-04-20 Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Способ получения [2-18f]-2-дезоксиглюкозы
RU2394040C2 (ru) * 2004-11-19 2010-07-10 Джи-И Хеликер Лимитед Способ фторирования для синтеза 2-[18f]-фтор-2-дезокси-d-глюкозы
US20100150835A1 (en) * 2007-02-27 2010-06-17 Bengt Langstrom Synthesis of [18F] Fluoromethyl Benzene Using Benzyl Pentafluorobenzenesulfonate
US20100243972A1 (en) * 2007-04-23 2010-09-30 Trasis S.A. Method for the preparation of reactive [18] f fluoride
US20100226853A1 (en) * 2007-10-04 2010-09-09 Veach Darren R Fluorine-18 derivatives of dasatinib and uses thereof
US20100261931A1 (en) * 2007-12-19 2010-10-14 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound
WO2010060694A1 (en) * 2008-10-20 2010-06-03 Hammersmith Imanet Limited Radiofluorination

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014015042A8 (pt) 2017-07-04
ES2621950T3 (es) 2017-07-05
EP3766522B1 (en) 2022-03-23
EP3766522A1 (en) 2021-01-20
US20230068052A1 (en) 2023-03-02
US20130324715A1 (en) 2013-12-05
US20190192660A1 (en) 2019-06-27
JP6018581B2 (ja) 2016-11-02
KR20190119673A (ko) 2019-10-22
EP2658831B1 (en) 2017-02-15
PL3766522T3 (pl) 2022-07-04
AU2011351550B2 (en) 2017-02-02
CN108218650A (zh) 2018-06-29
BR112014015042B1 (pt) 2021-10-26
ES2917875T3 (es) 2022-07-12
AU2011351550A1 (en) 2013-07-25
MX2013007699A (es) 2013-08-15
BR112013015396B1 (pt) 2021-11-03
PT2793954T (pt) 2021-01-06
RU2013126979A (ru) 2015-03-20
KR20190008994A (ko) 2019-01-25
BR112013015396A2 (pt) 2016-09-20
MX363538B (es) 2019-03-27
DK3766522T3 (da) 2022-06-13
EP2658831A1 (en) 2013-11-06
BR112014015042A2 (pt) 2017-06-13
KR102137348B1 (ko) 2020-07-23
WO2012089594A1 (en) 2012-07-05
KR20130132892A (ko) 2013-12-05
PL2658831T3 (pl) 2017-07-31
KR102218263B1 (ko) 2021-02-22
US11504430B2 (en) 2022-11-22
SG10201805198TA (en) 2018-07-30
DK2793954T3 (da) 2021-01-04
PT3766522T (pt) 2022-06-14
JP2014508731A (ja) 2014-04-10
CN103270004A (zh) 2013-08-28
CA2823063A1 (en) 2012-07-05
CA2823063C (en) 2020-08-11
DK2658831T3 (en) 2017-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2608932C2 (ru) Раствор элюента
US20160257622A1 (en) Dual run cassette for the synthesis of 18f-labelled compounds
US10023525B2 (en) Preparation of 18F-fluciclovine
CN106458785B (zh) 新制剂及合成方法
US20170320901A1 (en) Fluoride Trapping Arrangement
US10662125B2 (en) PET tracer purification system
Svadberg et al. Degradation of acetonitrile in eluent solutions for [18F] fluoride PET chemistry: impact on radiosynthesis of [18F] FACBC and [18F] FDG
US20150231249A1 (en) 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers
JP7424574B2 (ja) 放射性フッ素標識化合物の製造方法及び放射性医薬組成物の製造方法
WO2007066567A1 (ja) 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法
US20220001034A1 (en) Novel formulation and method of synthesis