CN106458785B - 新制剂及合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供与以前此类组合物比较具有改进杂质分布的包含反‑1‑氨基‑3‑18F‑氟环丁基‑1‑甲酸(18F‑FACBC)的组合物。还提供得到所述组合物的方法。

Description

新制剂及合成方法
发明的技术领域
本发明涉及药物产物组合物，且特别涉及包含正电子发射断层摄影(PET)示踪剂的组合物。本发明的组合物及其合成方法具有超过现有技术的某些优点。
相关技术描述
非天然氨基酸18F-1-氨基-3-氟环丁烷-1-甲酸(18F-FACBC，也称为18F-Fluciclovine)被氨基酸转运体特异吸收，并显示有希望用于前列腺癌的正电子发射断层摄影(PET)成像(Nanni等人2014 Clinical Genitourinary Cancer; 12(2):106-110)。
产生18F-FACBC包括在除去两个保护基
Figure 831570DEST_PATH_IMAGE001
之前用18F-氟化物标记三氟甲磺酸酯前体化合物：
Figure 748710DEST_PATH_IMAGE002
在去保护步骤后，进行纯化以除去杂质。在目前实行的方法中，使用固相的组合：用离子阻滞以除去从去保护步骤留下的过量Na+和过量Clˉ，用氧化铝以除去18F-氟化物，并用反相以除去FACBC相关杂质，例如1-氨基-3-羟基-环丁烷-1-甲酸(羟基-ACBC)和1-氨基-3-氯-环丁烷-1-甲酸(氯-ACBC)。
合成当前一般通过自动放射合成程序进行，所述自动放射合成程序采用设计成可拆卸和可互换地装配到自动合成装置的所谓“盒”或“柱”，所述自动合成装置例如为购自以下的那些：GE Healthcare，CTI Inc，Ion Beam Applications S.A.(Chemin du Cyclotron3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium)；Raytest(Germany)和Bioscan(USA)的那些装置。盒包含在通过PET示踪剂生产领域中熟知的方法引入合适制备的18F-氟化物之后制备18F-FACBC所必需的所有试剂、反应容器和装置。
用于合成18F-FACBC的已知盒为购自GE Healthcare的FASTlab TM盒。各个盒建在具有25个三通旋塞的单片模制歧管周围，均由聚丙烯制成。盒包含甲基季铵(QMA)固相萃取(SPE)柱、5ml环烯烃共聚物反应器、一个1ml注射器和两个5ml注射器、用于与5个预填充试剂瓶A-E连接的长钉、1个水袋(100ml)、3个SPE柱(tC18、HLB和氧化铝)和过滤器。如下填充5个FASTlabTM盒试剂瓶：瓶A含有包含在乙腈(MeCN)中的Kryptofix 2.2.2.和K2CO3的洗脱剂溶液，瓶B包含HCl，瓶C包含MeCN，瓶D包含来自上述反应方案的式I的干燥前体化合物，且瓶E包含NaOH。使用这种FASTlabTM盒产生18F-FACBC药物产物的已知方法描述于WO 2013/093025的实施例1。放射合成通过捕集水性18F-氟化物到QMA上开始，随后使用来自瓶A的洗脱剂洗脱进入反应器，且随后通过用来自瓶C的乙腈共沸蒸馏浓缩至干燥。近似地使MeCN与来自瓶D的前体化合物混合，且将溶解的前体加到反应器，并在85℃下加热3min。然后用水稀释反应混合物，并送过tC18柱。用水洗涤反应器，并送过tC18柱。用水洗涤在tC18柱上固定的经标记的中间体，且随后用NaOH培育5min，以除去酯基。将经去酯的中间体用水从tC18柱洗脱，并回到反应器中。通过加入HCl并在60℃下加热5min，在反应器中水解BOC基团。然后将粗18F-FACBC送过HLB(HLB=亲水性亲脂性平衡)柱以除去FACBC相关杂质，送过氧化铝柱以除去18F-氟化物，且随后送到包含柠檬酸盐缓冲剂的30ml产物瓶中。然后用水洗涤HLB和氧化铝柱，送到产物瓶。最后向产物瓶加入NaOH和水，以提供18F-FACBC的最终纯化制剂。在静脉施用前，使该制剂经过无菌过滤器。
本发明人已发现，使用上述已知FASTlabTM盒和方法得到的最终18F-FACBC药物产物品质可能稍微改变。已发现残留乙腈水平为约100μg/ml至约600μg/ml范围。虽然就允许的每日暴露而言和在18F-FACBC药物产物的接受标准的情况下可接受，但量和观察的可变性还较不理想。另外，已发现残留铝在约7μg/ml至接近20μg/ml范围内，这将意味在5ml 18F-FACBC注射中100μg潜在量。在18F-FACBC药物产物还包含柠檬酸盐缓冲剂时，可能存在铝和柠檬酸盐的络合物，这就成问题，因为已知这些络合物跨过血脑屏障(Rengel 2004Biometals; 17:669-689)。
因此，存在改进18F-FACBC药物产物制剂的余地。
发明概述
本发明提供克服已知的此类组合物见到的问题的包含18F-FACBC的药物产物组合物。具体地讲，本发明的组合物具有与现有技术比较改进的杂质分布，使其更安全且更有效地用于成像。最终药物产物中乙腈和/或铝的低和可预测水平意味本发明的组合物更容易满足世界范围的药典要求。除了显著降低最终药物产物中铝的浓度外，去除氧化铝柱具有允许较短和简化过程且不存在来自该柱的颗粒的关联优点，本发明人已注意到颗粒可堵塞在注射药物产物前使用的无菌过滤器。另外，只对已知方法较小改变，就可达到本发明的优点，而不削弱已知的18F-FACBC组合物的合乎需要品质。
优选实施方案详述
为了更清楚和简要地描述和指出要求保护的本发明的主题，以下在详述中对在整个说明书和权利要求书中使用的具体术语提供定义。本文具体术语的任何例证应认为是非限制性实例。
在一个方面，本发明涉及包含反-1-氨基-3-18F-氟环丁基-1-甲酸(18F-FACBC)的正电子发射断层摄影(PET)示踪剂组合物，其特征在于所述组合物包含不超过5.0µg/mL溶解铝(Al)。
在一个方面，本发明涉及包含反-1-氨基-3-18F-氟环丁基-1-甲酸(18F-FACBC)的正电子发射断层摄影(PET)示踪剂组合物，其特征在于所述组合物包含不超过5.0µg/mL溶解铝(Al)和不超过50µg/mL乙腈(MeCN)。
在本发明的上下文中，“PET示踪剂组合物”指适用于哺乳动物施用剂型的包含PET示踪剂以及生物相容载体的组合物。本发明的PET示踪剂组合物在下文还称为本发明的组合物。“PET示踪剂”在本文中定义为包含为正电子发射体的原子的生物活性分子，该正电子发射体适合对哺乳动物受试者静脉施用，随后PET成像，以得到PET示踪剂的位置和/或分布的一个或多个临床有用图像。“生物相容载体”在本文中定义为其中悬浮或溶解药物，使得组合物在生理学上可容忍(即，可施用到哺乳动物体而没有毒性或过度不适)的流体，尤其是液体。生物相容载体适合为可注射载液，例如无菌无热原注射用水，或水溶液，例如盐水。
化合物“18F-FACBC”由以下化学结构表示：
Figure 590764DEST_PATH_IMAGE003
应了解，本文所用术语“不超过”指小于且包括引用量的任何量。在本发明的组合物的理想实施方案中，将有0µg/mL各杂质存在。然而，实际上，0µg/mL杂质是不可能的，且在组合物中留有至少痕量的各杂质。术语“不超过”表示一种或多种痕量杂质存在于PET示踪剂组合物，并限定浓度限度，高于该限度不认为对使用可接受。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含不超过3.0µg/mL溶解铝Al，在另一个实施方案中不超过1.5µg/mL溶解铝Al。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含不超过20µg/mL浓度的MeCN。
在一个实施方案中，本发明的组合物具有至少95%的合成完(EOS)放射化学纯度(RCP)，在另一个实施方案中至少98%，且在又一个实施方案中至少99%。
术语“合成完”指在产物收集瓶中收集经标记化合物的时间点。
EP 2119458 (A1)教导当pH保持在2.0-5.9范围内时得到18F-FACBC的更稳定制剂。如WO 2013/093025中讨论，使用柠檬酸盐缓冲剂允许pH保持在甚至更窄范围内，提供抗降解性，并使制剂能够高压灭菌。因此，在一个实施方案中，本发明的组合物包含约50-100mM柠檬酸盐缓冲剂，在另一个实施方案中约60-90mM柠檬酸盐缓冲剂，且在又一个实施方案中约75-85mM柠檬酸盐缓冲剂。关于这一点，词语“约”结合本领域的技术人员期望达到相同稳定作用的范围的精确值和围绕这些值的小的变化。
在另一个方面，本发明提供制备本发明的PET示踪剂组合物的方法，其中所述方法包括：
(a) 使18F-氟化物源与式I的前体化合物在反应容器中反应：
Figure 985974DEST_PATH_IMAGE004
(I);
其中：
LG为离去基团；
PG1为羧基保护基；并且
PG2为胺保护基；
以得到包含式II化合物的反应混合物：
Figure 987297DEST_PATH_IMAGE005
(II);
其中PG1和PG2如关于式I所限定；
(b) 除去PG1和PG2，以得到包含18F-FACBC的反应混合物；并且
(c) 通过使其经过亲水性亲脂性平衡(HLB)固相纯化包含18F-FACBC的所述反应混合物，其特征在于所述纯化不包括使包含18F-FACBC的反应混合物经过氧化铝固相。
在另一个方面，本发明提供制备本发明的PET示踪剂组合物的方法，其中所述方法包括：
(a) 使18F-氟化物源与式I的前体化合物在反应容器中反应：
Figure 809759DEST_PATH_IMAGE004
(I);
其中：
LG为离去基团；
PG1为羧基保护基；并且
PG2为胺保护基；
其中所述反应步骤在乙腈中进行；
以得到包含式II化合物的反应混合物：
Figure 76792DEST_PATH_IMAGE005
(II);
其中PG1和PG2如式I所限定；
(b) 从所述反应容器转移出包含所述式II化合物的所述反应混合物，并除去PG1，以得到包含式III化合物的反应混合物:
Figure 338009DEST_PATH_IMAGE006
(III)
其中PG2如式I所限定；
(c) 在与除去PG1同时加热所述反应容器；
(d) 将包含所述式III化合物的所述反应混合物转移回到所述反应容器中，并除去PG2，以得到包含18F-FACBC的反应混合物；
(e) 通过使其经过亲水性亲脂性平衡(HLB)固相纯化包含18F-FACBC的所述反应混合物，其特征在于所述纯化不包括使包含18F-FACBC的反应混合物经过氧化铝固相。
适用于本发明的方法的步骤(a)的“18F-氟化物源”一般从核反应18O(p,n)18F作为水溶液得到。为了增加氟化物的反应性和使从存在水产生的羟基化副产物减少或最大限度地减少，一般在反应前从18F-氟化物除去水，并使用无水反应溶剂进行氟化反应(Aigbirhio等人1995 J Fluor Chem; 70:279-87)。用于改进放射氟化反应的[18F]-氟化物反应性的其他步骤是在除去水前加入阳离子反荷离子。合适地，反荷离子应具有在无水反应溶剂内足够的溶解度，以保持[18F]-氟化物的溶解度。因此，一般使用的反荷离子包括大而软的金属离子，例如铷或铯、与穴状配体络合的钾(例如KryptofixTM)或四烷基铵盐，其中与穴状配体络合的钾(例如KryptofixTM)或四烷基铵盐是优选的。
本发明的方法的步骤(a)的“前体化合物”包含放射性标记化合物的非放射性衍生物，设计成使具有可检测标记的方便化学形式的化学反应以位点特异性发生，能够以最少数目的步骤(理想地单一步骤)进行，而不需要显著纯化(理想地不进一步纯化)，以给出所需的放射性标记化合物。这些前体化合物为合成的，并且能够方便地以良好的化学纯度得到。
在本发明的方法的步骤(a)中在式I化合物的情况下，合适的“离去基团”为能够用氟离子亲核置换反应置换的化学基团。这些在合成化学领域熟知。在一些实施方案中，本发明的离去基团为直链或支链C1-10卤代烷基磺酸取代基、直链或支链C1-10烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基。在本发明的其它实施方案中，离去基团选自甲磺酸、甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸。在一些实施方案中，离去基团为甲磺酸、三氟甲磺酸或甲苯磺酸，且在另一个实施方案中，离去基团为三氟甲磺酸。
结合取代基PG1和PG2使用的术语“保护基”是指抑制或阻止不合乎需要的化学反应，但被设计成为足够反应性以便可以在不改变分子其余部分的足够温和条件下从所讨论的官能团裂开以得到所需产物的基团。保护基为本领域的技术人员所熟悉，并描述于“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，Theodora W.Greene和Peter G. M. Wuts，(第4版, John Wiley & Sons, 2007)。
在本文中PG1 “羧基保护基”优选为直链或支链C1-10烷基链或芳基取代基。单独或作为另一个基团的部分使用的术语“烷基”限定为任何直链、支链或环状饱和或不饱和CnH2n+1基团。术语“芳基”指从单环或多环芳族烃或单环或多环杂芳族烃衍生的任何C6-14分子片段或基团。在本发明的方法的一个实施方案中，PG1选自甲基、乙基、叔丁基和苯基。在本发明的另一个实施方案中，PG1为甲基或乙基，且在又一个实施方案中，PG1为乙基。
在本文中PG2 “胺保护基”指适合在提供式II化合物过程中防止18F和胺基之间反应的化学基团。合适的胺保护基的实例包括各种氨基甲酸酯取代基、各种酰胺取代基、各种酰亚胺取代基和各种胺取代基。优选地，胺保护基选自直链或支链C2-7烷基氧基羰基取代基、直链或支链C3-7烯基氧基羰基取代基、可具有修饰基团的C7-12苄基氧基羰基取代基、C2-7烷基二硫基氧基羰基取代基、直链或支链C1-6烷基酰胺取代基、直链或支链C2-6烯基酰胺取代基、可具有修饰基团的C6-11苯甲酰胺取代基、C4-10环酰亚胺取代基、可具有取代基的C6-11芳族亚胺取代基、直链或支链C1-6烷胺取代基、直链或支链C2-6烯胺取代基和可具有修饰基团的C6-11苄胺取代基。在本发明的一些实施方案中，PG2选自叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺和N-亚苄基胺。在其它实施方案中，PG2选自叔丁氧基羰基或邻苯二甲酰亚胺。在本发明的一个实施方案中，PG2为叔丁氧基羰基。
本领域的技术人员所熟悉的在本发明的方法的步骤(a)中的术语“反应”指使两种或更多种化学物质(在本领域一般称为“反应物”或“试剂”)在一起，以产生化学物质之一或二者/所有的化学变化。
在本发明的方法的步骤(b)中的“除去PG1”适合通过使在步骤(a)中得到的反应混合物内包含的式II的化合物与羧基去保护剂接触来进行。合适的羧基去保护剂可以为酸或碱溶液，这为技术人员所熟悉(见以上Greene和Wuts)。羧基去保护剂的浓度适合只足以除去羧基保护基。优选地，羧基去保护剂为碱溶液。在某些实施方案中，羧基去保护剂为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，且在一个优选实施方案中，为例如0.5-2.0M的氢氧化钠溶液。在一些实施方案中，调节用于去保护的温度和持续时间以允许除去PG1。例如，在某些实施方案中，反应步骤在室温下进行且历时约1-5分钟的持续时间。在一个实施方案中，通过使包含式II化合物的反应混合物经过固相萃取(SPE)柱除去PG1，在该柱中式II化合物结合到固相。一旦式II化合物结合，就关闭SPE柱出口，使得羧基去保护剂在其中保留规定时间量。以此方式使用的合适固相为反相固相，例如tC18。
步骤(c)包括使用本领域的技术人员熟悉的方法加热反应容器历时放射合成的持续时间，例如，使用向其中放置反应容器的指定加热器。加热必须使反应容器可用于随后步骤(d)，即，使反应容器完整且未受损坏，且还使得有效除去残留溶剂。该步骤(c)在与除去PG1同时进行，即，在已从所述反应容器转移出包含式II化合物的反应混合物后。用于此加热步骤的合适温度应不超过反应容器的耐受性，例如，温度不超过约130℃的由环烯烃共聚物(COC)制成的反应容器，和温度不超过约200℃的由聚醚醚酮(PEEK)制成的反应容器。为方便起见，可选择在步骤(c)中加热反应容器所用温度尽可能接近在标记步骤(a)期间所用温度。用于放射性标记步骤(a)的合适温度在约80-140℃范围内，在其它实施方案中85-130℃。
在本发明的方法的步骤(d)中的“除去PG2”通过使式III的化合物与胺去保护剂接触来进行。合适的胺去保护剂可以为酸或碱溶液，这为本领域的技术人员所熟悉(见以上Greene和Wuts)。胺去保护剂的浓度适合只足以除去PG2。优选地，胺去保护剂为酸溶液。合适的酸为选自无机酸(例如盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)和硝酸(HNO3))和有机酸(例如全氟烷基羧酸，例如三氟乙酸(CF3CO2H))的酸。在某些实施方案中，胺去保护剂为HCl，例如1.0-4.0M浓度。在一个实施方案中，用加热除去PG2，以允许更快地进行去保护。时间取决于反应温度或其它条件。例如，在一个实施方案中，在60℃下用5分钟的反应时间除去PG2。
“纯化”步骤(e)的目的是得到基本上纯的18F-FACBC。术语“基本上”指完全或接近完全范围或程度的作用、特征、性质、状态、结构、项目或结果。在18F-FACBC的情况下本文所用术语“基本上纯的”包括完全纯的18F-FACBC或足够纯以适合用作PET示踪剂的18F-FACBC。术语“适合用作PET示踪剂”指经纯化的18F-FACBC产物适合对哺乳动物受试者静脉施用，随后PET成像，以得到18F-FACBC的位置和/或分布的一个或多个临床有用图像。
“HLB固相”为具有适合一定范围目的的亲水性和亲脂性组分的反相固相。HLB固相作为适用于本发明的方法的SPE柱购得，例如Oasis HLB SPE柱。
“氧化铝固相”为常规用于18F标记方法的氧化铝正相固相，作为除去游离18F-氟化物并优化最终产物的放射化学纯度的手段。氧化铝固相作为适用于本发明的方法的SPE柱购得，例如Waters Alumina N Light。
在本发明的方法中，步骤(a)-(c)或(a)-(e)按次序进行。
在本发明的方法的一个实施方案中，式I化合物中的取代基LG为直链或支链C1-10卤代烷基磺酸取代基、直链或支链C1-10烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基。LG的实例包括甲磺酸、甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸。在一个实施方案中，LG为三氟甲磺酸。
在本发明的方法的一个实施方案中，式I和II化合物中的取代基PG1为直链或支链C1-10烷基链或芳基取代基。例如，PG1可以为甲基、乙基、叔丁基或苯基。在一个实施方案中，PG1为甲基或乙基。在另一个实施方案中，PG1为乙基。
在本发明的方法的一个实施方案中，式I-III化合物中的取代基PG2为氨基甲酸酯取代基、酰胺取代基、酰亚胺取代基或胺取代基。实例包括叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺和N-亚苄基胺。在一个实施方案中，PG2为叔丁氧基羰基。
本发明的方法可进一步包括用柠檬酸盐缓冲剂配制在步骤(e)中得到的经纯化的反应混合物的步骤。在一个实施方案中，该配制步骤得到50-100mM柠檬酸盐缓冲剂浓度，在另一个实施方案中60-90mM柠檬酸盐缓冲剂，且在又一个实施方案中75-85mM柠檬酸盐缓冲剂。
在一个实施方案中，本发明的方法是自动的，例如在自动合成装置中进行。经常方便地在自动放射合成装置上制备18F-标记的PET示踪剂。术语“自动放射合成装置”是指基于单元操作原理的自动模块，如Satyamurthy等人(1999 Clin Positr Imag; 2(5):233-253)所述。术语“单元操作”是指复杂过程简化到可应用于一定范围材料的一系列简单操作或反应。合适的自动合成器装置可购自一系列供应商，包括：GE Healthcare Ltd(Chalfont StGiles, UK)；CTI Inc.(Knoxville, USA)；Ion Beam Applications S.A.(Chemin duCyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Belgium)；Raytest(Straubenhardt,Germany)和Bioscan (Washington DC, USA)。
市售自动放射合成装置还提供由放射性药物制剂产生的液体放射性废弃物的合适容器。自动放射合成装置一般不提供有辐射防护，因为它们设计用于适当构造的放射性工作间。放射性工作间，也称为热室，提供适合的辐射防护，以保护操作者免受潜在辐射剂量，还提供通风以除去化学和/或放射性蒸气。
本发明的优选自动放射合成装置为与一次性或单次使用的“盒”(也称为“柱”)相互作用的那些装置，盒包括进行给定批次的放射性药物的制备所必需的所有试剂、反应容器和装置。通过使用这种盒，自动放射合成装置具有能够通过简单地改变盒以最小交叉污染风险制备多种不同放射性药物的灵活性。盒方法也具有以下优点：简化装配，并因此减小操作者失误的风险；改进GMP(良好制造规范，Good Manufacturing Practice)顺应性；多示踪剂能力；在生产运行之间快速改变；盒和试剂的预运行自动诊断检查；化学试剂-待进行的合成的自动条形码交叉检查；试剂示踪能力；单次使用，且因此没有交叉污染风险、防篡改和滥用。
这种盒已通过去除氧化铝柱简化。氧化铝柱存在于用于除去来自不充分纯化和/或来自辐解的游离18F-氟化物残留物的现有盒构造。然而，本发明人已发现，氧化铝柱上的静止活性(rest activity)很低(0.1-0.3%)，表明稳健纯化过程和低辐解度两者。这些数据表明氧化铝柱是多余的，并且可以去除。这具有没有在药物产物中存在的来自氧化铝柱的任何颗粒风险的额外益处，这些颗粒造成堵塞无菌过滤器的风险。
这种方法已通过增加从反应器除去残留乙腈的并行步骤，同时在tC18柱上进行脱酯步骤来改进。这得到具有比使用现有技术方法得到的更低和更可预测的残留乙腈浓度的最终药物产物。
附图简述
图1图示说明进行本发明的方法的示例盒。
实施例简述
以下非限制性实施例用于说明本发明的主题的具体实施方案。
实施例中所用缩写列表
BOC 叔丁基氧基羰基
DP 药物产物
HLB 亲水性-亲脂性平衡
K222 Kryptofix 222
MeCN 乙腈
QMA 甲基季铵
RAC 放射性浓度
RCP： 放射化学纯度。
实施例
比较性实施例1：现有技术合成 18 F-FACBC
1(i) FASTlab盒 所有放射化学在市售GE FASTlabTM上用单次使用盒进行。各盒建在具有25个三通旋塞的单片模制歧管周围，均由聚丙烯制成。简而言之，盒包含5ml反应器(环烯烃共聚物)、一个1ml注射器和两个5ml注射器、用于与5个预填充瓶连接的长钉、1个水袋(100ml)及各种SPE柱和过滤器。流体通道用氮吹扫、真空和三个注射器控制。设计完全自动系统采用回旋加速器产生的18F-氟化物用于单步氟化。以事件的逐步时间依赖性次序，例如推动注射器、氮吹扫、真空和温度调节，通过软件包对FASTlab编程。瓶A包含79.5% (v/v)MeCN(aq) (1105µl)中的K222(58.8mg, 156µmol)、K2CO3(8.1mg, 60.8µmol)。瓶B包含4M HCl(2.0ml)。瓶C包含MeCN(4.1ml)。瓶D包含其干燥形式的前体(48.4mg, 123.5µmol)(在–20℃下储存直到盒装配)。瓶E包含2M NaOH(4.1ml)。用200mM柠檬酸三钠(10ml)填充30ml产物收集玻璃瓶。
1(ii) 制备 18 F-氟化物
在GE PETtrace 6回旋加速器(Norwegian Cyclotron Centre, Oslo)上通过18O(p,n)18F核反应产生不加载体的18F-氟化物。使用16.5MeV质子，用HAVAR箔，在两个相同Ag靶上用双束30µA电流进行辐射。各靶包含1.6ml ≥96% [18O]水(Marshall Isotopes)。在辐射并送到热室后，用[16O]水(Merck，GR分析水)洗涤各靶。使水性18F-氟化物经过QMA，并进入18O-H2O回收瓶。然后用MeCN冲洗QMA，并送到废弃物。
1(iii) 18 F-氟化物标记
将捕集的18F-氟化物使用来自瓶A的洗脱剂洗脱到反应器中，且随后通过用乙腈(瓶C)共沸蒸馏浓缩至干燥。使MeCN与瓶D中的前体混合，由此将溶解的前体加到反应器，并加热到85℃。
1(iv) 除去酯保护基
用水稀释反应混合物，并送过tC18柱。用水洗涤反应器，并送过tC18柱。用水洗涤在tC18柱上固定的经标记的中间体，且随后用2M NaOH培育，随后将2M NaOH送到废弃物。
1(v) 除去BOC保护基
然后将经标记的中间体(没有酯基)用水从tC18柱洗脱到反应器中。通过加入4MHCl和加热反应器水解BOC基团。
1(vi) 纯化
将具有粗18F-FACBC的反应器内含物送过HLB和氧化铝柱，并送到30ml产物瓶中。HLB和氧化铝柱用水洗涤，并收集到产物瓶中。
1(vii) 配制
向产物瓶加入2M NaOH和水，得到具有26ml总体积的经纯化药物产物(DP)。
(1viii) 乙腈浓度
使用具有FID的气相色谱系统、自动液体注射器、具有USP固定相G43(6%氰基丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷)的熔融二氧化硅毛细管柱和报告积分器或具有再积分能力的数据系统测定乙腈(MeCN)浓度。用1000μg/ml MeCN作为标准样。通过1ml纯化水转移到2ml GC卷盖瓶，立即盖好，制备空白样。将1ml标准样转移到2ml GC卷盖瓶，并立即盖好。将0.20ml样品转移到具有低体积镶件(insert) (0.25ml)的2ml GC卷盖瓶，并立即盖好。GC仪器的实验条件如下：
载气流速，氦： 2.0ml/min
烘箱温度程序： 40℃历时6分钟，然后20℃/min升至240℃历时4分钟
注射器温度： 225℃
分流比： 10:1
检测器 FID
检测器温度： 250℃
氢流速： 30ml/min
空气流速： 400ml/min
补偿气流速(He)： 25ml/min
自动液体注射器的实验条件如下：
溶剂预洗：3
样品泵：3
溶剂后洗：3
注射体积：1ml
在使用前在250℃调节柱至少1小时。
除了空白注射以外，按以下次序进行一次各标准样注射和两次样品溶液重复注射：
1. 空白
2. 校准标准样
3. 校准标准样
4. 空白
5. 样品，重复1
6. 样品，重复2
7. 空白
使用以下公式计算各分析物的浓度C样品，以μg/ml表示：
Figure 6888DEST_PATH_IMAGE007
其中：
A样品：样品中分析物的峰面积
C标准样：校准标准样中分析物的浓度(μg/ml)
A标准样：校准标准样中分析物的峰面积，2个注射平均值
(1ix) 铝浓度
通过电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES)测定铝浓度。
(1x) 放射化学参数
测定18F-FACBC的放射化学纯度(RCP)和放射性浓度(RAC)。
通过薄层色谱(TLC)测定RCP。使用由乙腈:甲醇:水:乙酸20:5:5:1 v/v组成的流动相洗脱TLC条。
RCP和包括18F-氟化物的任何放射化学杂质作为所有峰的净和百分数报告。
(1xi) 结果
得到以下结果：
产生# RAC (MBq/ml) RCP(%)T0 MeCN (μg/ml) Al (μg/ml)
1 1915 >99 506 14
2 1804 >99 324 14
3 1950 >99 302 13
4 1698 >99 89 15
5 1570 >99 596 17
6 1815 >99 218 15
实施例2：使用发明性方法合成 18 F-FACBC
2(i) 修改次序
使用修改的FASTlabTM盒，如图1中所示。使用实施例1中所述次序，不同之处在于该次序包括反应容器的额外加热/吹扫。用两个步骤代替水解步骤，其第一步包括在85℃、反应容器氮吹扫(600mbar HF)和真空(-600mbar)下水解和反应器平行加热。第二步也包括水解，但停止反应容器加热。使用氮吹扫(600mbar HF)和真空(-600mbar)冷却反应容器。另外，去除氧化铝SPE，并改变次序，以在HLB柱步骤后将产物直接转移到制剂缓冲剂瓶。
2(ii) 分析
使用实施例1中所述的分析方法。
Figure 62569DEST_PATH_IMAGE008

Claims (19)

1.一种包含反-1-氨基-3-18F-氟环丁基-1-甲酸(18F-FACBC)的正电子发射断层摄影(PET)示踪剂组合物，其特征在于所述组合物包含不超过5.0µg/mL溶解铝(Al)、不超过50μg/mL乙腈(MeCN)和50-100mM柠檬酸盐缓冲剂。
2.权利要求1的PET示踪剂组合物，其中所述组合物包含不超过3.0µg/mL溶解Al。
3.权利要求2的PET示踪剂组合物，其中所述组合物包含不超过1.5μg/mL溶解Al。
4.权利要求1-3中任一项的PET示踪剂组合物，所述组合物具有至少95%的合成完(EOS)放射化学纯度(RCP)。
5.权利要求4的PET示踪剂组合物，所述组合物具有至少98%的EOS RCP。
6.权利要求5的PET示踪剂组合物，所述组合物具有至少99%的EOS RCP。
7.一种制备权利要求1的PET示踪剂组合物的方法，其中所述方法包括：：
(a) 使18F-氟化物源与式I的前体化合物在反应容器中反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I);
其中：
LG为离去基团；
PG1为羧基保护基；并且
PG2为胺保护基；
其中所述反应步骤在乙腈中进行；
以得到包含式II化合物的反应混合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(II);
其中PG1和PG2如式I所限定；
(b) 从所述反应容器转移出包含所述式II化合物的所述反应混合物，并除去PG1，以得到包含式III化合物的反应混合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE003
(III)
其中PG2如式I所限定；
(c) 在与除去PG1同时加热所述反应容器；
(d) 将包含所述式III化合物的所述反应混合物转移回到所述反应容器中，并除去PG2，以得到包含18F-FACBC的反应混合物；
(e) 通过使其经过亲水性亲脂性平衡(HLB)固相纯化包含18F-FACBC的所述反应混合物，其特征在于所述纯化不包括使包含18F-FACBC的反应混合物经过氧化铝固相。
8.权利要求7的方法，其中LG为直链或支链C1-10卤代烷基磺酸取代基、直链或支链C1-10烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基。
9.权利要求8的方法，其中LG为甲磺酸、甲苯磺酸、硝基苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸和全氟烷基磺酸。
10.权利要求7的方法，其中LG为三氟甲磺酸。
11.权利要求7-10中任一项的方法，其中PG1为直链或支链C1-10烷基链或芳基取代基。
12.权利要求11的方法，其中PG1为甲基、乙基、叔丁基和苯基。
13.权利要求12的方法，其中PG1为甲基或乙基。
14.权利要求13的方法，其中PG1为乙基。
15.权利要求7-10中任一项的方法，其中PG2为氨基甲酸酯取代基、酰胺取代基、酰亚胺取代基或胺取代基。
16.权利要求15的方法，其中PG2为叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺或N-亚苄基胺。
17.权利要求16的方法，其中PG2为叔丁氧基羰基。
18.权利要求7-10中任一项的方法，所述方法是自动的。
19.一种包含反-1-氨基-3-18F-氟环丁基-1-甲酸(18F-FACBC)的正电子发射断层摄影(PET)示踪剂组合物，其中所述PET示踪剂通过权利要求7-18中任一项的方法制备，其特征在于所述组合物包含不超过5.0µg/mL溶解铝(Al)、不超过50µg/mL乙腈(MeCN)和50-100mM柠檬酸盐缓冲剂。
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