KR102381616B1 - 신규 제제 및 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이전의 그와 같은 조성물에 비해 개선된 불순물 프로파일을 가지는, 항-1-아미노-3-18F-플루오로시클로부틸-1-카르복실산 (18F-FACBC)을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물의 수득 방법이 또한 제공된다.

Description

신규 제제 및 합성 방법 {NOVEL FORMULATION AND METHOD OF SYNTHESIS}
본 발명은 약물 생성물 조성물, 특히 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 그의 합성 방법은 선행 기술에 비해 특정한 장점들을 갖는다.
비-자연 아미노산인 18F-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-카르복실산 (18F-플루시클로빈으로도 알려져 있는 18F-FACBC)은 아미노산 수송체에 의해 특이적으로 포획되기 때문에, 전립선암의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 있어서 장래성을 나타내고 있다 (문헌 [Nanni et al., 2014 Clinical Genitourinary Cancer; 12(2): 106-110]).
18F-FACBC의 제조는 18F-플루오라이드를 사용한 트리플레이트 전구체 화합물의 표지 후 이어지는 2개 보호 기의 제거를 포함한다:
Figure 112016127875517-pct00001
Figure 112016127875517-pct00002
탈보호 단계 후에는, 불순물을 제거하기 위하여 정제가 수행된다. 현재 실시되고 있는 방법에서는, 하기 고체 상들의 조합이 사용되고 있다: 탈보호 단계로부터 잔존하는 과량의 Na+ 및 과량의 Cl-를 제거하기 위한 이온 지체(ion retardation), 18F-플루오라이드를 제거하기 위한 알루미나, 및 1-아미노-3-히드록실-시클로부탄-1-카르복실산 (히드록실-ACBC) 및 1-아미노-3-클로로-시클로부탄-1-카르복실산 (클로로-ACBC)와 같은 FACBC-관련 불순물을 제거하기 위한 역상.
합성은 현재 통상적으로 GE 헬스케어(Healthcare) 사, CTI Inc 사, 이온 빔 어플리케이션스(Ion Beam Applications) S.A. 사 (벨기에 B-1348 루바인-라-누브 케민 두 시클로트론 3 소재); 레이테스트(Raytest) 사 (독일 소재) 및 바이오스캔(Bioscan) 사 (미국 소재)로부터 시중에서 구입가능한 것들과 같은 자동화된 합성 장치에 제거가능하고 호환가능하게 장착되도록 설계된 소위 "카세트" 또는 "카트리지"를 사용하는 자동화된 방사성합성 절차에 의해 수행되고 있다. 상기 카세트는 PET 트레이서 제조 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 적합하게 제조된 18F-플루오라이드의 도입 후 18F-FACBC의 제조를 수행하는 데에 필요한 모든 반응물, 반응 용기 및 장치를 포함하고 있다.
알려져 있는 18F-FACBC 합성용 카세트로는 GE 헬스케어 사의 패스트랩(FASTlab)™ 카세트가 있다. 각 카세트는 모두 폴리프로필렌으로 이루어진 25개의 3-원 마개가 구비된 일체형-성형 다기관 주위로 구축된다. 상기 카세트는 4차 메틸암모늄 (QMA) 고체 상 추출 (SPE) 카트리지, 5 ml 고리형 올레핀 공중합체 반응기, 1개의 1 ml 주사기 및 2개의 5 ml 주사기, 5개의 사전충전 반응물 바이알 A-E와의 연결을 위한 스파이크(spike), 1개의 물 주머니 (100 ml), 3개의 SPE 카트리지 (tC18, HLB 및 알루미나) 및 필터를 포함한다. 5개의 패스트랩™ 카세트 반응물 바이알은 하기와 같이 충전된다: 바이알 A는 아세토니트릴 (MeCN) 중에 크립토픽스(Kryptofix) 2.2.2. 및 K2CO3를 포함하는 용리 용액을 포함하며, 바이알 B는 HCl을 포함하고, 바이알 C는 MeCN을 포함하며, 바이알 D는 상기-도시 반응식 중 화학식 I의 무수 전구체 화합물을 포함하고, 바이알 E는 NaOH를 포함함. 이와 같은 패스트랩™ 카세트를 사용한 공지의 18F-FACBC 약물 생성물 제조 방법은 WO 2013/093025호의 실시예 1에 기술되어 있다. QMA에의 수성 18F-플루오라이드의 포획 후 이어지는 바이알 A로부터의 용리액을 사용한 반응기로의 용리에 의해 방사성합성이 개시된 다음, 바이알 C로부터의 아세토니트릴과의 공비 증류에 의해 농축 건조된다. 대략적으로 MeCN이 바이알 D로부터의 전구체 화합물과 혼합되고, 용해된 전구체가 반응기에 첨가된 후, 85℃로 3분 동안 가열된다. 다음에, 반응 혼합물이 물과 희석된 후, tC18 카트리지를 통하여 전송된다. 반응기가 물로 세척된 후, tC18 카트리지를 통하여 전송된다. tC18 카트리지에 고정된 표지된 중간물은 물로 세척된 다음, 에스테르 기를 제거하기 위하여 5분 동안 NaOH와 함께 인큐베이팅된다. 탈에스테르화된 중간물은 tC18 카트리지로부터 용리 제거되어, 물을 사용하여 다시 반응기로 돌아간다. HCl을 첨가하는 것 및 60℃에서 5분 동안 가열하는 것에 의해, BOC 기가 반응기에서 가수분해된다. 다음에, 조 18F-FACBC가 FACBC-관련 불순물의 제거를 위한 HLB (HLB = 친수성 친지성 균형) 카트리지, 18F-플루오라이드의 제거를 위한 알루미나 카트리지를 통하여, 그리고 이후 시트레이트 완충제를 포함하는 30 ml 생성물 바이알로 전송된다. 다음에, HLB 및 알루미나 카트리지가 물로 세척된 후, 생성물 바이알로 전송된다. 최종적으로, 최종 정제된 18F-FACBC 제제를 제공하기 위하여, NaOH 및 물이 생성물 바이알에 첨가된다. 정맥내 투여 전에, 이와 같은 제제는 멸균 필터로 통과된다.
본 발명자들은 상기한 공지의 패스트랩™ 카세트 및 과정을 사용하여 수득된 최종 18F-FACBC 약물 생성물의 품질이 다소 가변적일 수 있다는 것을 발견하였다. 잔류 아세토니트릴 농도는 약 100 ㎍/ml 내지 약 600 ㎍/ml 범위인 것으로 밝혀졌다. 허용되는 하루 노출 면에서, 그리고 18F-FACBC 약물 생성물의 허용 기준의 맥락에서 허용가능하기는 하지만, 상기 양 및 관찰되는 가변성은 이상적인 것에는 미치지 못한다. 또한, 잔류 알루미늄이 약 7 ㎍/ml 내지 거의 20 ㎍/ml 범위인 것으로 밝혀졌는데, 이는 18F-FACBC 주사 5 ml 중 100 ㎍의 잠재적인 양을 의미하게 된다. 18F-FACBC 약물 생성물이 시트레이트 완충제도 포함하는 경우, 알루미늄과 시트레이트의 착물이 존재할 가능성이 있는데, 그와 같은 착물이 혈액-뇌 장벽을 횡단하는 것으로 알려져 있기 때문에 이는 문제가 된다 (문헌 [Rengel 2004 Biometals; 17: 669-689]).
이에 따라, 개선된 18F-FACBC 약물 생성물 제제에 대한 여지가 존재한다.
본 발명은 그와 같은 공지의 조성물에서 나타난 문제점들을 극복한, 18F-FACBC를 포함하는 약물 생성물 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 개선된 불순물 프로파일을 가짐으로써, 선행 기술과 비교하였을 때 그것이 더 안전하고 영상화에 더 효과적이 되도록 한다. 최종 약물 생성물에서의 낮고 예상가능한 아세토니트릴 및/또는 알루미늄 농도는 본 발명의 조성물이 전 세계의 약전 요건들을 더 용이하게 충족한다는 것을 의미한다. 최종 약물 생성물 중 알루미늄 농도의 상당한 감소에 더하여, 알루미나 카트리지의 제거는 더 짧고 단순화된 과정이 허용되며, 본 발명자들이 주목한 것이며 약물 생성물의 주사에 앞서 사용되는 멸균 필터를 막을 수 있는 이와 같은 카트리지로부터 발생하는 입자가 존재하지 않는다는 연관 장점들을 갖는다. 더욱이, 본 발명의 상기 장점들은 공지의 과정에 대한 미미한 변화만으로, 그리고 공지 18F-FACBC 조성물의 바람직한 품질들을 손상시키지 않으면서 달성된다.
청구 발명의 주제를 더 분명하고 정확하게 기술 및 지적하기 위하여, 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 구체적인 용어들에 대하여 이하의 상세한 설명에서 정의가 제공된다. 본원의 구체적인 용어들에 대한 어떠한 예시도 비-제한적인 예로 간주되어야 한다.
일 측면에서, 본 발명은 해당 조성물이 5.0 ㎍/mL 이하의 용해된 알루미늄 (Al)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항-1-아미노-3-18F-플루오로시클로부틸-1-카르복실산 (18F-FACBC)을 포함하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 해당 조성물이 5.0 ㎍/mL 이하의 용해된 알루미늄 (Al) 및 50 ㎍/mL 이하의 아세토니트릴 (MeCN)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항-1-아미노-3-18F-플루오로시클로부틸-1-카르복실산 (18F-FACBC)을 포함하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, "PET 트레이서 조성물"은 포유동물 투여에 적합한 형태로 생체적합성 담체와 함께 PET 트레이서를 포함하는 조성물을 지칭한다. 본 발명의 PET 트레이서 조성물은 이하에서 본 발명의 조성물로도 지칭된다. 본원에서 "PET 트레이서"는 PET 트레이서의 위치 및/또는 분포에 대한 하나 이상의 임상적으로 유용한 영상을 수득하기 위한 포유동물 대상체에의 정맥내 투여 후 이어지는 PET 영상화에 적합한 양전자 방출체인 원자를 포함하는 생물학적으로 활성인 분자로 정의된다. 본원에서 정의될 때의 "생체적합성 담체"는 조성물이 생리학적으로 허용성이 되도록, 즉 독성 또는 과도한 불편함 없이 포유동물 신체에 투여될 수 있도록 약제가 현탁되거나 용해되는 유체, 특히 액체이다. 생체적합성 담체는 적합하게는 멸균된 무-발열원 주사용수 또는 수성 용액 예컨대 식염수와 같은 주사가능한 담체 액체이다.
화합물 " 18 F- FACBC"는 하기의 화학 구조로 표현된다:
Figure 112016127875517-pct00003
본원에서 사용될 때의 "이하"라는 용어는 인용된 양 미만 및 그것을 포함하는 임의의 양을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 조성물의 이상적인 실시양태에는, 0 ㎍/mL의 각 불순물이 존재하게 된다. 그러나, 현실적으로 0 ㎍/mL의 불순물은 가능성이 없어서, 적어도 미량의 각 불순물이 조성물 중에 잔존한다. "이하"라는 용어는 미량의 1종 이상 불순물이 PET 트레이서 조성물 중에 존재한다는 것을 알리는 것이며, 그 위에서는 조성물이 사용이 허용되는 것으로 간주되지 않게 되는 농도 한계를 한정하는 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 3.0 ㎍/mL 이하의 용해된 Al을 포함하며, 또 다른 실시양태에서는 1.5 ㎍/mL 이하의 용해된 Al을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 20 ㎍/mL 이하의 농도로 MeCN을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 95% 이상, 또 다른 실시양태에서는 98% 이상, 또 다른 실시양태에서는 99% 이상의 합성 종료시 (EOS) 방사화학적 순도 (RCP)를 갖는다.
"합성 종료시"라는 용어는 표지된 화합물이 생성물 수집 바이알에 수집되는 시점을 지칭한다.
EP 2119458 (A1)호는 2.0-5.9 범위 이내로 pH가 유지될 경우 더 안정한 18F-FACBC의 제제가 달성된다고 교시하고 있다. WO 2013/093025호에 논의되어 있는 바와 같이, 시트레이트 완충제의 사용은 pH가 더욱 더 좁은 범위 이내로 유지되는 것을 가능케 함으로써, 분해에 대한 내성을 제공하고, 제제가 오토클레이빙되는 것을 가능케 한다. 이에 따라, 일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 대략 50-100 mM의 시트레이트 완충제, 또 다른 실시양태에서는 대략 60-90 mM의 시트레이트 완충제, 또 다른 실시양태에서는 대략 75-85 mM의 시트레이트 완충제를 포함한다. 이와 같은 문맥에서의 "대략"이라는 용어는 정확한 범위 값들은 물론, 통상의 기술자에 의해 동일한 안정화 효과를 달성할 것으로 예상되게 되는 그 값들 부근의 소량의 변이도 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PET 트레이서 조성물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 반응 용기에서 18F-플루오라이드의 공급원을 하기 화학식 I의 전구체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계:
<화학식 I>
Figure 112016127875517-pct00004
(식 중:
LG는 이탈 기이고;
PG1은 카르복시 보호 기이고;
PG2는 아민 보호 기임);
<화학식 II>
Figure 112016127875517-pct00005
(식 중 PG1 및 PG2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같음);
(b) PG1 및 PG2의 제거를 수행하여 18F-FACBC를 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및
(c) 18F-FACBC를 포함하는 상기 반응 혼합물을 친수성 친지성 균형 (HLB) 고체 상으로 통과시킴으로써 그것을 정제하는 단계이며, 상기 정제가 18F-FACBC를 포함하는 반응 혼합물을 알루미나 고체 상으로 통과시키는 것을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 PET 트레이서 조성물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 반응 용기에서 18F-플루오라이드의 공급원을 하기 화학식 I의 전구체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계이며, 상기 반응 단계가 아세토니트릴 중에서 수행되는 것인 단계:
<화학식 I>
Figure 112016127875517-pct00006
(식 중:
LG는 이탈 기이고;
PG1은 카르복시 보호 기이고;
PG2는 아민 보호 기임);
<화학식 II>
Figure 112016127875517-pct00007
(식 중 PG1 및 PG2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같음);
(b) 상기 화학식 II의 화합물을 포함하는 상기 반응 혼합물을 상기 반응 용기 밖으로 옮기고 PG1의 제거를 수행하여, 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계:
<화학식 III>
Figure 112016127875517-pct00008
(식 중 PG2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같음);
(c) PG1의 제거를 수행하는 것과 동시에 상기 반응 용기에 열을 인가하는 단계;
(d) 상기 화학식 III의 화합물을 포함하는 상기 반응 혼합물을 다시 상기 반응 용기로 옮기고 PG2의 제거를 수행하여, 18F-FACBC를 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계;
(e) 18F-FACBC를 포함하는 상기 반응 혼합물을 친수성 친지성 균형 (HLB) 고체 상으로 통과시킴으로써 그것을 정제하는 단계이며, 상기 정제가 18F-FACBC를 포함하는 반응 혼합물을 알루미나 고체 상으로 통과시키는 것을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 단계.
본 발명의 방법의 단계 (a)에서 사용하기에 적합한 " 18 F- 플루오라이드의 공급원"은 보통 핵 반응 18O(p,n)18F로부터 수성 용액으로 수득된다. 플루오라이드의 반응성을 증가시키고 물의 존재에 기인하는 히드록실화 부산물을 감소시키거나 최소화하기 위하여, 통상적으로 반응 전에 18F-플루오라이드로부터 물이 제거되며, 무수 반응 용매를 사용하여 플루오린화 반응이 수행된다 (문헌 [Aigbirhio et al., 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87]). 방사성플루오린화 반응용 18F-플루오라이드의 반응성을 향상시키기 위하여 사용되는 추가적인 단계는 물의 제거 전에 양이온성 상대이온을 첨가하는 것이다. 적합하게는, 상기 상대이온은 18F-플루오라이드의 용해도를 유지하기 위하여 상기 무수 반응 용매 내에서 충분한 용해도를 가져야 한다. 이에 따라, 통상적으로 사용되는 상대이온에는 크립탄드(cryptand)와 착물화된 루비듐 또는 세슘, 칼륨과 같은 대형이지만 유연성인 금속 이온, 예컨대 크립토픽스™ 또는 테트라알킬암모늄염이 포함되는데, 크립탄드와 착물화된 칼륨 예컨대 크립토픽스™ 또는 테트라알킬암모늄염이 바람직하다.
본 발명의 방법의 단계 (a)를 위한 "전구체 화합물"은 통상적인 화학적 형태의 검출가능 표지와의 화학 반응이 위치-특이적으로 이루어지며 최소한의 단계 수 (이상적으로는 단일 단계)로 상당한 정제에 대한 필요성 없이 (이상적으로는 추가적인 정제 없이) 수행되어 원하는 방사성표지 화합물을 산출할 수 있도록 설계되는, 방사성표지 화합물의 비-방사성 유도체로 구성된다. 그와 같은 전구체 화합물은 합성물이며, 통상적으로 우수한 화학적 순도로 입수될 수 있다.
본 발명의 방법 단계 (a)의 화학식 I 화합물 맥락에서 적합한 "이탈 기"는 플루오라이드 이온에 의한 친핵성 치환 반응에 의해 치환될 수 있는 화학 기이다. 이에 대해서는 합성 화학 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 이탈 기는 선형 또는 분지형 C1-10 할로알킬 술폰산 치환기, 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 이탈 기는 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산 및 퍼플루오로알킬술폰산에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 이탈 기는 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산 중 어느 하나이며, 또 다른 실시양태에서, 이탈 기는 트리플루오로메탄술폰산이다.
치환기 PG1 및 PG2와 연계되어 사용될 때의 "보호 기"라는 용어는 바람직하지 않은 화학 반응은 억제하거나 저지하지만, 충분히 반응성이어서 분자의 나머지를 변형시키지 않는 충분히 온건한 조건하에서 원하는 생성물을 수득하기 위하여 문제의 관능기로부터 그것이 절단될 수 있도록 설계되는 기를 지칭한다. 보호 기에 대해서는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)]에 기술되어 있다.
본원에서 PG1 "카르복시 보호 기"는 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 사슬 또는 아릴 치환기이다. 단독 또는 또 다른 기의 일부 중 어느 하나로서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 임의의 선형, 분지형 또는 고리형인 포화 또는 불포화의 CnH2n + 1 기로 정의된다. "아릴"이라는 용어는 단일고리형 또는 다고리형 방향족 탄화수소 또는 단일고리형 또는 다고리형 헤테로방향족 탄화수소로부터 유래하는 임의의 C6-14 분자 단편 또는 기를 지칭한다. 본 발명의 방법의 일 실시양태에서, PG1은 메틸, 에틸, t-부틸 및 페닐에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, PG1은 메틸 또는 에틸이며, 또 다른 실시양태에서, PG1은 에틸이다.
본원에서 PG2 "아민 보호 기"는 적합하게는 화학식 II의 화합물을 제공하는 과정에서의 18F와 아미노 기 사이의 반응을 방지하는 화학 기를 지칭한다. 적합한 아민 보호 기의 예에는 다양한 카르바메이트 치환기, 다양한 아미드 치환기, 다양한 이미드 치환기 및 다양한 아민 치환기가 포함된다. 바람직하게는, 아민 보호 기는 선형 또는 분지형 C2-7 알킬옥시카르보닐 치환기, 선형 또는 분지형 C3-7 알케닐옥시카르보닐 치환기, 변형 기를 가질 수 있는 C7-12 벤질옥시카르보닐 치환기, C2-7 알킬디티오옥시카르보닐 치환기, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬아미드 치환기, 선형 또는 분지형 C2-6 알케닐아미드 치환기, 변형 기를 가질 수 있는 C6-11 벤즈아미드 치환기, C4-10 고리형 이미드 치환기, 치환기를 가질 수 있는 C6-11 방향족 이민 치환기, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬아민 치환기, 선형 또는 분지형 C2-6 알케닐아민 치환기, 및 변형 기를 가질 수 있는 C6-11 벤질아민 치환기로 구성되는 군에서 선택된다. 본 발명의 일부 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프탈이미드 및 N-벤질리덴아민에서 선택된다. 다른 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐 또는 프탈이미드에서 선택된다. 본 발명의 일 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐이다.
통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 바와 같은 본 발명의 방법 단계 (a)의 "반응시키는 것"이라는 용어는 2종 이상의 화학 물질들 (관련 기술분야에서는 통상적으로 "반응물" 또는 "시약"으로 지칭됨)을 접촉시킴으로써 화학 물질들 중 1종 또는 양자/모두에서 화학적 변화를 초래하는 것을 지칭한다.
본 발명의 방법 단계 (b)의 "PG 1 의 제거"는 적합하게는 단계 (a)에서 수득된 반응 혼합물 내에 포함되어 있는 화학식 II의 화합물을 카르복시 탈보호 작용제와 접촉시키는 것에 의해 수행된다. 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 적합한 카르복시 탈보호 작용제는 산 또는 알칼리성 용액 중 어느 하나일 수 있다 (상기 문헌 [Greene and Wuts] 참조). 카르복시 탈보호 작용제의 농도는 적합하게는 카르복시 보호 기를 제거하기에 약간 충분한 것이다. 바람직하게는, 카르복시 탈보호 작용제는 알칼리성 용액이다. 소정 실시양태에서, 카르복시 탈보호 작용제는 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드 용액이며, 바람직한 실시양태에서는 예를 들면 0.5-2.0 M의 나트륨 히드록시드 용액이다. 일부 실시양태에서, 탈보호에 사용되는 온도 및 기간은 PG1의 제거를 가능케 하도록 설계될 수 있다. 예를 들면, 소정 실시양태에서는, 실온에서 대략 1-5분의 기간 동안 반응 단계가 수행된다. 일 실시양태에서, PG1의 제거는 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 II의 화합물이 고체 상에 결합하는 고체 상 추출 (SPE) 컬럼으로 통과시킴으로써 수행된다. 일단 화학식 II의 화합물이 결합되고 나면, SPE 컬럼의 유출구는 폐쇄되며, 그에 따라 카르복시 탈보호 작용제가 정해진 시간량 동안 거기에 체류된다. 이와 같은 방식으로 사용하기에 적합한 고체 상은 역상 고체 상, 예컨대 tC18이다.
단계 (c)는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여, 예를 들면 방사성합성 기간 동안 반응 용기가 그 안에 위치되는 전용 히터를 사용하여 반응 용기에 열을 인가하는 것을 포함한다. 열의 인가는 반응 용기가 차후 단계 (d)에 사용될 수 있도록 하는 것, 즉 반응 용기가 온전한 무손상이 되도록 하는 것, 그리고 또한 잔류 용매가 효과적으로 제거되도록 하는 것이어야 한다. 이와 같은 단계 (c)는 PG1의 제거와 동시에, 즉 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물이 상기 반응 용기 밖으로 옮겨진 후에 수행된다. 이와 같은 가열 단계에 적합한 온도는 반응 용기의 허용성 이하이어야 하는데, 예를 들어 고리형 올레핀 공중합체 (COC)로 제조된 반응 용기의 경우 약 130℃ 이하의 온도, 그리고 폴리에테르에테르케톤 (PEEK)로 제조된 반응 용기의 경우 약 200℃ 이하의 온도이어야 한다. 편의상, 단계 (c)에서 반응 용기를 가열하는 데에 사용되는 온도는 가능한 한 표지 단계 (a) 동안 사용되는 온도에 가까운 것으로 선택될 수 있다. 방사성표지 단계 (a)에 적합한 온도는 약 80-140℃, 다른 실시양태에서는 85-130℃의 범위이다.
본 발명의 방법 단계 (d)의 "PG 2 의 제거"는 화학식 III의 화합물을 아민 탈보호 작용제와 접촉시키는 것에 의해 수행된다. 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 적합한 아민 탈보호 작용제는 산 또는 알칼리성 용액 중 어느 하나일 수 있다 (상기 문헌 [Greene and Wuts] 참조). 아민 탈보호 작용제의 농도는 적합하게는 PG2를 제거하기에 약간 충분한 것이다. 바람직하게는, 아민 탈보호 작용제는 산 용액이다. 적합한 산은 염산 (HCl), 황산 (H2SO4) 및 질산 (HNO3)과 같은 무기 산, 및 퍼플루오로알킬 카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산 (CF3CO2H)와 같은 유기 산에서 선택되는 산이다. 소정 실시양태에서, 아민 탈보호 작용제는 예컨대 1.0-4.0 M 농도의 HCl이다. 일 실시양태에서, PG2의 제거는 탈보호가 더 빠르게 진행되는 것을 가능케 하기 위하여 열을 사용하여 수행된다. 시간은 반응 온도 또는 기타 조건에 따라 달라진다. 예를 들면, 일 실시양태에서, PG2의 제거는 5분의 반응 시간으로 60℃에서 수행된다.
"정제" 단계 (e)의 목표는 실질적으로 순수한 18F-FACBC를 수득하는 것이다. 상기 "실질적으로"라는 용어는 완전하거나 거의 완전한 범위 또는 정도의 작용, 특징, 특성, 상태, 구조, 사항 또는 결과를 지칭한다. 18F-FACBC의 맥락에서 본원에서 사용될 때의 "실질적으로 순수한"이라는 용어는 완전히 순수한 18F-FACBC, 또는 PET 트레이서로서 사용하기에 적합하도록 충분히 순수한 18F-FACBC를 포괄한다. "PET 트레이서로서 사용하기에 적합한"이라는 용어는 정제된 18F-FACBC 생성물이 18F-FACBC의 위치 및/또는 분포에 대한 하나 이상의 임상적으로 유용한 영상을 수득하기 위한 포유동물 대상체에의 정맥내 투여 후 이어지는 PET 영상화에 적합하다는 것을 의미한다.
"HLB 고체 상"은 일련의 목적에 적합한 친수성 및 친지성 성분들을 가지는 역상 고체 상이다. HLB 고체 상은 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 SPE 카트리지, 예를 들면 오아시스(Oasis) HLB SPE 카트리지로서 시중에서 구입가능하다.
"알루미나 고체 상"은 유리 18F-플루오라이드를 제거하고 최종 생성물의 방사화학적 순도를 최적화하기 위한 수단으로서 18F 표지 방법에서 일상적으로 사용되는 산화 알루미늄 표준 상 고체 상이다. 알루미나 고체 상은 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 SPE 카트리지, 예를 들면 워터스 알루미나(Waters Alumina) N 라이트(Light)로서 시중에서 구입가능하다.
본 발명의 방법에서, 단계 (a)-(c) 또는 (a)-(e)는 순서대로 수행된다.
본 발명의 방법의 일 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 치환기 LG는 선형 또는 분지형 C1-10 할로알킬 술폰산 치환기, 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기이다. LG의 예에는 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산 및 퍼플루오로알킬술폰산이 포함된다. 일 실시양태에서, LG는 트리플루오로메탄술폰산이다.
본 발명의 방법의 일 실시양태에서, 화학식 I 및 II 화합물의 치환기 PG1은 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 사슬 또는 아릴 치환기이다. 예를 들면 PG1은 메틸, 에틸, t-부틸 또는 페닐일 수 있다. 일 실시양태에서, PG1은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, PG1은 에틸이다.
본 발명의 방법의 일 실시양태에서, 화학식 I 내지 III 화합물의 치환기 PG2는 카르바메이트 치환기, 아미드 치환기, 이미드 치환기 또는 아민 치환기이다. 예로는 t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프탈이미드 및 N-벤질리덴아민이 포함된다. 일 실시양태에서, PG2는 t-부톡시카르보닐이다.
본 발명의 방법은 시트레이트 완충제를 사용하여 단계 (e)에서 수득된 정제된 반응 혼합물을 제제화하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 이와 같은 제제화 단계는 50-100 mM의 시트레이트 완충제, 또 다른 실시양태에서는 60-90 mM의 시트레이트 완충제, 또 다른 실시양태에서는 75-85 mM의 시트레이트 완충제 농도를 초래한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 자동화되어, 예를 들면 자동화된 합성 장치에서 수행된다. 18F-표지 PET 트레이서는 종종 자동화된 방사성합성 장치에서 편리하게 제조된다. "자동화된 방사성합성 장치"라는 용어는 문헌 [Satyamurthy et al. (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253)]에 기술되어 있는 바와 같은 단위 작용(unit operation)의 원리를 바탕으로 하는 자동화된 모듈을 의미한다. "단위 작용"이라는 용어는 복잡한 과정이 일련의 물질에 적용될 수 있는 일련의 단순한 작용 또는 반응으로 감축된다는 것을 의미한다. 적합한 자동화된 합성기 장치는 하기를 포함한 일련의 공급자들로부터 시중에서 구입가능하다: GE 헬스케어 Ltd 사 (영국 찰폰 세인트자일스 소재); CTI Inc. 사 (미국 녹스빌 소재); 이온 빔 어플리케이션스 S.A. 사 (벨기에 B-1348 루바인-라-누브 케민 두 시클로트론 3 소재); 레이테스트 사 (독일 스트라우벤하르트 소재) 및 바이오스캔 사 (미국 워싱턴 DC 소재).
시중의 자동화된 방사성합성 장치는 방사성약제 제조의 결과로서 생성되는 액체 방사능 폐기물용으로 적합한 용기도 제공한다. 자동화된 방사성합성 장치가 통상적으로 방사선 차폐재와 함께 제공되는 것은 아닌데, 그것이 적합하게 구성된 방사능 작업 셀(cell) 내에서 사용되도록 설계되기 때문이다. 핫 셀(hot cell)로도 지칭되는 상기 방사능 작업 셀은 잠재적인 방사선 선량으로부터 작업자를 보호하기 위한 적합한 방사선 차폐재는 물론, 화학물질 및/또는 방사능 증기를 제거하기 위한 환기장치도 제공한다.
바람직한 본 발명의 자동화된 방사성합성 장치는 해당 방사성약제 배치의 제조를 수행하는 데에 필요한 모든 반응물, 반응 용기 및 장치를 포함하는 일회용 또는 일회 사용 "카세트" (보통 "카트리지"로도 지칭됨)와 상호작용하는 것들이다. 그와 같은 카세트의 사용에 의해, 자동화된 방사성합성 장치는 단순히 카세트를 변경하는 것에 의해 최소한의 교차-오염 위험성으로 다양한 서로 다른 방사성약제들을 제조할 수 있는 유연성을 갖는다. 카세트 접근법은 또한 하기의 장점들을 갖는다: 단순화된 구성 및 그에 따른 감소된 작업자 오차 위험성; 향상된 GMP (우수 제조 기준) 준수성; 다종-트레이서 수용력; 제조 가동 사이의 빠른 교체; 가동-전 자동화된 카세트 및 반응물 진단 점검; 화학 반응물 대 수행될 합성의 자동화된 바코드 교차-점검; 반응물 추적가능성; 일회-사용 및 그에 따른 교차-오염 위험성 없음; 부정조작 및 남용 저항성.
알루미나 카트리지의 제거에 의해 카세트를 단순화하였다. 선행 카세트 구성에서는, 불충분한 정제 및/또는 방사성분해로부터 유래하는 유리 18F-플루오라이드의 잔류물을 제거하기 위하여 알루미나 카트리지가 존재하였었다. 그러나, 본 발명자들은 알루미나 카트리지에서의 나머지 활성이 매우 저조하여 (0.1-0.3%), 강력한 정제 과정 및 낮은 방사성분해 정도 모두를 나타낸다는 것을 발견하였다. 이러한 데이터는 알루미나 카트리지가 불필요하며 제거될 수 있다는 것을 암시한다. 이는 멸균 필터를 막을 위험성을 부과하는 알루미나 카트리지 유래의 임의 입자가 약물 생성물에 존재할 위험성이 없다는 추가적인 잇점을 갖는다.
tC18 카트리지에서 탈에스테르화 단계가 진행되는 동안의 반응기로부터의 잔류 아세토니트릴의 제거라는 병행 단계의 첨가에 의해, 방법이 개선되었다. 이는 선행 기술 방법을 사용하여 수득되는 것에 비해 더 낮고 더 예상가능한 잔류 아세토니트릴 농도를 가지는 최종 약물 생성물로 이어진다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 방법을 수행하기 위한 예시적인 카세트를 도시한다.
실시예의 간단한 설명
하기의 비-제한적인 실시예들은 본 발명의 주제의 구체적인 실시양태를 예시하는 역할을 한다.
실시예에서 사용되는 약어 목록
BOC tert-부틸옥시카르보닐
DP 약물 생성물
HLB 소수성-친지성 균형
K222 트립토픽스 222
MeCN 아세토니트릴
QMA 사차 메틸 암모늄
RAC 방사능 농도
RCP 방사화학적 순도
[ 실시예 ]
비교 실시예 1: 18 F - FACBC의 선행 기술 합성
1(i) 패스트랩 카세트
일회-사용 카세트가 구비된 시중-구입가능 GE 패스트랩™에서 모든 방사화학을 수행하였다. 각 카세트는 모두 폴리프로필렌으로 제조된 25개의 3-원 마개가 구비된 일체형-성형 다기관 주위로 구축된다. 간단하게 말하자면, 상기 카세트는 5 ml 반응기 (고리형 올레핀 공중합체), 1개의 1 ml 주사기 및 2개의 5 ml 주사기, 5개의 사전충전 바이알과의 연결을 위한 스파이크, 1개의 물 주머니 (100 ml)는 물론, 다양한 SPE 카트리지들 및 필터를 포함한다. 유체 경로는 질소 퍼징, 진공 및 3개의 주사기를 사용하여 조절된다. 시클로트론-생성 18F-플루오라이드을 사용한 단일-단계 플루오린화를 위한 완전히 자동화된 시스템이 설계된다. 패스트랩은 소프트웨어 패키지에 의해 주사기를 이동시키는 것, 질소 퍼징, 진공 및 온도 조절과 같은 사례들의 단계별 시간-의존성 순서로 프로그래밍되어 있다. 바이알 A는 79.5% (v/v) MeCN(aq) (1105 μl) 중에 K222 (58.8 mg, 156 μmol), K2CO3 (8.1 mg, 60.8 μmol)을 포함하였다. 바이알 B는 4 M HCl (2.0 ml)을 포함하였다. 바이알 C는 MeCN (4.1 ml)을 포함하였다. 바이알 D는 해당 무수 형태의 전구체 (48.4 mg, 123.5 μmol)을 포함하였다 (카세트 조립시까지 -20℃로 저장). 바이알 E는 2 M NaOH (4.1 ml)를 포함하였다. 200 mM 트리나트륨 시트레이트 (10 ml)을 사용하여 30 ml 생성물 수집 유리 바이알을 충전하였다.
1(ii) 18 F- 플루오라이드의 제조
GE PET트레이스 6 시클로트론 (노르웨이 시클로트론 센터(Norwegian Cyclotron Centre), 오슬로 소재)에서 18O(p,n)18F 핵 반응을 통하여 무-담체-첨가 18F-플루오라이드를 제조하였다. 16.5 MeV 양성자를 사용하여 하바르(HAVAR) 호일이 구비된 2개의 동일 Ag 표적에 대해 이중-빔, 30 μA 전류로 조사를 수행하였다. 각 표적은 ≥ 96% [18O] 용수 (마샬 이소토프스(Marshall Isotopes) 사) 1.6 ml를 포함하였다. 조사에 이어 핫셀로 옮긴 후, [16O] 용수 (머크(Merck) 사, GR 분석용수)로 각 표적을 세척하였다. 수성 18F-플루오라이드를 QMA 및 18O-H2O 회수 바이알로 통과시켰다. 다음에, QMA를 MeCN으로 플러싱한 후, 폐기 전송하였다.
1(iii) 18 F- 플루오라이드 표지
포획된 18F-플루오라이드를 바이알 A로부터의 용리액을 사용하여 반응기로 용리한 다음, 아세토니트릴 (바이알 C)과의 공비 증류에 의해 농축 건조하였다. MeCN을 용해된 전구체가 반응기에 첨가되는 바이알 D의 전구체와 혼합하고, 85℃로 가열하였다.
1(iv) 에스테르 보호 기의 제거
반응 혼합물을 물로 희석하고, tC18 카트리지를 통하여 전송하였다. 반응기를 물로 세척하고, tC18 카트리지를 통하여 전송하였다. tC18 카트리지에 고정된 표지된 중간물을 물로 세척한 다음, 2 M NaOH와 함께 인큐베이팅한 후, 상기 2 M NaOH를 폐기 전송하였다.
1(v) BOC 보호 기의 제거
다음에, 물을 사용하여, 표지된 중간물 (에스테르 기 없음)을 tC18 카트리지로부터 반응기로 용리 제거하였다. 4 M HCl을 첨가하는 것 및 반응기를 가열하는 것에 의해 BOC 기를 가수분해하였다.
1(vi) 정제
조 18F-FACBC를 포함하는 반응기 내용물을 HLB 및 알루미나 카트리지를 통하여 30 ml 생성물 바이알로 전송하였다. HLB 및 알루미나 카트리지를 물로 세척하여 생성물 바이알에 수집하였다.
1(vii) 제제화
2 M NaOH 및 물을 생성물 바이알에 첨가함으로써, 26 ml의 총 부피로 정제된 약물 생성물 (DP)을 산출하였다.
1(viii) 아세토니트릴 농도
FID, 자동화된 액체 주입기, USP 고정 상 G43 (6% 시아노프로필페닐-94% 디메틸 폴리실록산)을 포함하는 융합 실리카 모세관 컬럼, 및 재적분 능력(reintegration capacity)을 가지는 기록 적분장치(reporting integrator) 또는 데이터 시스템이 구비된 기체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 아세토니트릴 (MeCN) 농도를 측정하였다. 1000 ㎍/ml의 MeCN을 표준으로 사용하였다. 1 ml의 정제수를 2 ml GC 크림프 캡(crimp cap) 바이알로 전달하는 것에 의해 바탕을 제조하고, 즉시 그것을 캡핑하였다. 1 ml의 표준을 2 ml GC 크림프 캡 바이알로 전달하고, 즉시 캡핑하였다. 0.20 ml의 샘플을 저부피 삽입물 (0.25 ml)이 구비된 2 ml GC 크림프 캡 바이알로 전달하고, 즉시 캡핑하였다. GC 기기의 실험 조건은 하기와 같았다:
운반체 기체 유량, 헬륨: 2.0 ml/분
오븐 온도 프로그램: 40℃로 6분 이후 20℃/분으로 240℃ 4분까지
주입기 온도: 225℃
스플릿 비(Split ratio): 10:1
검출기: FID
검출기 온도: 250℃
수소 유량: 30 ml/분
공기 유량: 400 ml/분
구성 기체 유량 (He): 25 ml/분
자동 액체 주입기의 실험 조건은 하기와 같았다:
용매 전세척: 3회
샘플 펌프: 3개
용매 후세척: 3회
주입 부피: 1 ml
사용 전에 250℃에서 1시간 이상 동안 컬럼을 컨디셔닝하였다.
하기의 순서로 바탕 주입에 더하여 각 표준의 1회 주입 및 샘플 용액의 2 반복 주입을 수행하였다.
1. 바탕
2. 보정 표준
3. 보정 표준
4. 바탕
5. 샘플 1 반복
6. 샘플 2 반복
7. 바탕
하기의 식을 사용하여, ㎍/ml로 각 피분석물의 농도 C 샘플 을 계산하였다:
<식>
Figure 112016127875517-pct00009
(식 중:
A 샘플 : 샘플 중 피분석물의 피크 면적
C std : 보정 표준에서의 피분석물의 농도 (㎍/ml)
A std : 보정 표준에서의 피분석물의 피크 면적, 2회 주입의 평균).
1(ix) 알루미늄 농도
알루미늄 농도는 유도 커플링 플라스마 원자 방출 분광법 (ICP-AES)에 의해 측정하였다.
1(x) 방사화학적 파라미터
18F-FACBC의 방사화학적 순도 (RCP) 및 방사능 농도 (RAC)를 측정하였다.
RCP는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 측정하였다. TLC 스트립은 아세토니트릴:메탄올:물:아세트산 20:5:5:1 v/v로 구성되는 이동상을 사용하여 용리하였다. RCP 및 18F-플루오라이드를 포함한 임의 방사화학적 불순물들을 전체 피크의 순수 합계 중 백분율로서 기록하였다.
1(xi) 결과
하기의 결과를 수득하였다:
Figure 112016127875517-pct00010
실시예 2: 본 발명의 방법을 사용한 18 F- FACBC의 합성
2(i) 변형된 순서
도 1에 도시되어 있는 바와 같이, 변형된 패스트랩™ 카세트를 사용하였다. 반응 용기의 별도 가열/퍼징이 순서에 포함된 것 이외에는 실시예 1에서 기술된 순서를 사용하였다. 가수분해 단계는 2개 단계로 대체하였는데, 그 첫 번째 단계는 가수분해 및 병행하는 85℃에서의 반응기의 가열, 반응 용기의 질소 퍼징 (600 mbar HF) 및 진공 (-600 mbar)을 포함하였다. 두 번째 단계 역시 가수분해를 포함하였으나, 반응 용기의 가열은 중지하였다. 반응 용기의 냉각에는 질소 퍼징 (600 mbar HF) 및 진공 (-600 mbar)을 사용하였다. 또한, 알루미나 SPE를 제거하고, HLB 카트리지 단계 후 생성물을 바로 제제화 완충제 바이알로 전달하도록 순서를 변경하였다.
2(ii) 분석
실시예 1에서 기술된 바와 같은 분석 방법을 사용하였다.
Figure 112016127875517-pct00011

Claims (24)

  1. 5.0 ㎍/mL 이하의 용해된 알루미늄 (Al)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항-1-아미노-3-18F-플루오로시클로부틸-1-카르복실산 (18F-FACBC)을 포함하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 50 ㎍/mL 이하의 아세토니트릴 (MeCN)을 포함하는 PET 트레이서 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3.0 ㎍/mL 이하의 용해된 Al을 포함하는 PET 트레이서 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 1.5 ㎍/mL 이하의 용해된 Al을 포함하는 PET 트레이서 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 95% 이상의 합성 종료시 (EOS) 방사화학적 순도 (RCP)를 가지는 PET 트레이서 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 98% 이상의 EOS RCP를 가지는 PET 트레이서 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 99% 이상의 EOS RCP를 가지는 PET 트레이서 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 50-100 mM의 시트레이트 완충제를 포함하는 PET 트레이서 조성물.
  9. PET 트레이서 조성물의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    (a) 반응 용기에서 18F-플루오라이드의 공급원을 하기 화학식 I의 전구체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계:
    <화학식 I>
    Figure 112021103537365-pct00012

    (식 중:
    LG는 이탈 기이고;
    PG1은 카르복시 보호 기이고;
    PG2는 아민 보호 기임);
    <화학식 II>
    Figure 112021103537365-pct00013

    (식 중 PG1 및 PG2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같음);
    (b) PG1 및 PG2의 제거를 수행하여 18F-FACBC를 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계; 및
    (c) 18F-FACBC를 포함하는 상기 반응 혼합물을 친수성 친지성 균형 (HLB) 고체 상으로 통과시킴으로써 그것을 정제하는 단계이며, 상기 정제가 18F-FACBC를 포함하는 반응 혼합물을 알루미나 고체 상으로 통과시키는 것을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 단계.
  10. PET 트레이서 조성물의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법::
    (a) 반응 용기에서 18F-플루오라이드의 공급원을 하기 화학식 I의 전구체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계이며, 상기 반응 단계가 아세토니트릴 중에서 수행되는 것인 단계:
    <화학식 I>
    Figure 112021103537365-pct00014

    (식 중:
    LG는 이탈 기이고;
    PG1은 카르복시 보호 기이고;
    PG2는 아민 보호 기임);
    <화학식 II>
    Figure 112021103537365-pct00015

    (식 중 PG1 및 PG2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같음);
    (b) 상기 화학식 II의 화합물을 포함하는 상기 반응 혼합물을 상기 반응 용기 밖으로 옮기고 PG1의 제거를 수행하여, 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계:
    <화학식 III>
    Figure 112021103537365-pct00016

    (식 중 PG2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같음);
    (c) PG1의 제거를 수행하는 것과 동시에 상기 반응 용기에 열을 인가하는 단계;
    (d) 상기 화학식 III의 화합물을 포함하는 상기 반응 혼합물을 다시 상기 반응 용기로 옮기고 PG2의 제거를 수행하여, 18F-FACBC를 포함하는 반응 혼합물을 수득하는 단계;
    (e) 18F-FACBC를 포함하는 상기 반응 혼합물을 친수성 친지성 균형 (HLB) 고체 상으로 통과시킴으로써 그것을 정제하는 단계이며, 상기 정제가 18F-FACBC를 포함하는 반응 혼합물을 알루미나 고체 상으로 통과시키는 것을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 단계.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, LG가 선형 또는 분지형 C1-10 할로알킬 술폰산 치환기, 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 술폰산 치환기, 플루오로술폰산 치환기 또는 방향족 술폰산 치환기인 방법.
  12. 제11항에 있어서, LG가 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 니트로벤젠술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 플루오로술폰산, 또는 퍼플루오로알킬술폰산인 방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, LG가 트리플루오로메탄술폰산인 방법.
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서, PG1이 선형 또는 분지형 C1-10 알킬 사슬 또는 아릴 치환기인 방법.
  15. 제14항에 있어서, PG1이 메틸, 에틸, t-부틸, 또는 페닐인 방법.
  16. 제15항에 있어서, PG1이 메틸 또는 에틸인 방법.
  17. 제16항에 있어서, PG1이 에틸인 방법.
  18. 제9항 또는 제10항에 있어서, PG2가 카르바메이트 치환기, 아미드 치환기, 이미드 치환기 또는 아민 치환기인 방법.
  19. 제18항에 있어서, PG2가 t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프탈이미드 또는 N-벤질리덴아민인 방법.
  20. 제19항에 있어서, PG2가 t-부톡시카르보닐인 방법.
  21. 제9항 또는 제10항에 있어서, 정제 단계에서 수득된 상기 정제된 반응 혼합물을 시트레이트 완충제를 사용하여 제제화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제9항 또는 제10항에 있어서, 자동화된 방법.
  23. 5.0 ㎍/mL 이하의 용해된 알루미늄 (Al)을 포함하는 것을 특징으로 하며, PET 트레이서가 제9항 또는 제10항에 따른 방법에 의해 제조되는, 항-1-아미노-3-18F-플루오로시클로부틸-1-카르복실산 (18F-FACBC)을 포함하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 5.0 ㎍/mL 이하의 용해된 알루미늄 (Al) 및 50 ㎍/mL 이하의 아세토니트릴 (MeCN)을 포함하는 것을 특징으로 하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서 조성물.
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