JP6997519B2 - 新規製剤及び合成方法 - Google Patents
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Description
(a)反応容器内で18F-フッ化物源と以下の式Iの前駆体化合物とを反応させて、以下の式IIの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
LGは脱離基であり、
PG1はカルボキシ保護基であり、
PG2はアミン保護基である。)
(b)PG1及びPG2の除去を実施して、18F-FACBCを含む反応混合物を得る工程と、
(c)18F-FACBCを含む反応混合物を、親水性親油性バランス(HLB)固相に通すことによって精製する工程と
を含んでおり、精製工程が18F-FACBCを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まないことを特徴とする方法を提供する。
(a)反応容器内で18F-フッ化物源と以下の式Iの前駆体化合物とを反応させて、以下の式IIの化合物を含む反応混合物を得る工程あって、反応工程がアセトニトリル中で実施される工程と、
LGは脱離基であり、
PG1はカルボキシ保護基であり、
PG2はアミン保護基である。)
(b)式IIの化合物を含む反応混合物を反応容器の外に移し、PG1の除去を実施して、以下の式IIIの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
(c)PG1の除去の実施と同時に反応容器に熱を加える工程と、
(d)式IIIの化合物を含む反応混合物を反応容器に戻し、PG2の除去を実施して、18F-FACBCを含む反応混合物を得る工程と、
(e)18F-FACBCを含む反応混合物を、親水性親油性バランス(HLB)固相に通すことによって精製する工程と
を含んでおり、精製が18F-FACBCを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まないことを特徴とする方法を提供する。
カセットは、アルミナカートリッジを取り除くことによって簡略化された。アルミナカートリッジは、遊離18F-フッ化物の残渣を不十分な精製から、かつ/又は放射線分解から除去するために、前のカセット構成に存在した。しかし、本発明者らは、アルミナカートリッジでの休止活性(rest activity)が非常に低く(0.1~0.3%)、精製プロセスと程度の低い放射線分解の両方を示すことを見出した。これらのデータは、アルミナカートリッジが余分であり、除外できることを示唆する。このことは、滅菌フィルタを塞ぐ危険性をもたらす、アルミナカートリッジ由来のどんな粒子も製剤中に存在する危険性がないという追加の利益を有する。
以下の限定されない例は、本発明の主題の特定の実施形態を説明するのに役立つ。
BOC tert-ブチルオキシカルボニル
DP 医薬品
HLB 疎水性親油性バランス
K222 Kryptofix 222
MeCN アセトニトリル
QMA 第四級メチルアンモニウム
RAC 放射能濃度
RCP 放射化学純度。
1(i)FASTlabカセット 市販のGE FASTlab(商標)で単回使用カセットを用いて全ての放射化学を実施した。各々のカセットは、全てポリプロピレン製の25個の三方活によって一体成形マニホールドの周囲に構築される。手短に言えば、カセットには、5ml反応容器(環状オレフィン共重合体)、1本の1mlシリンジ及び2本の5mlシリンジ、5本の充填済み試薬バイアルと接続するためのスパイク類、1つのウォーターバッグ(100ml)並びに種々のSPEカートリッジ及びフィルタが含まれる。流路は窒素パージ、真空及び3本のシリンジによって制御される。完全自動化システムは、サイクロトロンで生成した18F-フッ化物を用いる単一工程のフッ素化用に設計されている。FASTlabは、ソフトウェアパッケージによって、シリンジの移動、窒素パージ、真空、及び温度調節などのイベントを一工程ずつ時間依存的な順序でプログラムされた。バイアルAは、79.5%(v/v)MeCN水溶液(1105μl)中、K222(58.8mg、156μmol)、K2CO3(8.1mg、60.8μmol)を含有した。バイアルBは、4M HCl(2.0ml)を含有した。バイアルCは、MeCN(4.1ml)を含有した。バイアルDは、前駆体(48.4mg、123.5μmol)をその乾燥形態で含有した(カセット組立てまで-20℃で貯蔵)。バイアルEは、2M NaOH(4.1ml)を含有した。30mlの生成物回収ガラスバイアルに、200mMクエン酸三ナトリウム(10ml)を充填した。
担体を添加しない18F-フッ化物を、18O(p,n)18F核反応によってGEPETtrace6 サイクロトロン(Norwegian Cyclotron Centre,オスロ)で作成した。デュアルビーム、30μAの電流を用い、HAVAR箔を備えた2つの同等なAgターゲットに対して、16.5MeVのプロトンを使用して照射を実施した。各々のターゲットは、≧96%の[18O]水(Marshall Isotopes)を1.6ml含有した。照射及びホットセルへの送達後、各々のターゲットを[16O]水(メルク、GR分析用の水)で洗浄した。18F-フッ化物水溶液をQMAに通し、18O-H2O回収バイアルに入れた。次に、QMAをMeCNでフラッシし、廃棄物に送った。
捕捉した18F-フッ化物を、バイアルAからの溶出剤を用いて反応容器に溶出し、次にアセトニトリル(バイアルC)による共沸蒸留によって濃縮乾固した。MeCNをバイアルD中の前駆体と混合し、そこから溶解した前駆体を反応容器に添加し、85℃に加熱した。
反応混合物を水で希釈し、tC18カートリッジを通して送った。反応容器を水で希釈し、tC18カートリッジを通して送った。tC18カートリッジに固定された、標識中間体を水で洗浄し、次に2M NaOHとともにインキュベートし、その後に2M NaOHを廃棄物に送った。
次に、標識中間体(エステル基を含まない)を水を用いてtC18カートリッジから反応容器の中に溶出させた。4M HClを添加することによりBOC基を加水分解し、反応容器を加熱した。
粗18F-FACBCを含む反応容器の内容物を、HLB及びアルミナカートリッジに通し、30mlの生成物バイアルに送った。HLB及びアルミナカートリッジを、水で洗浄し、生成物バイアルに回収した。
2M NaOH及び水を生成物バイアルに添加し、精製した製剤(DP)を総量26mlで得た。
(1viii)アセトニトリル濃度
アセトニトリル(MeCN)濃度は、FID、自動液体インジェクタ、USP固定相G43(6%シアノプロピルフェニル-94%ジメチルポリシロキサン)を含む熔融石英キャピラリーカラム、及び、レポーティング・インテグレーター(reporting integrator)又は再統合能力を備えたデータシステムを備えたガスクロマトグラフィー系を用いて求めた。1000μg/mlのMeCNを標準液として使用した。ブランクは、1mlの精製水を2mlのGCクリンプキャップバイアルに移すことによって調製し、それに直ちに蓋をした。1mlの標準液を2mlのGCクリンプキャップバイアルに移し、直ちに蓋をした。0.20mlのサンプルを、ローボリュームインサート(0.25ml)を備えた2mlのGCクリンプキャップバイアルに移し、直ちに蓋をした。GC計測器の実験条件は以下の通りであった。
担体ガス流、ヘリウム:2.0ml/分
オーブン温度プログラム:40℃で6分間、次に240℃まで20℃/分で4分間
インジェクタ温度:225℃
スプリット比:10:1
検出器:FID
検出器温度:250℃
水素流量:30ml/分
空気流量:400ml/分
メイクアップガス流量(He):25ml/分。
溶媒プレ洗浄:3
サンプルポンプ:3
溶媒ポスト洗浄:3
注入量:1ml。
1.ブランク
2.校正標準液
3.校正標準液
4.ブランク
5.サンプル、反復1
6.サンプル、反復2
7.ブランク。
Asample:サンプル中の分析物のピーク面積
Cstd:較正標準液中の分析物の濃度(μg/ml)
Astd:較正標準液中の分析物のピーク面積、2回の注入の平均値。
(1ix)アルミニウム濃度
アルミニウム濃度は、誘導結合高周波プラズマ原子発光分析(ICP-AES)によって求めた。
(1x)放射化学パラメータ
18F-FACBCの放射化学純度(RCP)及び放射能濃度(RAC)を測定した。
(1xi)結果
以下の結果を得た。
2(i)順序の変更
図1に示すように、変更したFASTlab(商標)カセットを使用した。配列に反応容器の余分な加熱/パージを含めたことを除いて、実施例1に記載される順序を使用した。加水分解工程は2つの工程に置き換えられ、その最初の工程には、加水分解と同時並行で反応容器の85℃での加熱、反応容器の窒素パージ(600mbar HF)及び真空(-600mbar)が含まれた。2番目の工程にも加水分解が含まれたが、反応容器の加熱は停止した。窒素パージ(600mbar HF)及び真空(-600mbar)を反応容器の冷却に使用した。さらに、アルミナSPEを除去し、配列を変更して、HLBカートリッジ工程の後に生成物を直接製剤バッファーバイアルに移した。
実施例1に記載される分析方法を使用した。
本発明は以下の態様を含む。
<1>
anti-1-アミノ-3- 18 F-フルオロシクロブチル-1-カルボン酸( 18 F-FACB
C)を含む陽電子放射断層撮影(PET)トレーサー組成物であって、溶解アルミニウム
(Al)を5.0μg/ml以下しか含まないことを特徴とする組成物。
<2>
当該組成物がアセトニトリル(MeCN)を50μg/ml以下しか含まない、<1>に記載のPETトレーサー組成物。
<3>
当該組成物が溶解Alを3.0μg/ml以下しか含まない、<1>又は<2>に記載のPETトレーサー組成物。
<4>
当該組成物が溶解Alを1.5μg/ml以下しか含まない、<3>に記載のPETトレーサー組成物。
<5>
95%以上の合成終了時(EOS)放射化学純度(RCP)を有する、<1>乃至<4>のいずれかに記載のPETトレーサー組成物。
<6>
98%以上のEOS RCPを有する、<5>に記載のPETトレーサー組成物。
<7>
99%以上のEOS RCPを有する、<6>に記載のPETトレーサー組成物。
<8>
50~100mMのクエン酸緩衝液を含む、<1>乃至<7>のいずれかに記載のPETトレーサー組成物。
<9>
PETトレーサー組成物を調製する方法であって、当該方法が、
(a)反応容器内で 18 F-フッ化物源と以下の式Iの前駆体化合物とを反応させて、以下の式IIの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
(式中、
LGは脱離基であり、
PG 1 はカルボキシ保護基であり、
PG 2 はアミン保護基である。)
(式中、PG 1 及びPG 2 は式Iで定義した通りである。)
(b)PG 1 及びPG 2 の除去を実施して、 18 F-FACBCを含む反応混合物を得る工程と、
(c) 18 F-FACBCを含む反応混合物を、親水性親油性バランス(HLB)固相に通すことによって精製する工程と
を含み、精製工程が 18 F-FACBCを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まないことを特徴とする、方法。
<10>
当該方法が、
(a)反応容器内で 18 F-フッ化物源と以下の式Iの前駆体化合物とを反応させて、以下の式IIの化合物を含む反応混合物を得る工程であって、反応工程がアセトニトリル中で実施される工程と、
(式中、
LGは脱離基であり、
PG 1 はカルボキシ保護基であり、
PG 2 はアミン保護基である。)
(式中、PG 1 及びPG 2 は式Iで定義した通りである。)
(b)式IIの化合物を含む反応混合物を反応容器の外に移し、PG 1 の除去を実施して、以下の式IIIの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
(式中、PG 2 は式Iで定義した通りである。)
(c)PG 1 の除去の実施と同時に反応容器に熱を加える工程と、
(d)式IIIの化合物を含む反応混合物を反応容器に戻し、PG 2 の除去を実施して、 18 F-FACBCを含む反応混合物を得る工程と、
(e) 18 F-FACBCを含む反応混合物を、親水性親油性バランス(HLB)固相に通すことによって精製する工程と
を含み、精製工程が 18 F-FACBCを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まないことを特徴とする、<9>に記載の方法。
<11>
LGが、直鎖状又は分枝鎖状C 1-10 ハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖状又は分枝鎖状C 1-10 アルキルスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基、又は芳香族スルホン酸置換基である、<9>又は<10>に記載の方法。
<12>
LGが、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、及びパーフルオロ
アルキルスルホン酸である、<11>に記載の方法。
<13>
LGが、トリフルオロメタンスルホン酸である、<9>又は<10>に記載の方法。
<14>
PG 1 が、直鎖状又は分枝鎖状C 1-10 アルキル鎖又はアリール置換基である、<9>乃至<13>のいずれかに記載の方法。
<15>
PG 1 がメチル、エチル、t-ブチル又はフェニルである、<14>に記載の方法。
<16>
PG 1 がメチル又はエチルである、<15>に記載の方法。
<17>
PG 1 がエチルである、<16>に記載の方法。
<18>
PG 2 が、カルバメート置換基、アミド置換基、イミド置換基又はアミン置換基である、<9>乃至<17>のいずれかに記載の方法。
<19>
PG 2 が、t-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド又はN-ベンジリデンアミンである、<18>に記載の方法。
<20>
PG 2 がt-ブトキシカルボニルである、<19>に記載の方法。
<21>
<9>に記載の工程(c)又は<10>に記載の(e)で得た精製反応混合物にクエン酸緩衝液を配合する工程をさらに含む、<9>乃至<20>のいずれかに記載の方法。
<22>
自動化されている、<9>乃至<21>のいずれかに記載の方法。
<23>
anti-1-アミノ-3- 18 F-フルオロシクロブチル-1-カルボン酸( 18 F-FACBC)を含む陽電子放射断層撮影(PET)トレーサー組成物であって、PETトレーサーが<9>乃至<22>のいずれかに記載の方法で調製され、当該組成物が、溶解アルミニウム(Al)を5.0μg/ml以下しか含まないことを特徴とする、組成物。
<24>
溶解アルミニウム(Al)を5.0μg/ml以下及びアセトニトリル(MeCN)を50μg/ml以下しか含まないことを特徴とする、請求項23に記載の陽電子放射断層撮影(PET)トレーサー組成物。
Claims (19)
- anti-1-アミノ-3-18F-フルオロシクロブチル-1-カルボン酸(18F-FACBC)を含む陽電子放射断層撮影(PET)トレーサー組成物であって、前記組成物は、
溶解アルミニウム(Al)を5.0μg/ml以下しか含まず、
アセトニトリル(MeCN)を50μg/ml以下しか含まず、
50~100mMのクエン酸緩衝液を含み、
前記組成物の合成終了時(EOS)放射化学純度(RCP)は95%以上である、
PETトレーサー組成物。 - 当該組成物が溶解Alを3.0μg/ml以下しか含まない、請求項1に記載のPETトレーサー組成物。
- 当該組成物が溶解Alを1.5μg/ml以下しか含まない、請求項2に記載のPETトレーサー組成物。
- EOS RCPが98%以上である、請求項1乃至3のいずれか1項に記載のPETトレーサー組成物。
- EOS RCPが99%以上である、請求項4に記載のPETトレーサー組成物。
- 請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載のPETトレーサー組成物を調製する方法であって、当該方法が、
(a)反応容器内で18F-フッ化物源と以下の式Iの前駆体化合物とを反応させて、以下の式IIの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
(式中、
LGは脱離基であり、
PG1はカルボキシ保護基であり、
PG2はアミン保護基である。)
(式中、PG1及びPG2は式Iで定義した通りである。)
(b)PG1及びPG2の除去を実施して、18F-FACBCを含む反応混合物を得る工程と、
(c)18F-FACBCを含む反応混合物を、親水性親油性バランス(HLB)固相に通すことによって精製する工程と
を含み、精製工程が18F-FACBCを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まないことを特徴とする、方法。 - 当該方法が、
(a)反応容器内で18F-フッ化物源と以下の式Iの前駆体化合物とを反応させて、以下の式IIの化合物を含む反応混合物を得る工程であって、反応工程がアセトニトリル中で実施される工程と、
(式中、
LGは脱離基であり、
PG1はカルボキシ保護基であり、
PG2はアミン保護基である。)
(式中、PG1及びPG2は式Iで定義した通りである。)
(b)式IIの化合物を含む反応混合物を反応容器の外に移し、PG1の除去を実施して、以下の式IIIの化合物を含む反応混合物を得る工程と、
(式中、PG2は式Iで定義した通りである。)
(c)PG1の除去の実施と同時に反応容器に熱を加える工程と、
(d)式IIIの化合物を含む反応混合物を反応容器に戻し、PG2の除去を実施して、18F-FACBCを含む反応混合物を得る工程と、
(e)18F-FACBCを含む反応混合物を、親水性親油性バランス(HLB)固相に通すことによって精製する工程と
を含み、精製工程が18F-FACBCを含む反応混合物をアルミナ固相に通すことを含まないことを特徴とする、請求項6に記載の方法。 - LGが、直鎖状又は分枝鎖状C1-10ハロアルキルスルホン酸置換基、直鎖状又は分枝鎖状C1-10アルキルスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基、又は芳香族スルホン酸置換基である、請求項6又は請求項7に記載の方法。
- LGが、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸、及びパーフルオロアルキルスルホン酸である、請求項8に記載の方法。
- LGが、トリフルオロメタンスルホン酸である、請求項9に記載の方法。
- PG1が、直鎖状又は分枝鎖状C1-10アルキル鎖又はアリール置換基である、請求項6乃至請求項10のいずれか1項に記載の方法。
- PG1がメチル、エチル、t-ブチル又はフェニルである、請求項11に記載の方法。
- PG1がメチル又はエチルである、請求項12に記載の方法。
- PG1がエチルである、請求項13に記載の方法。
- PG2が、カルバメート置換基、アミド置換基、イミド置換基又はアミン置換基である、請求項6乃至請求項14のいずれか1項に記載の方法。
- PG2が、t-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フタルイミド、又はN-ベンジリデンアミンである、請求項15に記載の方法。
- PG2がt-ブトキシカルボニルである、請求項16に記載の方法。
- 請求項6に記載の工程(c)又は請求項7に記載の(e)で得た精製反応混合物にクエン酸緩衝液を配合する工程をさらに含む、請求項6乃至請求項17のいずれか1項に記載の方法。
- 自動化されている、請求項6乃至請求項18のいずれか1項に記載の方法。
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