JP2008546783A - 腫瘍画像化のためのアミノ酸類似体の立体選択的合成 - Google Patents
腫瘍画像化のためのアミノ酸類似体の立体選択的合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008546783A JP2008546783A JP2008518271A JP2008518271A JP2008546783A JP 2008546783 A JP2008546783 A JP 2008546783A JP 2008518271 A JP2008518271 A JP 2008518271A JP 2008518271 A JP2008518271 A JP 2008518271A JP 2008546783 A JP2008546783 A JP 2008546783A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- syn
- group
- amino acid
- alkyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 COC(C(*)(CC1)CCC1=O)=O Chemical compound COC(C(*)(CC1)CCC1=O)=O 0.000 description 3
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/84—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/04—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a three or four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2005年6月23日出願の米国仮出願番号第60/693,385号に関する優先権を主張するものである。それを、本出願に相反しない範囲で参照により本明細書に組み込む。
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)より付与された認可番号5−R21−CA−098891のもとでの政府支援によって行われた。政府は本発明において一定の権利を有するものである。
本発明は、シン−アミノ酸類似体を合成する方法、およびその方法によって合成される化合物、具体的にはシン−1−アミノ−3−シクロブタン−1−カルボン酸(ACBC)類似体に関する。本発明のアミノ酸類似体は、生体系において特異的な結合を有し、陽電子射出断層撮影法(PET)および単光子放出(SPECT)画像検査法で使用することができる。
本発明は、シン異性体のアミノ酸類似体を合成するための主要前駆体の特定の立体異性体を生成する合成ストラテジーを提供する。このストラテジーはシン−1−アミノ−3−シクロブタン−1−カルボン酸(ACBC)類似体を合成するのに特に有用である。合成における主要工程には、トランス−アルコールへの前駆体シントンの還元が含まれ、このトランス−アルコールはシン−異性体の最終生成物に転換される。本明細書で開示する合成ストラテジーは信頼性が高く、かつ効率的であり、シン−ACBC類似体の放射線合成のための主要前駆体をグラム単位の規模で調製することが可能になる。さらに、本明細書で開示の合成ストラテジーは、最後の工程として、適切なアイソトープを組み込んでアイソトープの有用な寿命を最大化する。
式1
R1〜R3=独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアシル、ヘテロアリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロアルケニルおよびハロアルキニルであり、
R4およびR5=独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアシル、ヘテロアリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、アルキニル、アルケニル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり、但し、ハロは非放射性のF、Cl、BrおよびIである]
本発明はまた、式1の一般構造を有するトランス−アルコールの合成方法も提供する。上式のトランス−アルコールの合成の主要工程は、ポリマー結合還元剤(例えば、Aldrich32、864−2水素化ほう素ポリマー担持アンバーライトIRA400;Aldrich52、630−4シアノ水素化ほう素ポリマー担持;Aldrich35,994−7水素化ほう素ポリマー担持アンバーライトA−26;Aldrich59、603−5水素化ほう素亜鉛ポリマー(結合))を用いる金属水素化物による直接還元である。本明細書でのスキーム3では、リチウムトリイソブチルボランおよびZnCl2を用いたこの反応を例示する。
式II
R1〜R3=独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアシル、ヘテロアリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり、
R4〜R5=独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アシル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアシル、ヘテロアリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルケニル、ハロアルキニルであり、但し、ハロは非放射性のF、Cl、BrおよびIであり、
R7=ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロヘテロアルキル、ハロヘテロアルケニル、ハロヘテロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールであり、但し、ハロ=F−18、I−123、I−124、Tc−99mおよびReキレートなどの標識化合物を含むF、Cl、Br、I、Atである]
本明細書で開示する本発明の方法を用いて作製できる具体的な放射性標識アミノ酸類似体には、これらに限定されないが、上記構造を有するフルオロ−、ブロモ−もしくはヨード−置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルアミノ酸、またはヘテロ原子、すなわちN、OおよびSならびにSeを含む脂環式化合物が含まれる。
本発明は、とりわけ腫瘍画像化に有用なシン−アミノ酸類似体を合成するための新規な方法に関する。本発明者等はここに、シン−ACBC類似体を合成するための、トランス異性体の主要前駆体の立体選択的な合成を可能にする合成ストラテジーを開発した。本発明の合成ストラテジーにより作製されるACBC類似体は実質的に純粋なシン−異性体である。本明細書で用いる「実質的に純粋な」という用語は、生成物が、少なくとも60%のその異性体純度、好ましくは70%の純度、好ましくは90%超のシン−異性体純度であることを意味する。すべての中間体は60%〜100%の値であり、それらが個別にリストに挙げられているかいないかにかかわらず、その範囲にある中間体はすべて包含されるものとする。
シン−およびアンチ−[18F]1−アミノ−3−フルオロシクロブタン−1−カルボン酸(FACBC)の合成(スキーム1、2および5)
本明細書で報告される手順において以下の方法を用いた。[18F]−フルオリドは、11MeV陽子を用いた95%濃縮[18O]水での18O(p,n)18F反応により、Seimens社製サイクロトロンで作製した。すべての溶媒および化学薬品は、分析グレード品をさらに精製することなく使用した。化合物の融点はBuchiSP装置を用いて毛細管で測定した。薄層クロマトグラフィー分析(TLC)は、アルミニウム上にコーティングされたシリカゲルGPF−254(Analtech,Inc.Newark,DEから入手)の250mm厚の層を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーは、60〜200メッシュシリカゲル(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)を用いて実施した。赤外スペクトル(IR)はNaClプレートを備えたBeckman18A分光光度計で測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)はNicolet高分解能装置を用いて300MHzで得た。
凝縮器を備えたフラスコ中で、臭化ベンジル(83mL、0.70モル)、エピブロモヒドリン(60mL、0.70モル)および塩化水銀(I)(120mg、0.25ミリモル)からなる混合物を150℃で終夜攪拌した。生成物を、30cmのVigreux凝縮器を通した真空蒸留(110〜115℃、0.5mmHg)により単離して、生成物1(152g、70%)を無色液体として得た。1H NMR (CDCl3) δ3.45 (4H, d, J=5.2), 3.66−3.71 (1H, m) 4.55 (2H, s) 7.19−7.27 (5H, m)。
シクロブタノン2の調製は、Oguraら(1984年)Bull. Chem. Soc. Jpn. 57;1637〜42頁の報告による手順をもとにした。2.4当量部のn−ブチルリチウム(ヘキサン中に1.6M、243mL)を、400mLのテトラヒドロフラン中に2.4当量のメチルメチルスルフィニルメチルスルフィド(41mL、0.39ミリモル)を含む溶液に−10℃で滴下した。次いで反応混合物を−10℃で2時間攪拌し、続いて−70℃に冷却した。黄色の反応混合物を−70℃に保持し、85mLのテトラヒドロフラン中の1当量のジブロモ種1(50g、0.16ミリモル)を滴下した。反応混合物を終夜かけて室温に加温した。反応混合物をブラインに加え、酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層に通常の処理を施して約60mLの暗赤褐色液体を得た。このシン−およびアンチ−ジチオケタールS−オキシド中間体の混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(90gシリカ)により3つに分けて精製した。より極性の小さい不純物をまず3:7酢酸エチル:ヘキサンで溶出させ、続いて、生成物を高純度の酢酸エチルで溶出させた。この方法で合計23.8gの中間体を得た。同じ条件を用いて次に2を合成して24.6gを得た。
900mLの水の中の10当量の炭酸アンモニウム(125g、1.3モル)および4当量の塩化アンモニウム(27.8g、0.52モル)の溶液に、900mLのエタノール中の1当量のシクロブタノン2(23.6g、0.13モル)を加えた。室温で30分間攪拌した後、4.5当量部のシアン化カリウム(38g、0.58モル)を加え、反応混合物を60℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の黄色固体を約1リットルの水で完全に濯いで、塩を除去した。白色の結晶生成物(16.4g、51%)をシン:アンチ異性体の5:1混合物として得た。単離された主成分異性体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:98メタノール:ジクロロメタン)により得た。この手順を用いて、95gのシリカゲルで1.0gの混合物を精製して500〜600mgの純粋な3を1回の試行で得た。シン−5−(3−ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン(3):1H NMR (CDCl3) δ2.30−2.35 (2H, m) 2.87−2.92 (2H, m) 4.18−4.25 (1H, m) 4.46 (2H, s) 5.66 (1 H, 広幅s) 7.28−7.38 (5H, m) 7.55 (1H, 広幅s)。 アンチ−5−(3−ベンジルオキシシクロブタン)ヒダントイン(4):1H NMR (CDCl3) δ2.44−2.50 (2H, m) 2.77−2.83 (2H, m) 4.21−4.27 (1H, m) 4.46 (2H, s) 5.82 (1H, 広幅s) 7.29−7.38 (6H, m)。
密封したステンレス製容器の中で、30mLの3N水酸化ナトリウム中の化合物3(1.35g、5.5ミリモル)の懸濁液を180℃で終夜加熱した。冷却した後、反応混合物を濃塩酸でpH6〜7まで中和した。減圧下で水を除去した後、得られた固体を4×30mLの熱エタノールで抽出した。一緒にしたエタノール抽出物を濃縮し、残留物を50mLの9:1メタノール:トリエチルアミンに溶解した。その溶液に、1.3当量部のジ−tert−ブチルジカーボネート(1.56g)を加え、溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、80mLの氷冷酢酸エチルと80mLの氷冷0.2N塩酸の混合液中で5分間攪拌した。有機層は保持し、水相を2×80mLの氷冷酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を3×60mLの水で洗浄し、通常の後処理を行った。N−Boc酸5(1.27g、72%)を、さらに精製することなく次の工程で用いるのに適した白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s) 2.21−2.26 (2H, m) 3.02−3.08 (2H, 広幅m) 4.12−4.19 (1H, m) 4.44 (2H, s) 5.18 (1H, 広幅s) 7.27−7.37 (5H, m)。
ヘキサン(1.4mL)中の1.5当量部の2.0Mトリメチルシリルジアゾメタンを、10mLの1:1メタノール:テトラヒドロフラン中のN−Boc酸5(600mg、1.87ミリモル)の溶液に滴下した。添加による発熱の際、相当なガスが発生した。20分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:8酢酸エチル:ヘキサン)で精製した。N−Bocメチルエステル6(0.45g、72%)を白色の結晶性固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ1.42 (9H, s) 2.24−2.36 (2H, 広幅m) 2.88− 2.96 (2H, m) 3.75 (3H, s) 4.16−4.23 (1H, m) 4.44 (2H, s) 5.13 (1H, s) 7.27−7.36 (5H, m)。
10mLのCH3OH中の6(450mg、1.34ミリモル)の溶液に、アルゴン雰囲気下で200mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。次いで懸濁液をセライト(Celite)(登録商標)でろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(6:4酢酸エチル:ヘキサン)で精製してアルコール7(200mg、61%)を白色の結晶性固体:134〜135℃として得た(128〜130℃、Shoup and Goodman, J Labelled Compd Radiopharm、1999年;42:215〜225頁による報告。1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s) 2.54− 2.61 (2H, 広幅m) 2.98−3.04 (2H, m) 3.79 (3H, s) 4.26−4.34 (1H, 広幅m) 5.63 (1H, 広幅s)。 (C11H19NO5) の元素分析: 計算値: C: 53.87 H: 7.81 N: 5.71, 実測値: C: 53.93 H: 8.00 N: 5.71。
11MeV陽子を用いた95%濃縮[18O]水での18O(p,n)18F反応により、[18F]−フルオリドを生成させた。水を蒸発させ、アセトニトリルを蒸発させてフルオリドを乾燥させた後、保護されたアミノ酸トリフレート13(20mg)をアセトニトリル溶液(1mL)に導入した。密封した容器中で、非担体担持での(NCA)フッ素化反応を、炭酸カリウムとKryptofix(Trademark Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)の存在下、85℃で5分間かけて実施した。反応混合物を塩化メチレンで希釈して未反応18Fを除去し、続いてシリカゲルSeppakを通過させて18F標識生成物14を得た。1mLの6N HClで115℃で15分間処理して14を脱保護させ、次いでシン−[18F]FACBC15を含む水溶液を、イオン遅滞樹脂(AG11A8 50〜100メッシュ)に通した。
11MeV陽子を用いた95%濃縮[18O]水での18O(p,n)18F反応により、[18F]−フルオリドを生成させた。水を蒸発させ、アセトニトリルを蒸発させてフルオリドを乾燥させた後、保護されたアミノ酸トリフレートシン−1−(N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−トリフルオロメタンスルホンオキシシクロブタン−1−カルボン酸メチルエステル(20mg)をアセトニトリル溶液(1mL)に導入した。密封した容器中で、非担体担持での(NCA)フッ素化反応を、炭酸カリウムとKryptofix(Trademark Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI)の存在下、85℃で5分間かけて実施した。反応混合物を塩化メチレンで希釈して未反応18Fを除去し、続いてシリカゲルSeppakを通過させて、18F標識生成物14を得た。18F標識生成物、シン−1−(N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−[18F]フルオロシクロブタン−1−カルボン酸メチルエステルを42%E.O.B.の収率で得た。1mLの4N HClで115℃で15分間処理してシン−1−(N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−[18F]フルオロシクロブタン−1−カルボン酸メチルエステルを脱保護させ、次いで18FACBC13を含む水溶液を、イオン遅滞樹脂(AG11A8 50〜100メッシュ)に通した。合成はE.O.B.の後60分間で、12%(17.5%E.O.B.)の総括放射化学的収率で完了した。詳細については上記のMcConathyら(2003年)を参照されたい。
シン−およびアンチ−1−アミノ−4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−カルボン酸エステル(スキーム7−9)の合成
4−エチレンアセタールシクロヘキサノール(16)
0℃の冷却した50mlメタノール中の1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール(3.41g、21.8ミリモル)の溶液に、水素化ほう素ナトリウム(0.826g、21.8ミリモル)を分割して加えた。反応物をさらに1.5時間攪拌し、続いて1N HClを加えてpH7にした。混合物を酢酸エチルとブラインに分配させた。沈殿物が形成され始めるまで水層を濃縮し、この水層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。この粗アルコール(3.28g、95.2%)をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3) δ: 1.54−1.87 (8H, m, 4×−CH2−), 3.77 (1H, m, −CH−), 3.91 (4H, t, 2×O−CH2−)。
0℃の15mlのTHF中の水素化ナトリウム(410mg、17.1ミリモル)の懸濁液に、5mlのTHF中の4−エチレンアセタールシクロヘキサノール(1)(1.36g、8.61ミリモル)を加えた。反応物を0℃で1.5時間攪拌し、臭化ベンジル(1.75g、10.2ミリモル)を加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を塩化アンモニウム(飽和)でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)で精製して2.17g(100%)のベンジルエーテルを得た。1H NMR (CDCl3) δ: 1.51−1.88 (8H, m, 4×−CH2−), 3.51 (1H, m, −CH−), 3.91 (4H, t, 2×O−CH2−), 4.52 (2H, s, Ph−CH2−), 7.25−7.34 (5H, m, Ph−H)。
50mlのTHF中の1−エチレンアセタール−4−ベンジルオキシ−シクロヘキサン(17)(3.13g、12.6ミリモル)の溶液に、塩酸水溶液(1N、30ml)を室温で加えた。反応物を終夜攪拌し、重炭酸ナトリウム(飽和)で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)で精製して2.45g(95.2%)の標記のケトンを得た。1H NMR (CDCl3) δ: 1.95−2.62 (8H, m, 4×−CH2−), 3.82 (1H, m, −CH−), 4.59 (2H, s, Ph−CH2−), 7.28−7.36 (5H, m, Ph−H)。
100mlのエタノール中の4−ベンジルオキシ−シクロヘキサノン(18)(2.45g、12ミリモル)の溶液に、100mlの水の中の炭酸アンモニウム(4.6g、48ミリモル)と塩化アンモニウム(1.28g、24ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、次いでシアン化カリウム(940mg、14.4ミリモル)を加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を水で繰り返し洗浄して、ろ取した。このヒダントイン(hytantoin)のシン/アンチ粗混合物(3.02g、91.8%)を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (CD3OD) δ: 1.58−2.15 (8H, m, 4×−CH2−), 3.48, 3.66 (1H, m, −CH−), 4.52, 4.56 (2H, s, Ph−CH2−), 7.25−7.33 (5H, m, Ph−H)。
シン/アンチヒダントイン(19)(2.72g、9.93ミリモル)を30mlの3N NaOH中に懸濁させ、鋼製円筒容器中に密封し、これを120℃で1日加熱した。室温に冷却した後、濃塩酸溶液を加えて反応液をpH7にした。減圧下で濃縮し、乾燥させてシン/アンチアミノ酸の粗生成物を得た。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
50mlの9:1MeOH/トリエチルアミン中の上記調製によるシン/アンチ−1−アミノ−4−ベンジルオキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(20)の懸濁液にジ−t−ブチルジカーボネート(3.25g、14.9ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を50mlの氷冷した1:1水/酢酸エチルに溶解した。3N HClで溶液のpHを2〜3に調節した。有機層は保持し、水層を塩化ナトリウムで飽和させて、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物(3.46g、100%)を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (CD3OD) δ: 1.41 [9H, s, −C(CH3)3 ], 1.57−2.25 (8H, m, 4×−CH2−), 3.40, 3.58 (1H, m, −CH−), 4.49, 4.54 (2H, s, Ph−CH2−), 4.84 (1H, br, NH), 7.25−7.33 (5H, m, Ph−H)。
シン/アンチ−1−[N−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ベンジルオキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(21)(1.14g、3.26ミリモル)を、40mlベンゼンおよび10mlメタノール中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(558mg、4.88ミリモル、2.5mlのヘキサン中、2M溶液)を室温で加えた。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中の20%酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して1.03g(87.2%)の純粋な生成物を油状物として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 1.408, 1.413 [9H, s, −C(CH3)3 ], 1.5−2.3 (8H, m, 4×−CH2−), 3.40, 3.58 (1H, m, −CH−), 3.69, 3.71 (3H, s, COCH3), 4.49, 4.54 (2H, s, Ph−CH2−), 4.77, 4.79 (1H, br, NH), 7.25−7.33 (5H, m, Ph−H)。
50mlのエタノール中のベンジルエーテル(22)(947mg、2.6ミリモル)と活性炭担持の10%パラジウム(142mg)の懸濁液を水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に50%酢酸エチル)で精製して(23)(701mg、98.4%)を得た。アンチ−対シン−の比は34:66であった。1H NMR (CD3OD) δ: 1.411, 1.416 [9H, s, −C(CH3)3 ], 1.53−2.25 (8H, m, 4×−CH2−), 3.65, 3.91 (1H, m, −CH−), 3.70, 3.71 (3H, s, COCH3), 4.77 (1H, br, NH)。
アルゴン雰囲気下で、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(26mg、0.075ミリモル)を一括して、ジクロロメタン中の15mlの10%アセトニトリル中のアルコール(23)(410mg、1.5ミリモル)、N−メチル−モルホリンN−オキシド(264mg、2.25ミリモル)および750mg4Aモレキュラーシーブの攪拌混合物に加えた。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をジクロロメタン中にとり、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に30%酢酸エチル)で精製した。ケトン(24)、372mg(91.6%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 1.43 [9H, s, −C(CH3)3 ], 2.32−2.42 (8H, m, 4×−CH2−), 3.74 (3H, s, COCH3), 5.04 (1H, br, NH)。
5mlジクロロメタン中のケトン(24)(325mg、1.2ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.37g、12ミリモル)を加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒と試薬を減圧下で除去した。得られた白色の固体を、さらに精製することなく使用した。
10mlトルエン中のアミン(25)(80mg、0.47ミリモル)およびトリエチルアミン(476mg、4.7ミリモル)の懸濁液に、無水フタル酸(77mg、0.52ミリモル)を加えた。混合物を120℃で5時間還流させた。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物を、1:4酢酸エチルおよびヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してケトン(26b)(37.6mg、26.6%、2段階で)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 2.54−3.14 (8H, m, 4×−CH2−), 3.77 (3H, s, COCH3), 7.73−7.85 (4H, m, Ph−H)。
−10℃に冷却した1mlジクロロメタン中のアミン(25)(14mg、0.082ミリモル)およびトリエチルアミン(166mg、1.64ミリモル)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物(86mg、0.41ミリモル)を加えた。混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。数滴の1N塩化アンモニウムを加え、30分間攪拌した。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物を、1:2酢酸エチルおよびヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してケトン(26c)(17.5mg、79.9%)を透明油状物として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 2.44−2.56 (8H, m, 4×−CH2−), 3.79 (3H, s, COCH3), 6.86 (1H, br, NH)。
0℃に冷却した3mlジクロロメタン中のアミン(25)(50mg、0.29ミリモル)およびピリジン(934mg、11.8ミリモル)の懸濁液に、塩化ベンゾイル(62mg、0.44ミリモル)を加えた。混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物を、1:2酢酸エチルおよびヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してケトン(26d)(22mg、27.6%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 2.46−2.58 (8H, m, 4×−CH2−), 3.81 (3H, s, COCH3), 6.82 (1H, br, NH), 7.48−8.13 (5H, m, Ph−H)。
1mlのTHF中のケトン(26a)(18mg、0.066ミリモル)の溶液に、室温で塩化亜鉛(18mg、0.13ミリモル、264μlのTHF中0.5M溶液)を加え、混合物を30分間攪拌した。反応物を−78℃に冷却し、L−セレクトリド(19mg、0.10ミリモル、100μlのTHF中の1M溶液)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。数滴の1N塩化アンモニウムを加え、30分間攪拌した。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物を、1:1酢酸エチルおよびヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してアルコール(27a)(12.7mg、70.5%)を透明油状物として得た。アンチ−とシン−の比は67:33であった。1H NMR (CD3OD) δ: 1.411, 1.415 [9H, s, −C(CH3)3 ], 1.55−2.26 (8H, m, 4×−CH2−), 3.65, 3.92 (1H, m, −CH−), 3.70, 3.71 (3H, s, COCH3), 4.70 (1H, br, NH)。
−78℃に冷却した1mlのTHF中のケトン(24)(21.7mg、0.08ミリモル)の溶液にL−セレクトリド(22.8mg、0.12ミリモル、120μlのTHF中1M溶液)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。数滴の1N塩化アンモニウムを加え、30分間攪拌した。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物を、1:1酢酸エチルおよびヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してアルコール(27a)(3mg、13.7%)を透明油状物として得た。アンチ−とシン−の比は11:89であった。1H NMR (CD3OD) δ: 1.415, 1.420 [9H, s, −C(CH3)3 ], 1.53−2.25 (8H, m, 4×−CH2−), 3.65 (1H, m, −CH−), 3.70, 3.71 (3H, s, COCH3), 4.70 (1H, br, NH)。
1mlのTHF中のケトン(26b)(20mg、0.066ミリモル)の溶液に塩化亜鉛(18mg、0.13ミリモル、260μlのTHF中0.5M溶液)を室温で加え、混合物を30分間攪拌した。反応物を−78℃に冷却し、L−セレクトリド(19mg、0.10ミリモル、100μlのTHF中1M溶液)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。数滴の1N塩化アンモニウムを加え、30分間攪拌した。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物を、1:1酢酸エチルおよびヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してアルコール(27b)(13.2mg、66%)を透明油状物として得た。アンチ−とシン−の比は52:48であった。1H NMR (CD3OD) δ: 1.60−2.01 (8H, m, 4×−CH2−), 3.70, 3.75 (3H, s, COCH3), 3.86 (1H, m, −CH−), 7.69−7.82 (4H, m, Ph−H)。
−78℃に冷却した1mlのTHF中のケトン(26b)(18mg、0.059ミリモル)の溶液に、L−セレクトリド(17mg、0.09ミリモル、90μlのTHF中1M溶液)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。数滴の1N塩化アンモニウムを加え、30分間攪拌した。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物を、1:1酢酸エチルおよびヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してアルコール(27b)(13.2mg、66%)を透明油状物として得た。アンチ−とシン−の比は52:48であった。
1mlのTHF中のケトン(26c)(17mg、0.064ミリモル)の溶液に、塩化亜鉛(17mg、0.13ミリモル、256μlのTHF中0.5M溶液)を室温で加え、混合物を30分間攪拌した。反応物を−78℃に冷却し、L−セレクトリド(18mg、0.096ミリモル、96μlのTHF中1M溶液)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。数滴の1N塩化アンモニウムを加え、30分間攪拌した。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗生成物を、1:1酢酸エチルおよびヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してアルコール(27c)(13.5mg、78.4%)を透明油状物として得た。アンチ−とシン−の比は66:34であった。1H NMR (CD3OD) δ: 1.67−2.37 (8H, m, 4×−CH2−), 3.72, 3.75 (3H, s, COCH3), 3.97 (1H, m, −CH−), 6.43 (1H, br, NH)。
1mlのTHF中のケトン(26d)(22mg、0.08ミリモル)の溶液に、塩化亜鉛(22mg、0.16ミリモル、320μlのTHF中0.5M溶液)を室温で加え、混合物を30分間攪拌した。反応物を−78℃に冷却し、L−セレクトリド(23mg、0.12ミリモル、120μlのTHF中1M溶液)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。数滴の1N塩化アンモニウムを加え、30分間攪拌した。反応物をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮させた(生成物を検出することはできなかった)。
インビトロおよびインビボでのアミノ酸取り込みのアッセイ
最初に腫瘍細胞を、加湿インキュベーター(37℃、5%CO2/95%空気)の中で、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)を入れたT型フラスコ中で単層として増殖させた。増殖培地を10%ウシ胎仔血清および抗生物質(10,000単位/mlペニシリンおよび10mg/mlストレプトマイシン)で補充した。増殖培地は週に3回取り換え、細胞が1週間で培養密度に達するように細胞を継代させた。
すべての動物実験は人道的条件下で実施されており、Emory Universityの動物管理使用委員会(Institutional Animal Use and Care Committee(IUCAC))による承認を得たものである。ラット9L神経膠肉腫細胞を、雄性フィッシャーラットの脳の中に埋め込んだ。簡単に述べると、頭部定位ホルダーに固定した麻酔したラットに、4×104ラット9L神経膠肉腫細胞(1×107/mL)の懸濁液を、正中線の3mm右側、プレグマの1mm前方に、頭蓋外板から5mmの深度の位置で注射した。注射は2分間にわたって実施し、腫瘍細胞の逆流を最小限に抑えるように針は1分間にわたって引き抜いた。潜り穴と頭皮切り口を閉じ、この処置から回復させた後、動物を元のコロニーに戻した。頭蓋内腫瘍は発達し、腫瘍担持ラットにおける体重減少、感情鈍麻および猫背の姿勢が認められ、この動物を埋め込み後17〜19日間で使用した。解剖すると、腫瘍細胞を埋め込まれた30匹の動物のうち、25匹について裸眼で視認できる腫瘍が進行しており、これらを試験に用いた。図1〜3はその試験結果を示す。
16匹の健常な雄性フィッシャー344ラット(200〜250g)に、0.3mLの滅菌水中の約85μCiの[18F]10かまたは[18F]15を静脈注射した後、放射能の組織分布を測定した。実験前に、動物に餌と水を適宜与えた。頭蓋内の腫瘤(mass)の存在下での麻酔状態に伴う死亡を回避するために、RTV−190齧歯類拘束装置(Braintree Scientific)を用いて、尾静脈注射を覚醒動物で実施した。線量を注射後、5分間、30分間、60分間および120分間で4匹からなるラットのグループを殺した。動物を解剖し、選択した組織の重量を量り、Packard Cobra II自動γ線計測器で、線量標準と合わせてカウントした。生のカウント数を減衰補正し、カウント数を、グラム組織当たりの合計注射線量(ID/g%)割合として正規化した。切除し、各時間点で比較のために用いた、腫瘍組織と腫瘍の反対側の対応する脳の領域における活性の取り込みの比較を、ワンウェイANOVA(GraphPad Prismソフトウェアパッケージ)を用いて分析した。以下の図1〜3のこれらの試験結果を示す。
Claims (21)
- 実質的に純粋な式IIのシン−アミノ酸類似体または薬学的に受容可能なその塩の合成方法であって、式IIは、
該方法は、ケトンを式Iのトランス−アルコールへと転換させる工程および該トランス−アルコールを式IIのシン−アミノ酸類似体へと転換させる工程を包含し、ここで式Iは、
- R4およびR5が独立に、H、アルキル、シクロアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アルキニルおよびアルケニルからなる群から選択され;R7がハロゲン、ハロアルキルC1〜C6、ハロアルケニルC1〜C6、ハロアルキニルC1〜C6、ハロヘテロアルキル、ハロヘテロアルケニル、ハロヘテロアルキニル、ハロアリールおよびハロヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R7中のハロまたはハロゲンは18Fまたは123Iのいずれかである、請求項1に記載の方法。
- R1、R2およびR3が独立に、水素、アルキルC1〜C6、ハロアルキルC1〜C6、アルケニルC1〜C6、ハロアルケニルC1〜C6、アルキニルC1〜C6およびハロアルキニルC1〜C6からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記アミノ酸類似体中のYおよびZがCH2である、請求項3に記載の方法。
- R1、R2およびR3が水素またはアルキルC1〜C4である、請求項4に記載の方法。
- R7が18F、18F−アルキルC1〜C4、123Iおよび123I−アルキルC1〜C4からなる群から選択される、請求項1または5に記載の方法。
- 前記アミノ酸類似体がシン−3−[18F]FACBCである、請求項6に記載の方法。
- 前記アミノ酸類似体がシン−3−[123I]IACBCである、請求項6に記載の方法。
- 前記アミノ酸類似体がシン−3−[18F]FMACBCである、請求項6に記載の方法。
- 前記アミノ酸類似体がシン−[18F]FACHCである、請求項6に記載の方法。
- 実質的に純粋な次式の化合物
- R1、R2およびR3が独立に、H、アルキルC1〜C6、ハロアルキルC1〜C6、アルケニルC1〜C6、アルキニルC1〜C6、ハロアルケニルC1〜C6およびハロアルキニルC1〜C6からなる群から選択され、R4およびR5が独立に、水素、アルキルC1〜C6、アリール、ヘテロアリール、アルキニルC1〜C6およびアルケニルC1〜C6からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が水素であり、YおよびZがCH2である、請求項12に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が水素であり、YおよびZがC2H4である、請求項12に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって作製される実質的に純粋なシン−アミノ酸類似体。
- 前記類似体がシン−3−[18F]FACBCである、請求項15に記載のアミノ酸類似体。
- 請求項15に記載のシン−アミノ酸類似体と生理学的に受容可能な担体とを含む、腫瘍を画像化するための薬学的組成物。
- 前記アミノ酸類似体がシン−3−[18F]FACBCである、請求項17に記載の組成物。
- 陽電子射出断層撮影法または単光子射出コンピュータ断層撮影法による腫瘍の画像化方法であって、
a)腫瘍を有している疑いのある対象に画像生成量の請求項1に記載の標識化合物を投与する工程;
b)該標識化合物が該腫瘍と会合するのに十分な時間を与える工程;および
c)PETまたはSPECTによって、該対象における該標識化合物の分布を測定する工程
を包含する、方法。 - 前記標識化合物がシン−3−[18F]FACBCである、請求項19に記載の方法。
- 請求項11に記載の化合物と、該化合物をシン−3−[18F]FACBCに転換させるのに必要な試薬とを含む、実質的に純粋なシン−3−[18F]FACBCを合成するためのキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69338505P | 2005-06-23 | 2005-06-23 | |
US60/693,385 | 2005-06-23 | ||
PCT/US2006/023740 WO2007001958A2 (en) | 2005-06-23 | 2006-06-19 | Stereoselective synthesis of amino acid analogs for tumor imaging |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008546783A true JP2008546783A (ja) | 2008-12-25 |
JP5349960B2 JP5349960B2 (ja) | 2013-11-20 |
Family
ID=37595707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008518271A Expired - Fee Related JP5349960B2 (ja) | 2005-06-23 | 2006-06-19 | 腫瘍画像化のためのアミノ酸類似体の立体選択的合成 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060292073A1 (ja) |
EP (1) | EP1893246A4 (ja) |
JP (1) | JP5349960B2 (ja) |
AU (1) | AU2006262425C1 (ja) |
CA (1) | CA2612187C (ja) |
NO (1) | NO20076349L (ja) |
RU (1) | RU2376282C2 (ja) |
WO (1) | WO2007001958A2 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011040574A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 国立大学法人京都大学 | アゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法及びその使用 |
KR20140009454A (ko) * | 2011-03-11 | 2014-01-22 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1-h-피롤리딘-2,4-디온 유도체 |
US8758724B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-06-24 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Unnatural amino acid radiolabeling precursor |
JP2014527516A (ja) * | 2011-07-21 | 2014-10-16 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 前駆体化合物及びその製造方法 |
JP2016515564A (ja) * | 2013-03-28 | 2016-05-30 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射標識法 |
JP2017520550A (ja) * | 2014-06-30 | 2017-07-27 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 新規製剤及び合成方法 |
US11534494B2 (en) | 2011-12-21 | 2022-12-27 | Ge Healthcare Limited | Formulation and method of synthesis |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007001940A2 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Emory University | Imaging agents |
JPWO2008056481A1 (ja) * | 2006-11-09 | 2010-02-25 | 日本メジフィジックス株式会社 | 放射性画像診断剤 |
RU2445120C2 (ru) * | 2006-12-21 | 2012-03-20 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. | Радиоактивный агент для диагностической визуализации |
EP3530648B1 (en) * | 2006-12-27 | 2023-11-08 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd | Process for production of precursor compound for radioactive halogen-labeled organic compound |
US8343459B2 (en) * | 2007-02-13 | 2013-01-01 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Method for production of radiation diagnostic imaging agent |
CN101668756A (zh) | 2007-05-04 | 2010-03-10 | 百时美施贵宝公司 | [6,6]和[6,7]-双环gpr119 g蛋白偶合受体激动剂 |
PE20090213A1 (es) * | 2007-05-04 | 2009-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Agonistas del receptor acoplado a la proteina g gpr119 [6,5]-biciclicos |
US8003796B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone GPR119 G protein-coupled receptor agonists |
WO2009011261A1 (ja) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Tokuyama Corporation | ヒダントイン環を有する化合物及びその製造方法 |
RU2476423C2 (ru) * | 2007-12-19 | 2013-02-27 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. | Способ получения радиоактивного, меченного фтором органического соединения |
US8246752B2 (en) | 2008-01-25 | 2012-08-21 | Clear Catheter Systems, Inc. | Methods and devices to clear obstructions from medical tubes |
EP2271372A4 (en) * | 2008-04-14 | 2012-12-19 | Univ Emory | IMAGING AGENT |
TW201006821A (en) | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
CA2767478A1 (en) | 2009-07-11 | 2011-01-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Radiolabelling method using cycloalkyl groups |
CA2795732A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators |
EP2392568A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclic amino acids for prostate cancer imaging |
GB201021530D0 (en) * | 2010-12-20 | 2011-02-02 | Ge Healthcare Ltd | Purification of precursor compound by crystallisation |
EP2675789A1 (de) * | 2011-02-17 | 2013-12-25 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole |
US20160108027A1 (en) | 2013-06-03 | 2016-04-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzoxazoles |
UY35592A (es) | 2013-06-03 | 2014-12-31 | Bayer Pharma AG | Benzoxazoles sustituidos |
MX2020010634A (es) * | 2018-04-10 | 2020-10-28 | Bayer Ag | Metodo para la produccion de cetoenoles ciclicos sustituidos por espirocetal. |
CN111574389B (zh) * | 2020-05-14 | 2023-08-18 | 河北威远生物化工有限公司 | 1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 |
CN114031652B (zh) * | 2021-11-04 | 2023-05-26 | 北京师范大学 | 一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000500442A (ja) * | 1995-11-09 | 2000-01-18 | エモリー ユニバーシティ | 腫瘍画像化のためのアミノ酸アナログ |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3855208A (en) * | 1971-05-24 | 1974-12-17 | Becton Dickinson Co | Derivatives of digoxigenin |
US4325961A (en) * | 1977-06-01 | 1982-04-20 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated amino acids |
US4695588A (en) * | 1977-06-01 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated amino acids |
US4743691A (en) * | 1977-07-11 | 1988-05-10 | Merrell Dow France Et Cie | 2-halomethyl derivatives of 2-amino acids |
US4483870A (en) * | 1978-07-24 | 1984-11-20 | Merck & Co., Inc. | α-Difluoromethyl amino acids and hypertension treating compositions thereof |
US4390517A (en) * | 1979-12-19 | 1983-06-28 | New England Nuclear Corporation | Method, composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds |
US4358434A (en) * | 1979-12-19 | 1982-11-09 | New England Nuclear Corporation | Method, composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds |
US4942231A (en) * | 1984-05-24 | 1990-07-17 | Mallinckrodt, Inc. | Method of preparing a chlorinated, brominated, radio-brominated, iodinated and/or radioiodinated aromatic or heteroaromatic compound |
US4760091A (en) * | 1985-10-01 | 1988-07-26 | The Dow Chemical Company | Method of controlling phytopathogenic fungus |
US5227467A (en) * | 1987-08-03 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs |
US5116599A (en) * | 1989-07-31 | 1992-05-26 | Johns Hopkins Univ. | Perfluoro-t-butyl-containing compounds for use in fluorine-19 nmr and/or mri |
CA2026377A1 (en) * | 1989-10-03 | 1991-04-04 | John L. Krstenansky | Radiolabeled anticoagulant peptides |
US5128118A (en) * | 1990-08-09 | 1992-07-07 | Research Triangle Institute | Cocaine receptor binding ligands |
US6096874A (en) * | 1990-10-01 | 2000-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives |
US5310912A (en) * | 1992-02-25 | 1994-05-10 | Research Biochemicals Limited Partnership | Iodinated neuroprobe for mapping monoamine reuptake sites |
US5698179A (en) * | 1992-02-25 | 1997-12-16 | Neuro Imaging Technologies, Llc | Iodinated neuroprobe for mapping monoamine reuptake sites |
US5637759A (en) * | 1992-07-30 | 1997-06-10 | The Regents Of The University Of California | Metal-ligating amino acid derivatives for MRI and for peptide synthesis |
US5493026A (en) * | 1993-10-25 | 1996-02-20 | Organix, Inc. | Substituted 2-carboxyalkyl-3-(fluorophenyl)-8-(3-halopropen-2-yl) nortropanes and their use as imaging for agents for neurodegenerative disorders |
US6043271A (en) * | 1994-08-03 | 2000-03-28 | Sarawak Medichem Pharmaceuticals, Inc. | Method for the preparation of (±)-calanolide A and intermediates thereof |
IL117574A0 (en) * | 1995-04-03 | 1996-07-23 | Bristol Myers Squibb Co | Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives |
AUPO763197A0 (en) * | 1997-06-30 | 1997-07-24 | Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd | Health supplement |
WO2000064490A1 (en) * | 1999-04-22 | 2000-11-02 | Emory University | Fluoroalkenyl nortropanes |
US6843979B2 (en) * | 1999-04-26 | 2005-01-18 | Emory University | 4-haloethenylphenyl tropane:serotonin transporter imaging agents |
EP1212103B1 (en) * | 1999-04-26 | 2004-11-03 | Emory University | 4-fluoroalkyl-3-halophenyl nortropanes |
US7146209B2 (en) * | 2000-05-08 | 2006-12-05 | Brainsgate, Ltd. | Stimulation for treating eye pathologies |
GB0121439D0 (en) * | 2001-09-05 | 2001-10-24 | Univ St Andrews | An enzymatic process for the generation of organo-fluorine compounds |
GB0206117D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-04-24 | Imaging Res Solutions Ltd | Use of microfabricated devices |
DE60333830D1 (de) * | 2002-04-30 | 2010-09-30 | Univ Emory | Verbindungen zur abbildung von tumoren |
GB0229695D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase preparation of 18F-labelled amino acids |
US20050197350A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-09-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline, tetrahydroquinazoline, and pyrimidine derivatives and methods of treatment related to the use thereof |
AU2004268983A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cycloalkylaminoacid compounds, processes for making and uses thereof |
AU2006250594B2 (en) * | 2005-05-23 | 2011-06-16 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel organic compound and method for producing radioactive halogen-labeled organic compound using the same |
WO2007001940A2 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Emory University | Imaging agents |
-
2006
- 2006-06-19 US US11/425,051 patent/US20060292073A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-19 WO PCT/US2006/023740 patent/WO2007001958A2/en active Application Filing
- 2006-06-19 EP EP06785079A patent/EP1893246A4/en not_active Withdrawn
- 2006-06-19 RU RU2008100844/04A patent/RU2376282C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-19 AU AU2006262425A patent/AU2006262425C1/en not_active Ceased
- 2006-06-19 CA CA2612187A patent/CA2612187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-19 JP JP2008518271A patent/JP5349960B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-11 NO NO20076349A patent/NO20076349L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000500442A (ja) * | 1995-11-09 | 2000-01-18 | エモリー ユニバーシティ | 腫瘍画像化のためのアミノ酸アナログ |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6012000639; Applied Radiation and Isotopes 58(6), 2003, p.657-666 * |
JPN6012000640; J. Med. Chem. 45, 2002, p.2250-2259 * |
JPN6012000641; Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 42(3), 1999, p.215-225 * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9387266B2 (en) | 2005-11-29 | 2016-07-12 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound |
US11083804B2 (en) | 2005-11-29 | 2021-08-10 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound |
US8758724B2 (en) | 2005-11-29 | 2014-06-24 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Unnatural amino acid radiolabeling precursor |
US10953112B2 (en) | 2005-11-29 | 2021-03-23 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound |
US9381259B2 (en) | 2005-11-29 | 2016-07-05 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound |
US10010632B2 (en) | 2005-11-29 | 2018-07-03 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound |
WO2011040574A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 国立大学法人京都大学 | アゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法及びその使用 |
JPWO2011040574A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2013-02-28 | 国立大学法人京都大学 | アゼチジニルメトキシピリジン誘導体の製造方法及びその使用 |
JP2014508769A (ja) * | 2011-03-11 | 2014-04-10 | バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー | シス−アルコキシ置換されたスピロ環状1h−ピロリジン−2,4−ジオン誘導体 |
KR20140009454A (ko) * | 2011-03-11 | 2014-01-22 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1-h-피롤리딘-2,4-디온 유도체 |
JP2014527516A (ja) * | 2011-07-21 | 2014-10-16 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 前駆体化合物及びその製造方法 |
US11534494B2 (en) | 2011-12-21 | 2022-12-27 | Ge Healthcare Limited | Formulation and method of synthesis |
JP2016515564A (ja) * | 2013-03-28 | 2016-05-30 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 放射標識法 |
US9999692B2 (en) | 2013-03-28 | 2018-06-19 | Ge Healthcare Limited | Radiolabelling process |
US11077216B2 (en) | 2014-06-30 | 2021-08-03 | Ge Healthcare Limited | Formulation and method of synthesis |
JP6997519B2 (ja) | 2014-06-30 | 2022-02-04 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 新規製剤及び合成方法 |
JP2022136074A (ja) * | 2014-06-30 | 2022-09-15 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 新規製剤及び合成方法 |
JP2017520550A (ja) * | 2014-06-30 | 2017-07-27 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 新規製剤及び合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007001958A2 (en) | 2007-01-04 |
CA2612187C (en) | 2013-05-07 |
AU2006262425C1 (en) | 2012-06-21 |
JP5349960B2 (ja) | 2013-11-20 |
WO2007001958A3 (en) | 2007-05-31 |
AU2006262425B2 (en) | 2011-12-08 |
RU2376282C2 (ru) | 2009-12-20 |
CA2612187A1 (en) | 2007-01-04 |
RU2008100844A (ru) | 2009-07-27 |
US20060292073A1 (en) | 2006-12-28 |
AU2006262425A1 (en) | 2007-01-04 |
EP1893246A4 (en) | 2009-05-06 |
EP1893246A2 (en) | 2008-03-05 |
NO20076349L (no) | 2008-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5349960B2 (ja) | 腫瘍画像化のためのアミノ酸類似体の立体選択的合成 | |
JP2009505947A (ja) | 画像化剤 | |
TWI245764B (en) | Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents | |
JP2009149678A (ja) | 腫瘍画像化化合物 | |
US20080219922A1 (en) | Alzheimer's Disease Imaging Agents | |
EP1472541A1 (en) | Imaging agents and methods of imaging naaladase of psma | |
TW201725189A (zh) | 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統 | |
US6005083A (en) | Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms | |
CA3160899C (en) | Spiro compound serving as erk inhibitor, and application thereof | |
MX2013013946A (es) | Inhibidores de ciclasa de glutaminilo radioetiquetados. | |
TW201124161A (en) | Iodine-labeled homoglutamic acids and glutamic acids | |
US20130123618A1 (en) | Imaging Agents | |
AU2013319747B2 (en) | F-18 radiolabeled compounds for diagnosing and monitoring kidney function | |
JP2012509887A (ja) | イメージングリガンド | |
US7041851B2 (en) | Fluorinated phenyl thiophenyl derivatives and their use for imaging serotonin transporters | |
JPWO2020045638A1 (ja) | 放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物 | |
AU2015209699A1 (en) | Labeled molecular agents for imaging cystine/glutamate anti porter | |
JPH11183696A (ja) | 標識α−ハロゲノアルキル芳香族アミノ酸およびこれを用いる標識試薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090501 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090611 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120316 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120326 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120709 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130411 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130702 |
|
A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130711 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130805 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130821 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5349960 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |