CN111574389B - 1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 - Google Patents

1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑氨基‑4‑取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，属于医药、农药及其中间体合成技术领域。所述方法包括在反应溶剂中，化合物II与氰化物、铵盐反应得到化合物III，化合物III在碱性条件下水解得到化合物I，化合物I与III均为顺式结构。本发明工艺简单，反应产物的顺式异构体与反式异构体的比例大于90:10，避免了顺/反异构体混合物的拆分工序，极大的简化了实验过程，缩短了生产工时，同时还可以节约反应原料、提高产品收率，且所需溶剂、催化剂简单易得且价格低廉，原料利用率高，生产成本低。

Description

1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，属于医药、农药及其中间体合成技术领域。
背景技术
文献(L.Munday,J.Chem.Soc.,1961,4372-4379；L.Munday,Nature,1961,190,1103-1104；Y.Maki and T.Masugi,Chem.Pharm.Bull.,1973,21,685-691；J.T.Edward andC.Jitrangsri,Can.J.Chem.,1975,53,3339-3350)报道了1-氨基环己甲腈的盐酸盐的制备方法，该化合物与本发明的目标化合物式I结构类似，但该反应的直接产物为1-氨基环己甲腈盐酸盐的顺/反异构体混合物。
专利CN103270020B以及CN201980001515均是在先制得1-氨基环己甲腈盐顺/反异构体混合产物的基础上，通过形成不同的盐再进行分离得到顺式产物。
1-氨基环己甲腈盐
本发明通过大量实验摸索发现：通过加入催化剂、调整反应溶剂和反应物料的加入顺序，可以直接生成顺式结构的化合物III和化合物I，从而避免了顺/反异构体混合物的拆分工序，极大的简化了实验过程，缩短了生产工时，同时可以节约反应原料、提高产品收率；且本发明所需溶剂、催化剂简单易得价格低廉。
针对现有的技术问题，本发明提供一种合成1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的方法，该方法操作简便，原料易得，通过反应可以直接生成顺式异构体产物，避免了拆分工序，简化了实验过程。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，该方法可以直接得到1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体，其中反应产物的顺式异构体与反式异构体的比例大于90:10，可以避免顺/反异构体的拆分工序。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，包括在反应溶剂中，化合物II与氰化物、铵盐反应得到化合物III，化合物III在碱性条件下水解得到化合物I，化合物I与III均为顺式结构，其中化合物I顺式异构体与反式异构体比例≥90.0:10.0。
其中：R为C1-10的烷基或烷氧基，优选R为C1-5的烷基或烷氧基；X为H+、NH4 +、Na+、K+、Li+或Ca2+中的一种，但不仅限于这几种正离子。
上述制备方法中，化合物II到化合物III的反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈其中的一种或者任意几种或其与水组成的溶液，水的含量为0.0％～10％。
化合物II到化合物III的反应，所述氰化物优选氰化铵、氰化钠或氰化钾中的一种，用量为化合物II摩尔数的80％～500％；所述铵盐优选碳酸铵或碳酸氢铵，用量为化合物II摩尔数的60％～800％。
化合物II到化合物III的反应温度优选0～80℃，更优选0～40℃。
化合物II到化合物III的反应时间优选0.5～70h，更优选5～24h。
化合物III水解为化合物I的反应中碱性条件优选但不限于NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、氨水或碳酸铵所形成的碱性水溶液，其浓度优选0.05％～50％(重量)，更优选1％～20％(重量)。
化合物III水解为化合物I的反应温度优选-10～100℃，更优选5～90℃。
化合物II到化合物III的反应可以通过加入催化剂提高反应转化率，所述催化剂包括但不限于三丁基十六烷基溴化膦、十六烷基三苯基溴化膦、十六烷基二甲基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵其中的一种或者任意几种的组合，催化剂的加入量优选化合物II摩尔数的0.01％～50％。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明工艺简单，避免了顺/反异构体混合物的拆分工序，极大的简化了实验过程，缩短了生产工时，同时提高了产品收率。
本发明所需溶剂、催化剂简单易得且价格低廉，原料利用率高，生产成本低。
本发明反应产物的顺式异构体与反式异构体的比例大于90：10，既节约了反应原料又避免了反式异构体的拆分。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：
本发明公开的是一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，是在反应溶剂中，使化合物II与氰化物、铵盐反应得到化合物III，控制反应温度为0～80℃，优先地是0～40℃；然后使化合物III在碱性条件下水解得到化合物I，控制反应温度为-10～100℃，优先地是5～90℃,得到的化合物I与III均为顺式结构。本发明的主要原理如下式：
其中：R为C1-10的烷基或烷氧基，优选R为C1-5的烷基或烷氧基；X为H+、NH4 +、Na+、K+、Li+或Ca2+中的一种，但不仅限于这几种正离子。
在化合物II到化合物III的反应，使用到的反应溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈其中的一种或者任意几种或其与水组成的溶液，水的含量为0.0％～10％。
在化合物II到化合物III的反应，所述氰化物为：氰化铵、氰化钠或氰化钾中的一种，用量为化合物II摩尔数的80％～500％；所述铵盐为碳酸铵或碳酸氢铵，用量为化合物II摩尔数的60％～800％。
在化合物II到化合物III的反应中反应时间为0.5～70h，优选5～24h。
化合物III水解为化合物I的反应中碱性条件优选但不限于：NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、氨水或碳酸铵所形成的碱性水溶液，其浓度为溶质的重量百分含量为0.05％～50％，优选1％～20％。
为提高反应转化率，化合物II到化合物III的反应可以使用催化剂，所使用的催化剂包括但不限于三丁基十六烷基溴化膦、十六烷基三苯基溴化膦、十六烷基二甲基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵其中的一种或者任意几种的组合，催化剂的加入量为化合物II摩尔数的0.01％～50％。
下面是具体的实施例：
实施例1(1s,4s)-1-氨基-4-甲氧基环己酸的制备
将1.8g氰化铵加入到1g水与20g正丁醇的混合溶液中，向混合溶液中加入0.1g三丁基十六烷基溴化膦，25～30℃下缓慢滴入5g对甲氧基环己酮，约20min滴完。室温下搅拌12h，降温至0℃～5℃保温搅拌2h，过滤，滤饼用0～5℃冷水5ml×3次打浆洗，抽干。将滤饼加入到70ml水中，并加4.6g氢氧化钙，搅拌升温至90℃，保温反应3h，然后降温至0～5℃，搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到6.2g黄色固体。经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：98.0:2.0。
实施例2(1s,4s)-1-氨基-4-乙氧基环己酸钾的制备
将1.8g氰化铵加入到1g水与20g正丙醇的混合溶液中，加入0.05g四丁基溴化铵降温至5℃～10℃，缓慢滴入5.5g对乙氧基环己酮，约20min滴完后保温搅拌30h，降温至0℃～5℃保温搅拌2h过滤，滤饼用0℃～5℃冷水5ml×3次打浆洗，抽干。2.5g氢氧化钾溶解于70ml水中，然后加入滤饼，搅拌升温至60℃，保温反应2h，然后降温至0～5℃，搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到6.4g黄色固体。经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：96.3:3.7。
实施例3(1s,4s)-1-氨基-4-正丁基环己酸钠的制备
将2.0g氰化钠、16.0g碳酸氢铵加入到50g乙腈溶液中，室温下缓慢滴入6.0g对正丁基环己酮，约20min滴完后升温至45～50℃保温搅拌35h，低温浓缩至干后加入0～5℃的冷水20ml搅拌20min过滤，滤饼用冷水5ml×3次打浆洗，抽干。1.8g氢氧化钠溶解于70ml水中以后加入滤饼，搅拌升温至80℃，保温反应2h，降温至0～5℃搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到7.4g黄色固体。经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：95.2:4.8。
实施例4(1s,4s)-1-氨基-4-甲氧基基环己酸钠的制备
1.8g氰化铵加入70g乙腈与30g乙醇混合溶液中，降温至15℃～20℃后缓慢滴入5.0g对甲氧基环己酮，约20min滴完后保温搅拌40h，降温至0～5℃搅拌2h过滤，滤饼用冷水5ml×3次打浆洗，抽干。1.8g氢氧化钠溶解于70ml水中以后加入滤饼，搅拌升温至80℃，保温反应2h，降温至0～5℃搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到6.3g黄色固体。经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：98.5:1.5。
以上实施例为本发明的较佳方案，并不用以限制本发明。
对照例1顺/反-1-氨基-4-甲氧基环己甲氰的制备
参照专利CN103270020B的实施例制备顺/反-1-氨基-4-甲氧基环己甲氰：在1.5小时内，于剧烈搅拌下将3.98g氰化钠(将氰化钠制成饱和水溶液)和13.26g氨水(25％的水溶液)滴加至10.22g 4-甲氧基环己酮、4.62g氯化铵(将氯化铵制成饱和水溶液)和甲苯(23.8g)溶液中，继续搅拌反应1小时，分离各相并用甲苯萃取水相，将有机相干燥浓缩得到10.46g固体，经液相检测目标化合物顺反异构体比例为：55.2:44.8。
与对照例1相比，本发明的四个实施例得到的产品收率高，且反应产物的顺式异构体与反式异构体比例均大于95.0:5.0，顺式异构体比例高，从而避免了顺/反异构体混合物的拆分工序，极大的简化了实验过程，缩短了生产工时，同时还可以节约反应原料。

Claims (1)

1.一种1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法，其特征在于：将2.0g氰化钠、16.0g碳酸氢铵加入到50g乙腈溶液中，室温下缓慢滴入6.0g对正丁基环己酮，20min滴完后升温至45～50℃保温搅拌35h，低温浓缩至干后加入0～5℃的冷水20ml搅拌20min过滤，滤饼用冷水5ml×3次打浆洗，抽干；1.8g氢氧化钠溶解于70ml水中以后加入滤饼，搅拌升温至80℃，保温反应2h，降温至0～5℃搅拌2h后加入50ml二氯甲烷萃取，分相，有机相干燥浓缩得到黄色固体。
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