CN106008357A

CN106008357A - 一种替米沙坦的新杂质及其合成方法

Info

Publication number: CN106008357A
Application number: CN201610415041.6A
Authority: CN
Inventors: 金从阳; 郭永刚; 高雨; 张文灵; 王鹏
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-06-14
Filing date: 2016-06-14
Publication date: 2016-10-12

Abstract

本发明提供了一种替米沙坦新杂质及其合成方法。该杂质以替米沙坦为起始原料，在碱存在下，与4’‑溴甲基联苯‑2‑羧酸叔丁酯缩合，再经水解反应得到。本发明属于首次报道该杂质。同时，合成路线具有工艺简单，收率良好，纯度高。

Description

一种替米沙坦的新杂质及其合成方法

技术领域

本发明涉及一种替米沙坦新杂质及其合成方法。

发明背景

替米沙坦是一种新型的降血压药物，用于治疗原发性高血压，其化学名为4'-{[1,4'-二甲基-2'-丙基(2,6'-联-1氢-苯并咪唑)-1'-基]甲基}-[1,1'-联苯]-2-羧酸，结构式如式I所示：

替米沙坦可以由式II所示的2-正丙基-4-甲基-6-(1'-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑和式III所示的4’-溴甲基联苯-2-羧酸烷基酯为原料，在碱的作用下，通过缩合反应得到式IV所示的中间体替米沙坦酯；化合物IV在强酸性或强碱性条件下酯基发生水解得到替米沙坦。

合成路线如下所示：

发明内容

本发明提供了一种替米沙坦合成相关的新杂质，其结构式如下式V所示：

本发明的另一个目的提供合成如式V所示的替米沙坦杂质的方法，包括以下步骤：

(1)将替米沙坦和4’-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯在有机溶剂中在碱存在下进行缩合反应得到式VI所示的化合物；

(2)式VI所示的化合物在酸性条件下水解；

(3)分离得到式V所示的替米沙坦杂质，合成路线如下所示：

具体制备式V所示的替米沙坦杂质包括：

(1)将替米沙坦和4’-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯在第一种有机溶剂中在碱存在下进行缩合反应得到式VI所示的化合物；所述碱选自：碳酸盐，碱金属氢氧化物，醇盐和磷酸盐；

(2)缩合反应完成后，蒸馏除去第一种有机溶剂；

(3)在步骤(2)的蒸馏底物中，加入第二种有机溶剂和盐酸，进行水解反应；

(4)水解反应完成后，蒸馏除去第二种有机溶剂；

(5)加入第三种有机溶剂，升温至回流，缓慢滴入碱，调节pH至5～6，析晶；

(6)抽滤，洗涤，干燥。

优选的方案包括：

所述第一种有机溶剂为极性溶剂，优选DMF、THF、丙酮，进一步优选DMF。

步骤(1)所述碱优选Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOH、KOH、LiOH、Ba(OH)₂、甲醇钠、叔丁醇钾、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、K₃PO₄或K₂HPO₄，进一步优选为K₂CO₃。

所述第二种有机溶剂优选为乙酸；所述水解反应条件优选为100～110℃反应8小时。

第三种有机溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，进一步优选为乙醇。

步骤(5)所述碱优选为17％(w.t％)氨水。

本发明属于首次报道该杂质，同时提供的合成该杂质的工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，纯度高等优点。

从结构上判断，该杂质是在缩合反应过程中，由于碱的存在，少量化合物IV(替米沙坦酯)发生酯基水解，生成替米沙坦，替米沙坦进一步与联苯酯类化合物(化合物III)反应，再经酯基水解生成的。该杂质含量较高，对成品的质量有明显的影响，在精制工序中该杂质精制效果较差，容易导致替米沙坦成品单个杂质超标。因此研究该杂质产生途径，定向合成该杂质，对替米沙坦原料药的质量控制有着重要意义。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但不对本发明构成任何限制。

实施例

向1L四口瓶中加入310g DMF、替米沙坦(50g，0.097mol)和K₂CO₃(15g，0.109mol)，降温至0～10℃，再慢慢加入4’-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯(35g，0.101mol)。投料完成后，10～30℃反应至TLC监测替米沙坦完全消失(约12小时)。

反应完全后于50～110℃减压蒸除DMF。蒸馏结束加入200mL水和200g二氯甲烷，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。水层再加100g二氯甲烷提取，搅拌10分钟，静置10分钟，分层。合并二氯甲烷溶液，蒸除二氯甲烷，加入100g乙酸溶解油状物，再加入30g精制盐酸，升温至100℃～110℃回流8小时。回流结束后，减压蒸除酸液。

蒸毕，加入300g无水乙醇搅拌，控温65～75℃，滴加17％(w.t％)氨水调节pH值至5.0～6.0。pH值调节好后继续回流2小时，缓慢降温至10～30℃，控温10～30℃搅拌1.5小时。过滤，滤饼用依次用30g水和30g无水乙醇洗涤，控温70～90℃，真空度≥0.06Mpa烘干20～22小时。得该杂质66.9g，为白色粉末，收率95.0％，纯度(HPLC)：99.24％，替米沙坦残留(HPLC)：0.54％，其它最大单杂(HPLC)：0.20％。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:0.95(t,3H),1.71(m,2H),1.92(s,3H),1.56(m,2H),2.87(t,2H),3.95(s,3H),5.22(s,2H),5.46(s,2H),7.26～7.70(m,17H),7.82～7.85(m,2H),7.94(s,1H),8.45(d,1H),8.55(d,1H),13.21(b,1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ:13.7,16.5,24.1,29.2,32.7,52.6,65.7,110.0,111.2,119.5,121.0(2C),122.1,123.0(2C),123.9,126.7,127.5(2C),127.6(2C),127.8(2C),128.1(2C),128.8,128.9,129.5(2C),130.4,130.8,133.5,134.4,134.5,134.6,134.9,135.0,136.2,136.4(2C),138.3,138.4,142.7,153.3,154.7,165.9,167.7；MS-ESI(m/z):[M+H]⁺725.3。

Claims

1.一种替米沙坦新杂质，其结构式如下式V所示：

2.一种制备如式V所示的替米沙坦杂质的方法，包括以下步骤：

(1)将式I所示的替米沙坦和式III所示的4’-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯在有机溶剂中在碱存在下进行缩合反应得到式VI所示的化合物；

(2)式VI所示的化合物在酸性条件下水解；

(3)分离得到式V所示的替米沙坦杂质，合成路线如下所示：

3.一种制备如式V所示的替米沙坦杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)替米沙坦和4’-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯在第一种有机溶剂中在碱存在下进行缩合反应得到式VI所示的化合物；

所述碱选自：碳酸盐，碱金属氢氧化物，醇盐和磷酸盐；

(2)缩合反应完成后，蒸馏除去第一种有机溶剂；

(4)水解反应完成后，蒸馏除去第二种有机溶剂；

(6)抽滤，洗涤，干燥。

4.根据权利要求3所述的方法，所述第一种有机溶剂为极性溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，所述极性溶剂选自DMF、THF、丙酮。

6.根据权利要求3所述的方法，步骤(1)所述碱选自Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、NaOH、KOH、LiOH、Ba(OH)₂、甲醇钠、叔丁醇钾、Na₃PO₄、Na₂HPO₄、K₃PO₄、K₂HPO₄。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于第二种有机溶剂为乙酸。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于第三种有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。

9.根据权利要求3所述的方法，步骤(5)所述碱为17％(w.t％)氨水。