CN113666865B - 一种2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法 - Google Patents
一种2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2‑异丙基‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶的合成方法，该方法以异丁酸乙酯为原料，依次通过缩合、羟醛缩合、甲叉化缩合、氨吡啶环化得到AMG‑2，然后经过水解及Hofmann降解得到2‑异丙基‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶。本发明所用原料价廉易得，条件温和，操作简便安全，反应选择性高，产品收率和纯度高，成本低，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学中间体的制备方法，尤其是涉及一种高品2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法。
背景技术
KRAS G12C抑制剂是一种用于治疗胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌的药物，而2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺是制备KRAS G12C抑制剂的重要中间体。
关于2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的制备方法报道较少，现在已知的有明确报道的是WO2020/81636、US2019/374542和CN111377918，这些方法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，以NBS/三氟醋酸为溴代试剂，合成3-氨基-2-溴-4-甲基吡啶，然后与异丙基溴化锌/异丙基氯化镁进行偶联合成2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺；此外，CN112159405以异丙烯基硼酸频哪醇酯与3-硝基-2-氯-4-甲基吡啶进行偶联，然后用10％的氢氧化钯进行还原合成2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺等类似反应。
对以上方案进行分析，发现以上方法中，NBS/三氟醋酸溴代时，虽然可得到产品3-氨基-2-溴-4-甲基吡啶，但是成本较高，产品3-氨基-2-溴-4-甲基吡啶收率偏低。而异丙基溴化锌/异丙基氯化镁成本高，格氏试剂活性高，具有安全隐患。用异丙烯基硼酸频哪醇酯与3-硝基-2-氯-4-甲基吡啶进行偶联，原料成本偏高，而且需要用到贵金属催化剂，用量较大，成本太高，不利于工业化生产。
WO2021097207里面介绍了以异丁酸乙酯为起始原料的合成方法，合成路线如下：
该方法所用的原料和试剂比较便宜易得，但是所有步骤都没有给出后处理方式、反应收率和纯度等参数，因此难以对其效果进行评价，申请人重复了对其试验过程，结果发现该方法存在以下未说明的缺陷：(1)从compound 33(异丁酸乙酯)到compound 34(2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈)的步骤，第二步是用L-脯氨酸作为催化剂的，但是本发明人发现针对该底物，L-脯氨酸的催化效果极差，需要加入一定量的分子筛反应才会发生，并且收率较低，详见对比实施例1和对比例实施例2；(2)该路线中compound 35(2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶)需要经过硫酸酸解，中和处理出来再进行Hofmann降解得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶这一步骤中。首先85％的硫酸在90℃下酸解的过程中反应液颜色变黑，有部分中间体被硫酸碳化，收率低，详见对比实施例3；其次在生产上中和硫酸会产生大量的废水，对环境不友好。
发明内容
本发明提供了一种2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，在提高产品品质和收率的同时减少环境污染，整个合成方法反应简便、环保，产品更适合大批量生产。
一种2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)异丁酸乙酯与乙腈进行一次缩合反应，得到的缩合中间体与丙酮在L-丙氨酸和分子筛的条件下二次缩合得到2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈；
2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈的结构式如下：
(2)2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈依次经过甲叉化缩合和氨吡啶环化得到2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶；
2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶的结构如下：
(3)2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶在碱的作用下依次进行水解和Hofmann降解得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。
作为优选，步骤(1)中，一次缩合反应在THF中进行。
作为优选，步骤(1)中，缩合反应在叔丁醇钾中进行。
步骤(1)中，乙腈的用量为过量，一次缩合反应结束之后，用盐酸调pH至3-4，过滤，有机相旋干得到粗品，然后直接进行二次缩合反应。
步骤(2)中，所述的甲叉化缩合和氨吡啶环化可参考现有技术的方法进行操作。
步骤(2)中，氨吡啶环化的N源，可选自氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或者醋酸铵，优选为醋酸铵。
作为优选，步骤(3)的水解和Hofmann降解可以分步进行或者以一锅法的方式进行。
作为优选，步骤(3)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化锂或者氢氧化钾，进一步优选为氢氧化钠。
作为优选，当反应以分步方式进行的时候，所述的水解在醇溶剂和碱中进行；
水解结束后蒸干溶剂，水洗，然后加入碱和水，再滴加溴或次氯酸钠进行Hofmann降解，得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。
作为另外的优选，当反应以一锅法的方式进行的时候，所述的水解在醇溶剂和碱中进行，反应结束之后，不进行后处理直接加水，然后滴加溴或次氯酸钠进行Hofmann降解，得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。
步骤(3)中，作为优选，所述水解反应的温度为醇溶剂的回流温度。
步骤(3)中，作为优选，所述的Hofmann降解中，溴或次氯酸钠在5℃以下滴加，滴加完成之后，现在15～30℃下反应2～3h，然后加热至65～75℃继续反应。
步骤(3)中，作为优选，反应结束之后，所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶采用石油醚打浆进行提纯。
步骤(3)中，作为优选，所述的2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶、次氯酸钠、碱的摩尔比为1：(1.0-2.0)：(3.0-6.0)。
步骤(3)中，作为优选，所述的醇溶剂为异丙醇。
本发明的具体合成路线如下：
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明的方法在提高产品质量品质的同时减少环境污染，使产品生产清洁化、环保化，使产品更适合大批量生产。
(2)本发明采用L-丙氨酸代替L-脯氨酸进行缩合反应，意外地发现反应收率大幅度提高；
(3)本发明的方法采用氢氧化钠进行水解，与酸解方法相比，不需要进行中和即可直接进入后一步Hofmann降解，操作更简单，对环境更加友好；
(4)由于水解和Hofmann降解都在碱性条件下反应，因而氰基转化为氨基可以采用一锅法，绿色环保，工业化生产和成本降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈合成：在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入11.6g异丁酸乙酯，60mlTHF及20g叔丁醇钾，开启搅拌，控制反应温度45～50℃，滴加70g乙腈，保温反应4h，原料反应完毕后，降温至10℃以下，然后加入冰盐酸调pH至3-4，过滤，有机相旋干得到粗品11.1g。
在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入11.1g上述所得粗品，80ml丙酮，100g 4A分子筛及1.11g L-丙氨酸，开启搅拌，升温至回流进行反应，保温反应4h，原料反应完毕后，过滤回收4A分子筛，有机相蒸干回收丙酮，然后加入30mL二氯甲烷溶解，再加30mL水洗、分液，旋干回收二氯甲烷得到2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈12.6g，纯度95.6％，收率83.4％。
对比例1
2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈合成：在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入11.6g异丁酸乙酯，60mlTHF及20g叔丁醇钾，开启搅拌，控制反应温度45～50℃，滴加70g乙腈，保温反应4h，原料反应完毕后，降温至10℃以下，然后加入冰盐酸调pH至3-4，过滤，有机相旋干得到粗品。
在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入该粗品，80ml丙酮，1.11g L-脯氨酸，开启搅拌，升温至回流进行反应，保温反应8h，几乎未反应。
从对比例1中可以看出WO2021097207中L-脯氨酸催化反应效果很差。
对比例2
2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈合成：在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入11.6g异丁酸乙酯，60mlTHF及20g叔丁醇钾，开启搅拌，控制反应温度45～50℃，滴加70g乙腈，保温反应4h，原料反应完毕后，降温至10℃以下，然后加入冰盐酸调Ph至3-4，过滤，有机相旋干得到粗品。
在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入11.1g该粗品，80ml丙酮，100g 4A分子筛及1.11g L-脯氨酸，开启搅拌，升温至回流进行反应，保温反应14h，GC显示原料约剩余65％，停止反应，未进行后处理。
该对比例可以看出WO2021097207中L-脯氨酸有分子筛存在的条件下催化效果也不好。
实施例2
5-N,N-二甲基-2-异丁酰基-2,4-二戊烯腈的合成：在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入15.1g 2-异丁酰基-3-甲基-2-丁烯腈，60ml乙醇及11.9g DMF-DMA，开启搅拌，升温至回流反应，保温反应3h，原料反应完毕后，蒸干溶剂，加入50ml水打浆，过滤，烘干得到5-N,N-二甲基-2-异丁酰基-2,4-二戊烯腈19.1g，纯度99.5％，收率93％。
实施例3
2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶的合成：在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入20.6g 5-N,N-二甲基-2-异丁酰基-2,4-二戊烯腈，80ml乙醇及30.8g醋酸铵，开启搅拌，升温至回流反应，保温反应6h，原料反应完毕后，蒸干溶剂，加入50ml水洗，并用二氯甲烷萃取，分液，旋干回收二氯甲烷得到2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶12.5g，纯度99.3％，收率78％。
实施例4
2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶合成：在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入52.6g 2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶，150ml异丙醇及66g氢氧化钠，开启搅拌，升温至回流反应，保温反应12h，原料反应完毕后，加入33.7g水，降温至0℃以下，开始滴加111.0g次氯酸钠水溶液(7.5％含量)控温在5℃以下，保温15min，转至室温下，反应2h，后加热至70℃反应1h，分析无中间态为止，停止反应，蒸出异丙醇，残液中加入浓盐酸调PH至2～3，用53ml二氯甲烷萃取分液，水相用氢氧化钠固体调pH至11～12，然后用100nl甲苯萃取，旋干有机相，得粗品，然后加入50ml石油醚打浆，过滤即可得2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶38.6g，HPLC纯度99.7％，收率78.2％。
产物表征数据如下：1HNMR(500MHz，CDCl3)：1.31(d，6H)；2.31(s，3H)；3.44(m，1H)；5.79(s，2H)；7.35(d，1H)；8.09(d，1H)。
实施列5
2-异丙基-4-甲基烟酰胺合成：在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入16g 2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶，80ml异丙醇及16g氢氧化钠，开启搅拌，升温至回流反应，保温反应12h，原料反应完毕后，蒸干溶剂，加入50ml水洗，过滤得到2-异丙基-4-甲基烟酰胺15g，纯度98.1％，收率84％。
对比例3
2-异丙基-4-甲基烟酰胺合成：在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入70.5g85％硫酸，开启搅拌，分批加入16g 2-异丙基-4-甲基-3-氰基吡啶，加完后升温至90℃，保温反应16h，原料反应完毕后，反应液颜色变深有部分碳化，降温到0℃，并滴加饱和碳酸钠水溶液调反应液的pH到8，加入二氯甲烷萃取反应液，蒸干溶剂用16ml异丙醇与48ml石油醚重结晶滤饼，过滤得到2-异丙基-4-甲基烟酰胺(6.2g)，纯度98.4％，收率34.7％，由此可见，当采用硫酸时有部分中间体被硫酸碳化，收率偏低。
实施例6
2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成：
在装有温度计、搅拌器四口烧瓶中，加入50g 2-异丙基-4-甲基烟酰胺，33.7g氢氧化钠与183.7g水，开启搅拌，降温至0℃以下，开始滴加111g次氯酸钠水溶液(7.5％含量)控温在15℃以下反应2h，后加热至70℃反应完全为止，停止反应，加入浓盐酸调pH至2-3，用50ml二氯甲烷萃取杂质，分液，水相用氢氧化钠固体调pH至11-12，然后用2倍甲苯萃取，旋干有机相，然后加入正庚烷打浆，过滤即可得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶38g，纯度99.6％，收率90％。
Claims (10)
1.一种2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)异丁酸乙酯与乙腈进行一次缩合反应，得到的缩合中间体与丙酮在L-丙氨酸和分子筛的条件下继续二次缩合得到AMG-1；
AMG-1的结构式如下：
(2)AMG-1依次经过甲叉化缩合和氨吡啶环化得到AMG-2；
AMG-2的结构式如下：
(3)AMG-2在碱的作用下依次进行水解和Hofmann降解得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，一次缩合反应在四氢呋喃中进行。
3.根据权利要求1或2所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，一次缩合反应在叔丁醇钾的作用下进行。
4.根据权利要求1所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，一次缩合反应结束之后，用盐酸调pH至3～4，过滤，有机相旋干得到粗品，然后粗品直接进行二次缩合反应。
5.根据权利要求1所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)的水解和Hofmann降解分步进行或者以一锅法的方式进行。
6.根据权利要求1所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化锂或者氢氧化钾。
7.根据权利要求5所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，当反应以分步方式进行的时候，所述的水解在醇溶剂和碱中进行；
水解结束后蒸干溶剂，水洗，然后加入碱和水，再滴加溴或次氯酸钠进行Hofmann降解，得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。
8.根据权利要求5所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，当反应以一锅法的方式进行的时候，所述的水解在醇溶剂和碱中进行，反应结束之后，不进行后处理直接加水，然后滴加溴或次氯酸钠进行Hofmann降解，得到2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶。
9.根据权利要求7或8所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述的AMG-2、次氯酸钠、碱的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(3.0～6.0)。
10.根据权利要求7或8所述的2-异丙基-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，所述的醇溶剂为异丙醇。
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