JP2000500442A - 腫瘍画像化のためのアミノ酸アナログ - Google Patents

腫瘍画像化のためのアミノ酸アナログ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、脳腫瘍および身体の腫瘍を検出し、そして評価する際に使用される新規のアミノ酸化合物を提供する。これらの化合物は、1-アミノ-シクロアルキル-1-カルボン酸の有利な特性（すなわち、迅速な取り込みおよび腫瘍中での長い保持）と、ハロゲン置換基（これは、特定の有用なハロゲン同位体（フッ素-18、ヨウ素-123、ヨウ素-125、ヨウ素-131、臭素-75、臭素-76、臭素-77および臭素-82を含む）を含む）の特性とを結びつける。１つの局面において、本発明は、被験者にインビボで投与された場合に標的部位に対して高い特異性を有するアミノ酸化合物を特徴とする。好ましいアミノ酸化合物は、標的化と非標的化との比が少なくとも５：１を示し、インビボで安定であり、そして投与後１時間まで標的に実質的に局在化する。特に好ましいアミノ酸化合物は、[18Ｆ]-1-アミノ-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸（FACBC）である。別の局面では、本発明は、４員、５員または６員のいずれかの炭素鎖環に結合するα-アミノ酸部分から構成される薬学的組成物を特徴とする。さらに、本発明は、α-アミノイソ酪酸のアナログを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍画像化のためのアミノ酸アナログ エネルギー省補助金No.DE-FG05-93ER61737により提供された部分的サポートに 基づき、米国政府は本発明に関して一定の権利を有する。発明の分野 本発明は、生物学的系に特異的に結合し、そしてポジトロンエミッション断層 撮影（PET）およびシングルフォトンエミッション（SPECT）画像化法のために使 用され得る、新規な化合物（chemical compound）を含む。発明の背景 アナログ化合物が体内に局在化したリガンドに結合する能力は、原理的には、 PET、SPECTおよび同様の画像化方法により、リガンドのインサイチュ画像化のた めにこのような化合物を用いることを可能にする。原理的には、結合が生じる限 り、リガンドの性質について知る必要はない。このような結合は、問題の細胞、 器官、組織またはレセプターのクラスに対して特異的である。PET画像化は、ポ ジトロンをエミットする同位体で標識されたトレーサー化合物の補助により達成 される（Goodman，M.M．Clinical Positoron Emission Tomography，Mosby Year book，1992，K.F．Hubnerら，第14章）。ほとんどの生体物質（biological mat erial）に適切な同位体はほとんどない。炭素同位体（[11Ｃ]）がPETにおいて使 用されるが、その短い半減期（20.5分）が、迅速に合成および精製され得る化合 物、およびサイクロトロン（ここで、前駆体[11Ｃ]出発物質が生成される）に近 接させることの容易さにその有用性が限定される。他の同位体はさらに短い半減 期を有する。[13Ｎ]の半減期は10分であり、[15Ｏ]の半減期はさらに短く２分で ある。これら両方のエミッションは、[11Ｃ]のエミッションよりエネルギーが高 い。それにもかかわらず、PET研究は、これらの同位体を用いて行われている（C linical Positoron Emission Tomography，Mosby Year book，1992，K.F．Hubne rら，第2章において、Hubner，K.F.）。より有用な同位体（[18Ｆ]）は、110分 の半減期を有する。これは、放射性標識トレーサーへの組込み、精製、およびヒ トまたは動物の被検体への投与に対して十分な時間である。さらに、半径約200 マイルまでサイクロトロンから離れることの容易さにより、[18Ｆ]標識された化 合物を使用し得る。[18Ｆ]の不利な点は、フッ素化アナログ（これは、天然の生 体物質と等価な機能性を有する）の関連する欠乏、およびサイクロトロン中で発 生する出発物質を効率的に利用する合成方法の設計の困難さである。このような 出発物質は、フッ化物イオンまたはフッ素ガスのいずれかであり得る。後者の場 合は、二分子気体の１つのみのフッ素原子が実際に放射性核であり、従って、こ の気体は、18Ｆ-Ｆと呼ばれる。出発物質として18Ｆ-Ｆを用いる反応により、出 発物質としてＫ18Ｆを用いる反応の過剰な放射性核の２分の１のみを有する生成 物を生じる。一方では、[18Ｆ]は、高い比活性で放射性薬学的化合物へ組み込む ためのフッ素イオンとしてキュリー量で調製され得る（理論的には、キャリア不 在の求核置換反応を用いて1.7 Ci/nmol）。[18Ｆ]のエネルギーエミッションは0 .635MeVであり、その結果、比較的短い（組織中において2.4mm平均のポジトロン 範囲）、高分解能PET画像を許容する。 SPECT画像化は、高エネルギーフォトン（γ-エミッタ）をエミットする同位体 トレーサーを使用する。有用な同位体の範囲は、PETよりも広いが、SPECTは、よ り低い３次元分解能を提供する。それにもかかわらず、SPECTは、アナログの結 合、局在化およびクリアランス速度について臨床的に重要な情報を得るために広 く使用される。SPECT画像化のための有用な同位体は、[123Ｉ]（13.3時間の半減 期を有するγ-エミッタ）である。[123Ｉ]で標識される化合物は、製造位置から 約1000マイルまで運ばれるか、または同位体自身がオンサイト合成（on-site sy nthesis）のために輸送され得る。85パーセントの同位体のエミッションは、159 KeVのフォトンである。これは、現在では、使用時にSPETC機器により容易に測定 される。 PETにおける[18Ｆ]標識された化合物の使用は、いくつかのアナログ化合物に 限定されている。最も顕著には、[18Ｆ]-フルオロデオキシグルコースが、グル コース代謝、および脳の活性に関連するグルコース取り込みの局在化の研究にお いて広く使用されている。[18Ｆ]-L-フルオロドーパおよび他のドーパミンレセ プターアナログもまた、ドーパミンレセプター分布をマッピングするのに使用さ れている。 他のハロゲン同位体は、PETまたはSPECT画像化のために、あるいは従来のトレ ーサー標識化のために役立ち得る。これらには、使用可能な半減期およびエミッ ション特性を有するものとして、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒが含まれ る。一般的には、化学的手段（chemical meanes）は、上記の同位体を任意のハ ロゲン部分で置換するために存在する。従って、上記の化合物の任意のハロゲン 化ホモログの生化学的活性または生理学的活性は、現在では、当業者による使用 において利用可能である。これらには、安定な同位体ハロゲンホモログが含まれ る。アスタチンは、他のハロゲン同位体で置換され得る。例えば、[210Ａｔ]は 、α粒子（半減期8.3時間）をエミットする。他の同位体もまた、かなり有用な 半減期を有するα粒子をエミットする。従って、Ａｔ-置換化合物は、腫瘍治療 のために有用であり、ここで、結合は十分に腫瘍特異性である。 数多くの研究は、悪性腫瘍細胞への炭水化物およびアミノ酸の増加した組み込 みを示している。この蓄積は、このような細胞の加速的な増殖およびタンパク質 合成に関連する。グルコースアナログである、[18Ｆ]-2-フルオロ-2-デオキシ-D -グルコース（2-FDG）は、かなり悪性な脳腫瘍を、正常な脳組織または良性の増 殖から区別するために使用されている（DiChiro，G.ら，(1982)Neurology（NY） 32:1323-1329）。しかし、フッ素-18標識された2-FDGは、低いグレードの脳腫瘍 を検出するのに選択される薬剤ではない。なぜなら、正常な組織における高い取 り込みにより、腫瘍の存在が覆い隠され得るからである。さらに、フッ素-18標 識された2-FDGは、肺腫瘍を感染組織から区別するための、または卵巣ガンを検 出するための理想的な放射性医薬品ではない。なぜなら、それぞれ感染組織中お よび膀胱中において2-FDG放射能が高度に取り込まれるためである。炭素-11で標 識された、天然のアミノ酸であるメチオニンもまた、悪性組織を正常組織から区 別するために使用されている。しかし、これもまた、正常組織における取り込み が比較的高い。さらに、炭素-11の半減期は、わずか20分であるので、[11Ｃ]メ チオニンは、長期間保存され得ない。 J．Nucl．Med．20:1055-1061(1979)にて公表された論文名「1-Aminocyclobuta ne[11C]carboxylic Acid，a Potential Tumor-Seeking Agent」（L.C．Washburn ら）では、炭素-14または炭素-11で標識された1-アミノシクロブタンカルボン酸 （ACBC）（これは、非天然の脂環式α-アミノ酸である）が、動物中のいくつか の腫瘍タイプにより優先的に組み込まれたことを報告した。ACBCは、正常な脳組 織においてわずかに観測可能に取り込まれた脳内での、転移性の病変におけるタ ンパク質合成のための選択的な基質であることが示されている。 1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸もまた、選択的かつ強力な、興奮性アミ ノ酸レセプターサブタイプN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）に対するリガン ドおよびアンタゴニストである（特にストリキニーネ非感受性グリシン認識部位 ）。NMDAレセプターは、CNS障害（例えば、てんかん、脳卒中、ハンチントン病 、アルツハイマー病、および精神分裂病）に関係している。 は、前駆体として[11Ｃ]-シアニドを用いて[11Ｃ]で標識するのに適切である（R adiopharmaceuticals II: Proceeding 2nd International Symposium on Radiop harmaceuticals （1979年３月19日〜22日、Seattle，Washington）において、Was hburn，L.C.ら）。発明の要旨 本発明は、脳腫瘍および身体の腫瘍を検出し、そして評価する際に使用される 新規のアミノ酸化合物を提供する。これらの化合物は、1-アミノシクロアルキル -1-カルボン酸の有利な特性（すなわち、それらの迅速な取り込みおよび腫瘍中 での長い保持）と、ハロゲン置換基（これは、特定の有用なハロゲン同位体（フ ッ素-18、ヨウ素-123、ヨウ素-125、ヨウ素-131、臭素-75、臭素-76、臭素-77、 臭素-82、アスタチン-210、アスタチン-211およびその他のアスタチン同位体を 含む）を含む）の特性とを結びつける。 １つの局面において、本発明は、被験者にインビボで投与された場合に標的部 位に対して高い特異性を有するアミノ酸化合物を特徴とする。好ましいアミノ酸 化合物は、標的化と非標的化との比が少なくとも５：１を示し、インビボで安定 であり、そして投与後１時間まで標的に実質的に局在化する。特に好ましいアミ ノ酸化合物は、[18Ｆ]-1-アミノ-3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸（FACBC ）である。 別の局面では、本発明は、４員、５員または６員のいずれかの炭素鎖環に結合 するα-アミノ酸部分から構成される薬学的組成物を特徴とする。さらに、本発 明は、α-アミノイソ酪酸のアナログを特徴とする。 さらなる局面では、本発明は、画像化剤をさらに含有するアミノ酸化合物、お よび被験者における腫瘍を検出し、そして／またはモニタリングする際における これらの化合物の使用を特徴とする。１つの実施態様では、アミノ酸化合物画像 化剤は、インビボで投与され、そしてその標識に対して適切な手段を用いてモニ ターされる。アミノ酸化合物画像化剤をインビボで検出し、そして／またはモニ タリングするための好ましい方法として、ポジトロンエミッション断層撮影（PE T）およびシングルフォトンエミッションコンピューター断層撮影法（SPECT）が 挙げられる。 本発明の化合物は以下のものを含む：スキーム１に示されるような、フッ素、 臭素またはヨウ素で置換されたシクロブチルアミノ酸、シクロペンチルアミノ酸 、シクロヘキシルアミノ酸；あるいは、スキーム２に示されるような、１つを不 飽和にしたその環状ホモログ；あるいは、スキーム３に示されるような、メチレ ニルフッ素またはヨウ素で置換されたアナログ；あるいは、スキーム４に示され るような、フッ素またはヨウ素で置換されたイソブチルアミノ酸。スキーム１〜 ３の置換環状化合物は、以下の一般式に属する： ここで、 Ｒ1は、Ｘ、X-CH=CH-またはＲ3であり、 Ｒ2は、Ｈ、またはＲ3（Ｒ1がＲ3である場合）であり、 ここで、 ｘは、０または１であり； ｙは、１または２であり； ｚは、１、２、３または４であるが、ｙが２である場合にはｚはｙより大き い； ｑは、ｎが１でありかつｊが０である場合には、１または０であり； ｎは、１または２であるが、ｍが０である場合には、０である； ｍは、０または１であり； ｊは、０または１であり；そして Ｘは、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂ ｒ、82ＢｒまたはＡｔである。 本発明の、非環状であるが立体的に類似の化合物は、スキーム４に示されるよ うな以下の一般式を有する。 ここで、 Ｒ1は、ＸまたはX-CH=CH-であり；そして Ｘは、Ｉ、131Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、Ｆ、18Ｆ、Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂ ｒ、82ＢｒまたはＡｔである。 本発明の化合物は、腫瘍結合剤として、およびNMDAレセプター結合リガンドと して有用であり、そして放射性同位体形態では、腫瘍画像化技術（PETおよびSPE CT画像化を含む）におけるトレーサー化合物として特に有用である。ＸがＡｔで ある場合、これらの化合物は、放射線治療に対する有用性を有する。短命の同位 体の有効寿命（useful lifetime）を最大にし、そして収率および純度を最大に する化合物を合成するために、記載されるように、特別の非標準的な経路を考案 しなければならなかった。 本発明の化合物は、テクネチウムで標識され得る。テクネチウム-99mは、SPEC T画像化における有用な放射性核であることが知られている。本発明の環状アミ ノ酸は、飽和され得るかまたは二重結合もしくは三重結合を有する、４〜６個の 炭素の鎖を介してTc-99m金属クラスターに連結される。Tc-99m金属クラスターは 、例えば、アルキルチオラト錯体、サイテクトレン（cytectrene）、またはヒド ラジノニコチンアミド錯体（HYNIC）であり得る。架橋構造は、前記のダイアグ ラムにおけるＲ4（Ｒ3を置換する）であり得る（ここで、Ｒ4は、Ｚ-(CH2)a-CHb -C Hb-CHb-CH＜（ここで、ａは、１、２または３であり；ｂは０、１または２であ り；そしてＺは、アルキルチオラト-Te錯体、Tc-サイテクトレンまたはTc-HYNIC 錯体である）である）。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、悪性腫瘍を有する身体の領域、特に脳の腫瘍に対する、実 質的に改良されたPET画像化を提供する。生物学的に活性な化合物に取り込まれ 得る全ての入手可能な陽電子放射性同位体は、短い半減期を有する。従って、そ のようなラベル化合物の実用性は、ラベル化合物が合成される迅速さの程度、合 成の収量、および最終生成物の放射化学的純度に依存する。同位元素の供給源、 サイクロトロン施設から、PET画像化が行われる病院または研究室までの輸送時 間でさえ、限られている。有用な距離の概算は、半減期１分につき約２マイルで ある。従って、20.5分の半減期を有する[11C]は、供給源から半径約40マイルに 制限されるが、[18F]でラベルされた化合物は、半径約200マイルの範囲内で使用 され得る。[18F]ラベル化合物のさらなる要件は、結合を意図されるレセプター または標的分子に対して結合特異性を有すること、他の標的への非特異的結合が 標的と非標的との結合の区別を可能にするに十分なほど低いこと、およびラベル が試験条件下で安定であって試験環境中の他の物質との交換が回避されることで ある。特に、本発明の化合物は、同等の度合で他の組織または細胞と結合するこ となく、所望の標的と適切に結合しなければならない。さらに、フッ素、ヨウ素 、または臭素ラベルは、変化が容易または不安定であってはならず、これは有意 の量が例えば骨または甲状腺、または他の非標的組織にそれぞれ現れるためであ る。 PET画像化に対する厳格な要求の部分的な解決策は、SPECT画像化においてγ- 放射性同位体を用いることである。[123I]はSPECTのための同位体マーカーとし て一般に用いられ、合成地から1000マイルを越える有用な範囲が得られる13時間 の半減期を有する。本発明の化合物は、PET画像化の代わりとしてのSPECT分析に おける使用のために、迅速にかつ効率的に[123I]でラベルされ得る。さらに、同 一の化合物がいずれの同位体を用いてもラベルされ得るという事実により、同一 のトレーサーを用いるPETおよびSPECTにより得られた結果を比較することが初め て可能である。 本発明の化合物、[18F]-1-アミノ-3-フルオロ-シクロブタン-1-カルボン酸（F ACBC）のインビボ分布を、移植された神経膠肉腫を有するラットにおいて測定し た。様々な組織における蓄積を、投与後５分および60分の時点で測定した。化合 物が早くも投与後５分の時点で腫瘍組織と優先的に結合することが即座に確かめ られ、他の組織では比較的取り込みが少なかった。60分後、悪性でない脳組織に 対する腫瘍の取り込みレベルの増加が観察され、他の組織ではさらなる取り込み は非常に少なかった。骨による取り込みは60分間の曝露にわたって実質的に一定 であり、有意のインビボ脱フッ素化に対する2-シクロブチル基の安定性を示した 。腫瘍の取り込みは、60分の時点で組織の総注射用量（グラム）の1.72％の最大 値を示し、腫瘍の脳に対する最大比は6.61であった（５分の時点での5.58に比べ て）。一方、[18F]フルオロデオキシグルコース（FDG）は迅速な蓄積を示したが 、腫瘍と脳との識別に乏しく、腫瘍取り込みの脳取り込みに対する用量（グラム ）比は60分の時点で0.84であった。[18F]FACBCでの結果は、化合物が、PET画像 化を用いる悪性腫瘍の診断、管理、および画像化のための貴重な画像化試薬であ ることを示す。 腫瘍結合の特異性はまた、本発明のI-置換化合物に対して有用性を提供する。 そのような化合物は、SPECT画像化のために短命の123Iで、または一連の治療を モニターするような長期の研究のために長命の125Iでラベルされ得る。他のヨウ 素および臭素同位体は、例示された同位体を置換し得る。 従って、本発明の化合物は、PETおよびSPECTを用いる腫瘍画像化のための改良 された方法を提供する。この方法は、適切な同位体でラベルされた本発明の化合 物のイメージ生成量を被検体（実験用および/または診断用のヒトまたは動物で あり得る）へ投与し、次いで化合物の分布をPETにより（[18F]または他の陽電子 エミッタが用いられた場合）、あるいはSPECTにより（[123I]または他のγエミ ッタが用いられた場合）測定することを含む。イメージ生成量は、少なくともPE TまたはSPECTスキャナにおけるイメージを提供し得、スキャナの感度およびノイ ズレベル、同位体の寿命、被検体の体サイズ、および投与の経路を考慮に入れた 量であり、全てのそのような変数は、過度の実験に頼ることなく、当業者に公知 の計算および測定によって知られ、そして説明される変数の代表例である。 本発明の化合物が構造中の任意の原子または原子の組合せの同位体によってラ ベルされ得ることが、理解される。[18F]、[123I]、および[125I]が、PET、SPEC T、 およびトレーサー分析に特に有用であるとして本明細書中で強調されているが、 安定な同位体ホモログの生理学的または薬理学的特性から発する使用を含む他の 使用が考慮され、そのことは当業者に明らかである。 高い割合の腫瘍特異的結合が、本発明の化合物について、ヒト患者ならびに実 験動物において観察されている。高い特異性が、治療上の使用のための本発明の At-置換化合物の使用を促している。At同位体はα粒子のエミッタであり、狭い 範囲が腫瘍の放射線治療に有用である。 本発明はまた、テクネチウム（Tc）の付加によるテクネチウムラベル化を提供 する。Tcの同位体、特にTc99mは、腫瘍画像化に用いられている。本発明は、本 発明の化合物のTc-錯付加体を提供し、それは腫瘍画像化に有用である。付加体 は、４〜６の炭素鎖によって環状アミノ酸と結合したTc配位錯体であり、炭素鎖 は飽和であり得、あるいは二重または三重結合を有し得る。二重結合が存在する 場合、E（トランス）またはZ（シス）異性体のいずれかが合成され得、そしてい ずれかの異性体が用いられ得る。合成は、同位体の有用な寿命を最大化するため に、最終段階で99mTc同位体を含有するように記載される。実施例１： [18F]-1- アミノ-3-フルオロ-シクロブタン-1-カルボン酸（FACBC）の合成 以下で詳細に記載するように、化合物は工程１〜11で表される工程によって調 製され得る。 以下の方法を、本明細書中に報告する手順において用いた。[18F]-フッ化物を 、95％濃縮[18O]水上での11MeVプロトンによる18O(p,n)19F反応を用いて、Seime nsサイクロトロンから生成した。全ての溶媒および化学物質は分析等級であり、 さらなる精製なしに用いた。化合物の融点を、キャピラリーチューブ中で、Buch i SP装置を用いて決定した。薄層クロマトグラフィー分析（TLC）を、アルミニ ウム上にコートされたシリカゲルG PF-254の250mm厚の層（Analtech，Inc.より 入手）を用いて実行した。カラムクロマトグラフィーを、60-200メッシュシリカ ゲル（Aldrich Co.）を用いて実行した。赤外スペクトル（IR）を、NaCl板によ りB eckman 18A分光光度計上で記録した。プロトン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR） を、Nicolet高分解能計器により300MHzにおいて得た。1- クロロ-2-ベンジルオキシ-3-ブロモプロパン ３の合成： 臭化ベンジル １（46.2g、0.27mol）、エピクロロヒドリン ２（25g、0.27mol ）、および0.045ｇの塩化第一水銀の混合物を、150℃で12時間加熱した（工程１ ）。12インチVigreuxカラムを通しての蒸留により、55.8g（79％）の1-クロロ-2 -ベンジルオキシ-3-ブロモプロパン ３を得た；沸点142〜145（0.3mm）；1H NMR （CDCl3）δ 3.34-3.9（m、4H、CH2）、4.58（s、2H、O-CH2）、7.26（s、5H、 フェニル）。ジエチル-3-ベンジルオキシ シクロブタン-1-ジカルボキシレート ４の合成 115mlの乾燥ジオキサン中の4.6g（0.19mol）水素化ナトリウムの攪拌スラリー に、30.4g（0.10mol）のマロン酸ジエチルを、30分間にわたって滴下した。この 添加が完了した後、50.0g（0.19mol）の1-クロロ-2-ベンジルオキシ-3-ブロモプ ロパン ３を、30分間にわたって滴下した（工程２）。混合物を44時間加熱還流 し、室温まで冷却し、そして50mlのジオキサン中の4.6g（0.19mol）の水素化ナ トリウムを分割して添加した。混合物をさらに120時間加熱還流した。溶媒を減 圧下で部分的に除去し、そして混合物を100mlの水で処理した。有機相をエーテ ルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥ならびに濃縮し、そして残渣を減圧下で蒸 留した。12インチVigreuxカラムを通しての蒸留により、49.0g（85％）のジエチ ル 3-ベンジルオキシシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート ４を得た；沸点174 〜176℃（0.9mm）；1H NMR（CDCl3）δ 1.23（t、J=7Hz、6H、CH3）、4.0-4.7（ m、1H、OCH）、4.34（s、2H、OCH2）、4.13（q、J=7Hz、4H、OCOCH2）、7.23（s 、5H、フェニル）。 3- ベンジルオキシシクロブタン-1,1-ジカルボキサミン ５の合成 ジエチル 3-ベンジルオキシシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート ４（20g、 65mmol）を、濃アンモニア水溶液（250ml）と共に、室温で４日間攪拌した（工 程３）。ジアミド ５を濾過により回収し、そして水で洗浄し、次に酢酸エチル で洗浄した。収量は8.1g（50％）であった。1H NMR（d6-DMSO）δ 2.2（m、2H、 CH2）、2.5（m、2H、CH2）、3.8（q、J=7.2Hz、1H、OCH）、4.3（s、2H、OCH2） 、7.0（m、4H、NH2）、7.23（s、5H、フェニル）。シス/トランス 5-（3-ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン ６の合成 3-ベンジルオキシシクロブタン-1,1-ジカルボキサミン、５（2.0g、８mmol） を、150mlの希釈次亜塩素酸ナトリウム（Aldrich 製品/水を１対２）中で、０〜 ５℃で４時間攪拌した（工程４）。反応混合物を室温で一晩静置した。未反応の ジアミドを濾過によって回収した。溶液を濃塩酸でpH５まで中和し、そしてin v acuoで乾燥状態までエバポレートした。残渣を50mlの温メタノールで抽出し、濾 過し、そして50mlの温メタノールで洗浄した。メタノール溶液を合わせ、そして エバポレートした。シスおよびトランスヒダントイン ６の混合物の収量は1.4g （70％）であった。1- アミノ-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸 ７の合成 ヒダントイン ６（1.0g、4.1mmol）を、10mlの水酸化バリウム溶液（室温で飽 和）と共に16時間還流することで加水分解した（工程５）。溶液を２M硫酸でpH ６まで中和し、そしてin vacuoで乾燥状態までエバポレートした。残渣を50mlの 温メタノールで抽出し、濾過し、そして50mlの温メタノールで洗浄した。メタノ ール溶液を合わせ、そしてエバポレートした。1-アミノ-3-ベンジルオキシシク ロブタン-1-カルボン酸 ７の収量は0.69g（76％）であった。1H NMR（d4-メタノ ール）δ 2.2-2.9（m、4H、CH2）、4.3（t、J=6.9Hz、1H、OCH）、4.5（s、2H、 OCH2）、7.23（br s、5H、フェニル）。1-t- ブチルカルバメート-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸 ８の合 成 10mlのメタノール/トリエチルアミン混合物（90:10）中のアミノ酸 ７（0.5g 、2.3mmol）の溶液を、1.0g（4.6mmol）のジ-tert-ブチルジカルボネートで処理 した（工程６）。混合物を50〜60℃で10分間加熱し、次いで溶媒をロータリーエ バポレーション(rotoevaporation)によって除去した。粗生成物を、５mlの希塩 酸（pH=２）中、０℃で10分間攪拌した。混合物をCH2Cl2（２×10ml）で抽出し 、合わせた抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去した。粗生成物オイルを、塩化メ チレン/メタノール（９対１）および0.1％ギ酸を用いてシリカゲル上でクロマト グラフした。生成物 ８（0.55g、78％）は、同一の溶媒系でのTLC（Rf=0.59）に おいて単一のスポットを示した；MoO・H3PO4を用いて視覚化した。1-t- ブチルカルバメート-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸-メチル エステル ９の合成 ０〜５℃で８mlのエーテル中の1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン（15 0mg）のスラリーに、40％の水酸化カリウム溶液を滴下した。得られたジアゾメ タンエーテル溶液を、３mlのエーテル中の0.15g（0.50mmol）の1-t-ブチルカル バメート-3-ベンジルオキシシクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル酸に添加 し（工程７）、そして混合物を室温で15分間攪拌した。混合物を水（10ml）で洗 浄し、そしてエーテルをエバポレートした。粗生成物残渣を、酢酸エチル/ヘキ サン（１対９）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフした。収量：0.13g（82 ％）；1H NMR（CDCl3）δ 1.35（s、9H、CH3）、2.27-2.88（m、4H、CH2）、3.7 2（s、3H、CH3）、4.18（m、1H、CHO）、4.42（s、2H、OCH2）、7.23（br s、5H 、フェニル）。1-t- ブチルカルバメート-3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 メチルエス テル 10の合成 ５mlのメタノール中の0.10g（0.3mmol）の保護されたアミノ酸ベンジルエーテ ル ９の溶液を、５mlのメタノール中の25mgの10％活性炭担持パラジウムの懸濁 液と混合した（工程８）。混合物を、水素（バルーン）の正圧下で16時間攪拌し た。触媒を濾過して取り除き、溶媒をエバポレートした。粗生成物残渣を、塩化 メチレン/メタノール（９対１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフした。 生成物 10（74mg、89％）は、同一の溶媒系でのTLC（Rf=0.81）において単一の スポットを示した；MoO・H3PO4を用いて視覚化した。1-t- ブチルカルバメート-3-トリフルオロメタン スルホンオキシ-シクロブタン- 1-カルボン酸 メチルエステル 11の合成 アルコール 10（25mg、0.10mmol）を、10mlの乾燥塩化メチレンおよびピリジ ン（12μl）に、N2下での攪拌により溶解した。溶液を０〜５℃まで冷却し、そ して12μlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した（工程９）。１時 間後、溶媒をin vacuoで除去し、そして粗生成物オイルを、酢酸エチル/ヘキサ ン（３対７）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフした。生成物 11（24mg、6 4％）は、同一の溶媒系でのTLC（Rf=0.60）において単一のスポットを示した；M oO・H3PO4を用いて視覚化した。3-[18F]- フルオロ-シクロブタン-1-アミノ-1-カルボン酸[18F]FACBC 13の合成 [18F]-フッ化物を、95％濃縮[18O]水上での11MeVプロトンによる18O(p,n)19F 反応を用いて生成した。水をエバポレートし、そしてアセトニトリルをエバポレ ートすることによるフッ化物の乾燥の後、保護されたアミノ酸トリフラート 11 （３mg）を、アセトニトリル溶液（１ml）中に導入した。キャリアーを添加しな い（NCA）フッ素化反応（工程10）を、密封容器中で、炭酸カリウムおよびKrypt ofix（Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WIの商標）の存在下、85℃で５分間 実行した。未反応の18F-を、反応混合物を塩化メチレンで希釈した後にシリカゲ ルSeppakに通過させることにより除去し、18Fラベル生成物 12を、42％のE.O.B. 収率で得た。12の脱保護（工程11）を、１mlの４N塩酸を115℃で15分間用いるこ とで達成し、次いで18FACBC 13を含む水溶液を、イオン遅延樹脂（AG 11A8 50-1 00メッシュ）に通過させた。合成を、E.O.B.に従って60分で完了し、全体の放射 化学物質の収率は12％（17.5％ E.O.B.）であった。実施例２： [18F]-2- アミノ-3-フルオロ-2-メチルプロパン-1-カルボン酸 24（FAMPC）の合 成 3-ベンジルオキシ-1,2-エポキシプロパン 15 水素化ナトリウム（60％油分散液、23.6g、0.59mol）を、25℃において乾燥DM F（150ml）中のグリシドール（14）（40g、0.54mol）、臭化ベンジル（101.5g、 0.59mol）、およびヨウ化n-ブチルアンモニウム（0.24g）の溶液に、分割して添 加した（工程12）。混合物を65℃で１時間攪拌し、氷上に注ぎ、次いでエーテル （２×75ml）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、水（３×75ml）で洗浄し 、そしてMgSO4で乾燥した。12インチvigreuxカラムを用いる蒸留により、62.9g （71％）のグリシジルベンジルエーテル 15を得た；沸点120〜122℃（10mm）；1 H NMR（CDCl3）δ 2.6（dd、1H、OCHa）、2.8（dd、1H、OCHb）、3.2（m、1H、O CHc）、3.2（dd、1H、OCHd）、3.8（dd、1H、OCHe）、4.6（dd、2H、OCH2）、7. 23（s、5H、フェニル）。 3-ベンジルオキシプロパン-2-オール 16 25℃においてエーテル（50ml）中の水素化リチウムアルミニウム（6.1g、0.16 mol）の懸濁液に、グリシジルベンジルエーテル 15（52.9g、0.32mol）の溶液を 添加した（工程13）。混合物を２時間還流し、そして室温まで冷却した。1N NaO H溶液を混合物に滴下し、そして沈澱した金属塩を濾過によって除去した。生成 物を含むエーテルを水（50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして溶媒をロー タリーエバポレーションによって除去した。蒸留により、43.3g（82％）の3-ベ ンジルオキシプロパン-2-オール 16を得た；沸点110〜112（５mm）。1H NMR（CD Cl3）δ 1.13（d、J=6.6Hz、3H、CH3）、2.5（br s、1H、OH)、3.28（dd、1H、O CH）、3.45（dd、1H、OCH）、4.0（m、1H、OCH）、4.55（s、2H、OCH2）、7.35 （s、5H、フェニル）。3-ベンジルオキシプロパン-2-オン 17 3-ベンジルオキシプロパン-2-オール 16（40g、0.24mol）を、25℃でDMF（150 ml）中のクロロクロム酸ピリジニウム（155.2g、0.72mol）の懸濁液に添加し、6 5℃で３時間攪拌し、次いで水（75ml）で希釈した（工程14）。混合物をエーテ ル（２×50ml）で抽出し、合わせたエーテル層を水（３×50ml）で洗浄し、乾燥 し（MgSO4）、そして溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。蒸 留により、31g（77％）の3-ベンジルオキシプロパン-2-オン 17を得た；沸点104 〜106（10mm）。1H NMR（CDCl3）δ 2.16（s、3H、CH3）、4.05（s、1H、OH）、 4.59（s、2H、OCH2）、7.5（s、5H、フェニル）。 2-(3-ベンジルオキシプロパン)ヒダントイン 18 3-ベンジルオキシプロパン-2-オン 17（25g、0.15mol）を、炭酸アンモニウム （68.3g、0.60mol）を含む300mlの50％エタノール中に溶解し、そしてシアン化 カリウム（19.5g、0.30mol）を添加した。混合物を60℃まで２時間加温し、そし てin vacuoで乾燥状態までエバポレートした。残渣を75mlの温メタノールで抽出 し、濾過し、そして濾過ケークを50mlの温エタノールで洗浄した。メタノール溶 液を合わせ、溶媒をエバポレートし、そして残渣を、CH2Cl2/メタノール 90:10 を用いてシリカゲル上でクロマトグラフした。3-ベンジルオキシプロパン2-オン ヒダントイン 18の収量は23g（66％）であった。1H NMR（d4-メタノール）δ 1. 22（s、3H、CH3）、3.41（d、J=9.6Hz、1H、OCHa）、3.52（d、J=9.6Hz、1H、OC Hb）、4.5（s、2H、NH）、4.8（s、2H、OCH2）、8.25（m、5H、フェニル）。 2-アミノ-3-ベンジルオキシ-2-メチル-1-プロピオン酸 19 ヒダントイン 18（6.0g、25.6mmol）を、20mlの水酸化バリウム溶液（室温で 飽和）と共に16時間還流することで加水分解した（工程16）。溶液を２M硫酸でp H６まで中和し、そしてin vacuoで乾燥状態までエバポレートした。残渣を50ml の温メタノールで抽出し、濾過し、そして50mlの温メタノールで洗浄した。メタ ノール溶液を合わせ、そしてエバポレートした。アミノ酸 19の収量は4.1g（76 ％）であった。 2-t-ブチル カルバメート-3-ベンジルオキシ-2-メチル-1-プロピオン酸 20 10mlのメタノールートリエチルアミン（90:10）混合物中のアミノ酸 19の溶液 を、1.0g（4.6mmol）のジ-tert-ブチルジカルボネートで処理する（工程17）。 混合物を50〜60℃で10分間加温し、次いで溶媒をロータリーエバポレーションに より除去する。粗生成物を、５mlの希塩酸（pH=２）中で、０℃で10分間攪拌す る。混合物をCH2Cl2（２×10ml）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、そして溶 媒を除去する。粗生成物オイル 20を、塩化メチレン/メタノール（９対１）およ び0.1％ギ酸を用いてシリカゲル上でクロマトグラフする。 2-(t-ブチルカルバメート)-3-ベンジルオキシ-2-メチル-1-メチルプロピオネー ト 21 ０〜５℃でエーテル中の1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジンのスラリー に、40％の水酸化カリウム溶液を滴下する。得られたジアゾメタンのエーテル溶 液を、３mlのエーテル中の1-t-ブチル カルバメート-3-ベンジルオキシ-1-メチ ルプロパン-1-カルボン酸 20に添加し、そして混合物を室温で15分間攪拌する（ 工程18）。混合物を水（20ml）で洗浄し、そしてエーテルをエバポレートする。 粗生成物残渣 21を、酢酸エチル/ヘキサン（１対９）を用いてシリカゲル上でク ロマトグラフする。 2-(t-ブチル カルバメート)-3-ヒドロキシ-2-メチル-1-メチルプロピオネート 2 2 ５mlのメタノール中の保護されたアミノ酸ベンジルエーテル 21の溶液を、５m lのメタノール中の25mgの10％活性炭担持パラジウムの懸濁液と混合する（工程1 9）。混合物を、水素（バルーン）の正圧下で16時間攪拌する。触媒を濾過して 取り除き、溶媒をエバポレートする。粗生成物残渣を、塩化メチレン（９対１） を用いてシリカゲル上でクロマトグラフし、22を得る。 2-(t-ブチル カルバメート)-3-トリフルオロメタン スルホンオキシ-2-メチル-1 -メチルプロピオネート 23 アルコール 22を、10mlの乾燥塩化メチレンおよびピリジン（12μl）に、N2下 での攪拌により溶解する。溶液を０〜５℃まで冷却し、そして12μlのトリフル オロメタンスルホン酸無水物を添加する（工程20）。１時間後、溶媒をin vacuo で除去し、そして粗生成物オイルを、酢酸エチル/ヘキサン（３対７）を用いて シリカゲル上でクロマトグラフし、23を得る。 [18F]-2-アミノ-3-フルオロ-2-メチル-1-プロピオン酸 24 [18F]-フッ化物を、95％濃縮[18O]水上での11MeVプロトンによる18O(p,n)19F 反応を用いて生成する。水をエバポレートし、そしてアセトニトリルをエバポレ ートすることによるフッ化物の乾燥の後、保護されたアミノ酸トリフラート 23 （３mg）を、アセトニトリル溶液（１ml）中に導入する。（NCA）フッ素化反応 （工程21）を、密封容器中で、炭酸カリウムおよびKryptofixの存在下、85℃で ５分間実行する。未反応の18F-を、反応混合物を塩化メチレンで希釈した後にシ リカゲルSeppakを通過させることにより除去し、18Fラベル生成物を得る。脱保 護（工程22）を、１mlの４N塩酸を115℃で15分間用いることで達成し、次いで水 溶液を、イオン遅延樹脂（AG 11A8 50-100メッシュ）に通し、24を得る。実施例３ ：[18F]-1- アミノ-3-フルオロ-シクロペンタン-1-カルボン酸 37(FACPC )の合成 4-ブロモ-1,2-エポキシブタン 26 500mLの塩化メチレン中のm-クロロ過安息香酸(純度50%、72.5g、0.21mol)の溶 液を、100mLの塩化メチレン中の4-ブロモ-1-ブテン 25(25g，0.19mol)の撹拌し た氷冷溶液に、滴下した(工程23)。この添加の後、この混合物を25℃で18時間撹 拌し、その間にm-クロロ安息香酸が沈殿した。反応混合物を水相がアルカリ性に なるまで４Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、そして中性になるまで水で洗浄した。 有機相を(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒を減圧中で除去し、4-ブロモ-1,2-エポキ シブタン 26(27.9g，89％)を得た；1H NMR(CDCl3)δ2.10(m，2H，O-C-CH2)，2.5 8(d,d J=5.0，2.6Hz，1H，OCHa)，2.82(dd J=5.0，4.0Hz)，1H，OCHb)，3.09(m ， 2H，O-C-CH2)，3.55(t，J=7Hz，2H)。 ジエチル3-ヒドロキシシクロペンタン-1,1-ジカーボネート 27 53.4mLの１Ｎエタノール性(ethanolic)ナトリウムエトキシド中のマロン酸ジ エチル(7.7g，48.5mmol)の溶液を15分間氷浴中で撹拌し、この後、4-ブロモ-1,2 -エポキシブタン 26(14.6g，97mmol)を添加した(工程24)。25℃で３時間撹拌し た後、混合物に水を注ぎ、そしてエタノールを減圧中でエバポレートした。水溶 液をクロロホルムで抽出し、抽出物を(MgSO4で)乾燥し、そして濃縮した。蒸留 により8.14g(73%)の生成物27を得た；bp 155-160℃(0.5mm)；1H NMR(CDCl3)δ1. 3(t，J=7.2Hz，6H，CH3)，1.7-2.7(m，6H，CH2)，3.02(s，1H，OH)，4.2(q，J=7 .2Hz，4H，O=COCH2)，4.2(m，1H，OCH)。 ジエチル3-ベンジルオキシシクロペンタン-1,1-ジカルボキシレート 28 水素化ナトリウム(60%油分散体，2.1g，53mmol)を、乾燥DMF(50mL)中のジエチ ル3-ヒドロキシシクロペンタン-1,1-ジカルボキシレート 27(11g，48mmol)、臭 化ベンジル(9.7g，53mol)、およびヨウ化n-テトラブチルアンモニウム(100mg)の 溶液に25℃で分割して添加した(工程25)。混合物を65℃で１時間撹拌し、氷上に 注ぎ、次いでエーテルで抽出した(2×50mL)。各抽出物を合わせて水で洗浄し(3 ×50mL)、そしてMgSO4で乾燥させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(10:90酢 酸エチル/ヘキサン，Rf=0.38)により、11.6g(75%)のベンジルエーテル 28を得た ；1H NMR(CDCl3)δ1.3(t，J=7.2Hz，6H，CH3)，1.7-2.7(m，6H，CH2)，4.2(q，J =7.2Hz，4H，O=COCH2)，4.1(m，1H，O-CH)，4.6(s，2H，O-CH2)，7.3(s，5H，フ ェニル)。 3-ベンジルオキシシクロペンタン-1,1-ジカルボキサミン 29 ジエチル3-ベンジルオキシシクロペンタン-1,1-ジカルボキシレート 28(10g， 31mmol)を濃アンモニア水(100mL)を用いて室温で４日間撹拌する（工程26）。得 られたジアミド 29をろ過によって回収し、そして水、次いで酢酸エチルで洗浄 する。 シス/トランス 5-(3-ベンジルオキシシクロペンタン)ヒダントイン 30 3-ベンジルオキシシクロペンタン-1,1-ジカルボキサミン 29を、150mLの希次 亜塩素酸ナトリウム(Aldrich製品/水 1:2)中で、０〜５℃で４時間撹拌し、次い で室温で一晩静置する(工程26)。未反応のジアミドをろ過によって回収する。溶 液を濃塩酸を用いてpH５まで中和し、そして乾燥するまで減圧でエバポレートす る。残渣を50mLの熱メタノールで抽出し、ろ過し、そして50mLの熱メタノールで 洗浄する。このメタノール溶液を合わせて、そしてエバポレートする。1-アミノ-3-ベンジルオキシシクロペンタンカルボキシレート酸 31 ヒダントイン 30を、10mLの水酸化バリウム溶液(室温で飽和)を用いて16時間 還流することにより加水分解する(工程28)。溶液を２M硫酸でpH６まで中和し、 乾燥するまで減圧でエバポレートする。残渣を50mLの熱メタノールで抽出し、ろ 過し、そして50mLの熱メタノールで洗浄する。このメタノール溶液を合わせて、 そしてエバポレートする。 1-t-ブチルカルバメート-3-ベンジルオキシ-1-シクロペンタン-1-カルボン酸 32 メタノール/トリエチルアミン(90:10)混合物(10mL)中のアミノ酸 31の溶液を 、ジ-tert-ブチルジカルボネートで処理する(工程29)。混合物を50〜60℃で10分 間加熱し、次いで溶媒を回転エバポレーターで除去する。粗生成物を5mLの希塩 酸(pH=２)中で０℃で10分間撹拌する。混合物をCH2Cl2で抽出(2×10mL)し、合わ せた抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物オイルについて、0.1%ギ 酸を含む塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィー を行い、32を得る。 1-t-ブチルカルバメート-3-ベンジルオキシ-1-シクロペンタン-1-カルボン酸メ チルエステル 33 ０〜５℃で、エーテル中の1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン(nitroso guandine)のスラリーに、水酸化カリウムの40%溶液を滴下する。得られるジアゾ メタンエーテル溶液を、3mLのエーテル中の1-t-ブチルカルバメート-3-ベンジル オキシシクロペンタン-1-カルボン酸 32に添加し、そしてこの混合物を室温で15 分間撹拌する(工程30)。混合物を水(10mL)で洗浄し、そしてエーテルをエバポレ ートする。粗生成物残渣について、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を用いたシリカゲ ルクロマトグラフィーを行い、33を得る。 1-t-ブチルカルバメート-3-ヒドロキシ-1-シクロペンタン-1-カルボン酸メチル エステル 34 ５mLのメタノール中の保護されたアミノ酸ベンジルエーテル 33の溶液を、５m Lのメタノール中の10%活性炭担持パラジウム(25mg)の懸濁液と混合する(工程31) 。混合物を水素(バルーン)の加圧条件下で16時間撹拌する。触媒をろ過で除去し 、そして溶媒をエバポレートする。粗生成物残渣について、塩化メチレン/メタ ノール(9:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、34を得る。 1-t-ブチルカルバメート-3-トリフルオロメタンスルホンオキシ-1-シクロペンタ ン-1-カルボン酸メチルエステル 35 アルコールを、N2下で撹拌することによって、10mLの乾燥塩化メチレンおよび ピリジン(12μL)に溶解する。溶液を０〜５℃に冷却し、そして12μLのトリフル オロメタンスルホン酸無水物を添加する(工程32)。１時間後、溶媒を減圧中で除 去し、そして粗生成物オイルについて、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)を用いたシリ カゲルクロマトグラフィーを行い、35を得る。 [18F]-1-アミノ-3-フルオロシクロペンタン-1-カルボン酸 37 [18F]-フッ化物を、95%濃縮[18O]水で11MeVの陽子による18O(p,n)18Fの反応を 用いて生成する。水をエバポレートし、そしてアセトニトリルをエバポレートす ることによるフッ化物の乾燥の後、保護されたアミノ酸トリフラート 35(3mg)を アセトニトリル溶液(1mL)に導入する。(NCA)フッ素化反応を、炭酸カリウムおよ びKryptofixの存在下、密閉容器中で85℃で５分間行う(工程33)。未反応の18F- を、塩化メチレンで反応混合物を希釈し、次いでシリカゲルSeppakを通過させる ことにより除去し、18Fで標識された生成物36を得る。脱保護(工程34)は、115℃ で15分間４N HCl(１mL)を用いて達成され、次いで水溶液をイオン遅延樹脂(AG 1 1A850-100メッシュ)を通過させ、37(FACPC)を得る。実施例４ ：[18F]-1- アミノ-4-フルオロ-シクロヘキサン-1-カルボン酸 49(FACHC ) 4-ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンケタール 49 水素化ホウ素ナトリウム(2.4g，64mmol)を、60mLのメタノール中の1,4シクロ ヘキサンジオンモノエチレンケタール 38(20g，128mmol)の撹拌された氷冷溶液 に分割して添加した(工程35)。添加完了後、1N HClをpHが８になるまで溶液に滴 下し、次いで溶媒を回転エバポレーターで除去した。生成物 39(16.8g，84％)は 、TLC(Rf=0.4，酢酸エチル/ヘキサン20:80の溶媒系，可視化には酸性バニリンエ タノール溶液を用いた)上に単一のスポットを示し、そしてさらなる精製を行う ことなく用いた。1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.9(m，8H，環-CH2)，3.8(m，1H，CH-O) ，4.0(s，4H，ケタール-CH2)，5.3(s，1H，OH) 4-ベンジルオキシシクロヘキサノンエチレンケタール 40 水素化ナトリウム(60%油分散体，2.2g，56mmol)を、25℃で乾燥DMF(50mL)中の 6-ヒドロキシシクロヘキサノンエチレンケタール(39)(8.8g，51mmol)、臭化ベン ジル(9.6g，5.6mmol)、およびヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(50mg)に分割 して添加した(工程36)。混合物を65℃で１時間撹拌し、氷中に注ぎ、次いでエー テルで抽出した(2×50mL)。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し(3×50mL)、(M gSO4で)乾燥し、そして溶媒を除去した。酢酸エチル/ヘキサン(10:90)を用いた シリカゲルクロマトグラフィー(Rf=0.39)により、8.9g(70%)のベンジルエーテル 40を得た。1H NMR(CDCl3)δ1.6-1.9(m，8H，環-CH2)，3.6(m，1H，CH-O)，4.0( 2，4H，ケタール-CH2)，4.6(s，2H，CH2-O)。 4-ベンジルオキシシクロヘキサノン 41 メタノール(20mL)および１N HCl(0.5mL)中の4-ベンジルオキシシクロヘキサノ ンエチレンケタール 40(5.0g，20.1mmol)の溶液を25℃で一晩撹拌した(工程37) 。この混合物を、1N NaHCO3(0.5mL)を添加して中和し、回転エバポレーターで溶 媒を除去し、そして残渣について、酢酸エチル/ヘキサン(15:85)を用いたシリカ ゲルクロマトグラフィーを行った。ケトン 41の収量は2.7g(67％)であった；Rf= 0.35；1H NMR(CDCl3)δ2.3(m，8H，環-CH2)，3.6(m，1H，CH-O)，4.6(s，2H，CH2 -O)。 4-ベンジルオキシシクロヘキサノンヒダントイン 42 4-ベンジルオキシシクロヘキサノン 41を、炭酸アンモニウムを含む50%エタノ ール(30mL)に溶解し、シアン化カリウムを添加する(工程38)。混合物を60℃まで ２時間加温し、そして減圧下で乾燥するまでエバポレートする。残渣を40mLの熱 メタノールで抽出し、ろ過し、そしてろ過ケーキを20mLの熱メタノールで洗浄す る。このメタノール溶液を合わせ、溶媒をエバポレートし、そして残渣について 、CH2Cl2/メタノール(90:10)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、42 を得る。 1-アミノ-4-ベンジルオキシシクロヘキサン-1-カルボン酸 43 ヒダントイン 42を10mLの水酸化バリウム溶液(室温で飽和)で16時間環流する ことにより加水分解する(工程39)。溶液を２N硫酸でpH６まで中和し、乾燥する まで減圧でエバポレートする。残渣を50mLの熱メタノールで抽出し、ろ過し、そ して50mLの熱メタノールで洗浄する。このメタノール溶液を合わせて、そしてエ バポレートする。 1-t-ブチルカルバメート-3-ベンジルオキシ-1-シクロヘキサン-1-カルボン酸 44 メタノール/トリエチルアミン(90:10)混合物(10mL)中のアミノ酸の溶液を、ジ -tert-ブチルジカルボネートで処理する(工程40)。混合物を50〜60℃で10分間加 熱し、次いで溶媒を回転エバポレーターで除去する。粗生成物を5mLの希塩酸(pH =２)中で０℃で10分間撹拌する。混合物をCH2Cl2で抽出(2×10mL)し、合わせた 抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物オイルについて、0.1%ギ酸を 含む塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行 い、44を得る。 1-t-ブチルカルバメート-3-ベンジルオキシ-1-シクロヘキサン-1-カルボン酸メ チルエステル 45 ０〜５℃で、エーテル中の1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジンのスラリ ーに、水酸化カリウムの40%溶液を滴下する。得られるジアゾメタンエーテル溶 液を、3mLのエーテル中の1-t-ブチルカルバメート-3-ベンジルオキシ-1-シクロ ヘキサン-1-カルボン酸 44に添加し、そしてこの混合物を室温で15分間撹拌する (工程41)。混合物を水(10mL)で洗浄し、そしてエーテルをエバポレートする。粗 生成物残渣について、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を用いたシリカゲルクロマトグ ラフィーを行い、45を得る。 1-t-ブチルカルバメート-3-ヒドロキシ-1-シクロブタン-1-カルボン酸メチルエ ステル 46 ５mLのメタノール中の保護されたアミノ酸ベンジルエステル 45の溶液を、５m Lのメタノール中の10％活性炭担持パラジウム(25mg)の懸濁液と混合する(工程42 )。混合物を水素(バルーン)の加圧条件下で16時間撹拌する。触媒をろ過で除去 し、そして溶媒をエバポレートする。粗生成物残渣について、塩化メチレン/メ タノール(9:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行い、46を得る。 1-t-ブチルカルバメート-3-トリフルオロメタンスルホンオキシ-1-シクロヘキサ ン-1-カルボン酸メチルエステル 47 アルコール 46を、N2下で撹拌することによって、10mLの乾燥塩化メチレンお よびピリジン(12μL)に溶解する。溶液を０〜５℃に冷却し、そして12μLのトリ フルオロメタンスルホン酸無水物を添加する(工程43)。１時間後、溶媒を減圧中 で除去し、そして粗生成物オイルについて、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)を用いた シリカゲルクロマトグラフィーを行う。 [18F]-1-アミノ-3-フルオロシクロヘキサン-1-カルボン酸 49 [18F]-フッ化物を、95％濃縮[18O]水で11MeVの陽子による18O(p,n)18Fの反応 を用いて生成する。水をエバポレートし、そしてアセトニトリルをエバポレート することによるフッ化物の乾燥の後、保護されたアミノ酸トリフラート 47(3mg) をアセトニトリル溶液(1mL)に導入する。(NCA)フッ素化反応を、炭酸カリウムお よびKryptofixの存在下、密閉容器中で85℃で５分間行う(工程44)。未反応の18F- を、塩化メチレンで反応混合物を希釈し、次いでシリカゲルSeppakを通過させ ること により除去し、18Fで標識された生成物を得る。脱保護(工程45)は、115℃で15分 間４N HCl(１mL)を用いて達成され、次いで水溶液をイオン遅延樹脂(AG 11A8 50 -100メッシュ)を通過させ、FACHC 49を得る。実施例５ ：[18F]-1- アミノ-3-(フルオロメチル)シクロブタン-1-カルボン酸 60 ジメチルエステル3-ヒドロキシシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート 51 ０〜５℃のエーテル(８mL)中の1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン(150 mg)のスラリーに、水酸化カリウムの40%溶液を滴下した。得られるジアゾメタン エーテル溶液を、3mLのエーテル中の0.15g(0.50mmol)の50に添加し、そしてこの 混合物を室温で15分間撹拌した(工程46)。混合物を水(10mL)で洗浄し、そしてエ ーテルをエバポレートした。粗生成物残渣について、シリカゲルクロマトグラフ ィーを行った。 ジメチル3-(ベンジルオキシメチル)シクロブタン-1,1-ジカルボキシレート 52 水素化ナトリウム(60%油分散体，2.1g，53mmol)を、25℃で乾燥DMF中のジメチ ル3-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1,1-ジカルボキシレート(51)、臭化ベン ジル、およびヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウムに分割して添加する(工程47) 。混合物を65℃で１時間撹拌し、氷中に注ぎ、次いでエーテルで抽出する(2×50 mL)。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し(3×50mL)、MgSO4で乾燥する。シリ カゲルクロマトグラフィーを行う。 3-(ベンジルオキシメチル)シクロブタン-1,1-ジカルボキサミン 53 ジメチル3-(ベンジルオキシメチル)シクロブタン-1,1-ジカルボキシレート(52 )を、濃アンモニア水(100mL)を用いて室温で４日間撹拌する(工程48)。得られる ジアミドをろ過によって回収し、そして水、次いで酢酸エチルで洗浄する。 シス/トランス5-((3-ベンジルオキシメチル)シクロブタン)ヒダントイン 54 3-(ベンジルオキシメチル)シクロペンタン-1,1-ジカルボキサミン (53)を、希 次亜塩素酸ナトリウム(Aldrich製品/水1:2)中で、０〜５℃で４時間撹拌し、次 いで室温で一晩静置する(工程49)。未反応のジアミドをろ過によって回収する。 溶液を濃塩酸を用いてpH５まで中和し、そして乾燥するまで減圧でエバポレート する。残渣を50mLの熱メタノールで抽出し、ろ過し、そして50mLの熱メタノール で洗浄する。このメタノール溶液を合わせて、そしてエバポレートする。 1-アミノ-3-(ベンジルオキシメチル)シクロブタン-1-カルボン酸 55 ヒダントイン 54を、10mLの水酸化バリウム溶液(室温で飽和)を用いて16時間 還流することにより加水分解する(工程50)。溶液を２M硫酸でpH６まで中和し、 乾燥するまで減圧でエバポレートする。残渣を50mLの熱メタノールで抽出し、ろ 過し、そして50mLの熱メタノールで洗浄する。このメタノール溶液を合わせて、 そしてエバポレートする。 1-t-ブチルカルバメート-3-(ベンジルオキシメチル)シクロブタン-1-カルボン酸 56 メタノール/トリエチルアミン(90:10)混合物(10mL)中のアミノ酸(55)の溶液を 、ジ-tert-ブチルジカルボネートで処理する(工程51)。混合物を50〜60℃で10分 間加熱し、次いで溶媒を回転エバポレーターで除去する。粗生成物を5mLの希塩 酸(pH=２)中で０℃で10分間撹拌する。混合物をCH2Cl2で抽出(2×10mL)し、合わ せた抽出物を乾燥し、そして溶媒を除去する。粗生成物オイルについて、0.1%ギ 酸を含む塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィー を行う。 1-t-ブチルカルバメート-3-(ベンジルオキシメチル)シクロブタン-1-カルボン酸 メチルエステル 57 水酸化カリウムの40%溶液を、０〜５℃でエーテル中の1-メチル-3-ニトロ-1- ニトロソグアニジンのスラリーに滴下する。得られるジアゾメタンエーテル溶液 を、エーテル中のカルボン酸 56に添加し、そしてこの混合物を室温で15分間撹 拌する(工程52)。混合物を水で洗浄し、そしてエーテルをエバポレートする。粗 生成物残渣について、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を用いたシリカゲルクロマトグ ラフィーを行う。 1-t-ブチルカルバメート-3-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-カルボン酸メチ ルエステル 58 メタノール中の保護されたアミノ酸ベンジルエステル 57の溶液を、５mLのメ タノール中の10%活性炭担持パラジウムの懸濁液と混合する(工程53)。混合物を 水素(バルーン)の加圧条件下で16時間撹拌する。触媒をろ過で除去し、そして溶 媒をエバポレートする。粗生成物残渣について、塩化メチレン/メタノール(9:1) を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行う。 1-t-ブチルカルバメート-3-(トリフルオロメタンスルホンオキシメチル)シクロ ブタン-1-カルボン酸メチルエステル 59 アルコール 58を、N2下で撹拌することによって、10mLの乾燥塩化メチレンお よびピリジン(12μL)に溶解する。溶液を０〜５℃に冷却し、そして12μLのトリ フルオロメタンスルホン酸無水物を添加する(工程54)。１時間後、溶媒を減圧中 で除去し、そして粗生成物オイルについて、酢酸エチル/ヘキサン(3:7)を用いた シリカゲルクロマトグラフィーを行う。 [18F]-1-アミノ-3-(フルオロメチル)シクロブタン-1-カルボン酸 60 [18F]-フッ化物を、95%濃縮[18O]水で11MeVの陽子による18O(p,n)18Fの反応を 用いて生成する。水をエバポレートし、そしてアセトニトリルをエバポレートす る ことによるフッ化物の乾燥の後、保護されたアミノ酸トリフラート 58(3mg)をア セトニトリル溶液(1mL)に導入する。(NCA)フッ素化反応を、炭酸カリウムおよび Kryptofixの存在下、密閉容器中で85℃で５分間行う(工程55)。未反応の18F-を 、塩化メチレンで反応混合物を希釈し、次いでシリカゲルSeppakを通過させるこ とにより除去し、18Fで標識された生成物36を得る。59の脱保護は、115℃で15分 間４N HCl(１mL)を用いて達成され(工程56)、次いで水溶液をイオン遅延樹脂(AG 11A8 50-100メッシュ)を通過させる。実施例６ ：[123I]-1- アミノ-3-ヨードシクロブタン-1-カルボン酸 61の合成 [123I]-ヨウ化ナトリウム(10mCi，0.1N NaOH 溶液)を、アセトニトリル(2mL) のエバポレートによって乾燥し、保護されたアミノ酸トリフラート 11(3mg)をア セトニトリル溶液(1mL)に導入する(工程57)。(NCA)ヨウ素化反応を、密閉容器中 で85℃で５分間行う。未反応の18F-を、塩化メチレンで反応混合物を希釈し、次 いでシリカゲルSeppakを通過させることにより除去し、18Iで標識された生成物 を得る。脱保護は、115℃で15分間４N HCl(１mL)を用いて達成され(工程58)、次 いで水溶液をイオン遅延樹脂(AG 11A8 50-100メッシュ)を通過させる。実施例７： [123I]- １-アミノ-３-ヨードシクロブト-２-エン-１-カルボン酸 ６５の合成 １-t-ブチルカルバメート-３-オキソ-１-シクロブタン-１-カルボン酸メチルエ ステル６２ 保護されたアルコール１０をDMF中のクロロクロム酸ピリジニウムの懸濁液に2 5℃で添加し、65℃で３時間撹拌し、次いで水（75mL）で希釈する（工程５９） 。混合物をエーテル（２×50mL）で抽出し、そして合わせたエーテル層を水で洗 浄し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒をロートエバポレーション（roto-evaporat ion）により除去する。 [１-t-ブチルカルバメート-１-シクロブタン-１-カルボン酸メチルエステル]３- ヒドラゾン６３ ヒドラジン、ケトン６２、DBNおよびエタノール20 mLの混合物を沸騰するまで 加熱する（工程６０）。混合物を10分間加熱状態で維持する。溶液を冷却し、そ してヒドラゾンをろ過により収集する。 [123I]-１-アミノ-３-ヨード-シクロブト-２-エン-１-カルボン酸６５ ３％の過酸化水素水を、木炭ベント（charcoal vent）により保護された密閉 バイアル中の[123I]ヨウ化ナトリウム、ヒドラゾン６３および0.1 N HClの混合 物に添加する（工程６１）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム 溶液（30 0mg/mL）でクエンチする。６４の脱保護（工程６２）を４N HCl１mLを 使用して115℃、15分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（ion-retarda tion resin）（AG 11A8 50-100メッシュ）に通過させる。実施例８： E-[123I]- １-アミノ-３-(２-ヨードエテニル)シクロブタン-１-カ ルボン酸６９の合成 １-t-ブチルカルバメート-３-ブロモ-１-シクロブタン-１-カルボン酸メチルエ ステル６６ 臭素を、DMF中のアルコール１０およびトリフェニルホスフィンの混合物に−1 0℃で添加する（工程６３）。１時間撹拌後、混合物を水で希釈し、そしてエー テルで抽出する。エーテル層を水、10％の亜硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで乾 燥する。エーテルを除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする 。 １-t-ブチルカルバメート-３-エチニル-１-シクロブタン-１-カルボン酸メチル エステル６７ THF中の臭素化合物６６を、０℃で窒素雰囲気下にて撹拌したTHF中のリチウム アセチリドエチレンジアミン錯体の懸濁液に添加する（工程６４）。混合物を３ 時間25℃で撹拌し、氷水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出物を 氷冷の１N HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥する。エーテルを除去し、そし て残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。１-t-ブチルカルバメート-３-((E)-２-トリブチルスタンニルエテニル)-１-シク ロブタン-１-カルボン酸メチルエステル６８ 水素化トリブチルスズ、アルキン６７およびアゾビスイソブチロニトリルをト ルエン中で窒素雰囲気下にて10時間還流する（工程６５）。反応混合物を冷却し 、溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。 [123I]-１-アミノ-３-((E)-２-ヨードエテニル)シクロブト-２-エン-１-カルボ ン酸６９ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[125I] ヨウ化ナトリウム、トリブチルスタンニル６８および0.1 N HClの混合物に添加 する（工程６６）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液（30 0 mg/mL）でクエンチする。脱保護（工程６７）を４N HCl１mLを使用して115℃ 、15分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッシュ） に通過させる。実施例９： [123I]- １-アミノ-３-(ヨードメチレニル)シクロブタン-１-カル ボン酸の合成 (ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド７０ ベンゼン中の(ヒドロキシメチル)トリフェニルホスホニウムブロマイドおよび 三臭化リンの混合物を、撹拌しつつ還流温度で23時間加熱する。この時間の後、 溶液は暗橙色となり、橙色の固体が存在する。混合物を25℃まで冷却し、そして メタノールを添加する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を水で処理し、ホス ホニウム塩を抽出する。水性抽出物を固体臭化カリウムで飽和し、そしてクロロ ホルムで抽出する。ホスホニウム塩を、酢酸エチルの添加により熱クロロホルム から結晶化させる。 １-t-ブチルカルバメート-３-(ブロモメチレニル)-１-シクロブタン-１-カルボ ン酸メチルエステル７１ ホスホニウム塩７０をエーテル中に懸濁し、そしてエーテル性フェニルリチウ ムを25℃で迅速に添加する。２時間以内に芥子黄色となる橙黄色溶液を得る。こ の溶液に、保護されたケトン６２を添加し、そして反応混合物を撹拌しつつ還流 温度で８時間加熱する（工程６８）。エーテルを除去し、そして残渣をシリカゲ ルでクロマトグラフィーする。１-t-ブチルカルバメート-３-(トリブチルスタンニルメチレニル)-１-シクロブ タン-１-カルボン酸メチルエステル７２ ７１のエーテル溶液に、−78℃でt-ブチルリチウム（２当量）を添加し、15分 後塩化トリブチルスズを添加し、そして混合物を25℃まで加温する（工程６９） 。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてエーテル層を分離し、次いで乾燥する。エー テルを除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。 [123I]-１-アミノ-３-(ヨードメチレニル)シクロブタン-１-カルボン酸７４ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[125I] ヨウ化ナトリウム、トリブチルスタンニル７２および0.1 N HCl混合物に添加す る（工程７０）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液（300 mg/mL）でクエンチする。７３の脱保護（工程７１）を４N H Cl１mLを使用して1 15℃、15分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッシ ュ）に通過させる。実施例１０： [123I]- ２-アミノ-２-メチル-４-(E)-ヨードブト-３-エン-１- 酸 ２-t-ブチルカルバメート-２-メチル-３-カルボメトキシプロパノール７５ 保護されたアルコール２２をDMF中のクロロクロム酸ピリジニウムの懸濁液に2 5℃で添加し、65℃で３時間撹拌し、次いで水（75 mL）で希釈する（工程７２） 。混合物をエーテル（２×50 mL）で抽出し、そして合わせたエーテル層を水で 洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒をロートエバポレーションにより除去す る。 ２-t-ブチルカルバメート-2-メチル-４-(E)-ブロモブト-３-エン-１-酸メチルエ ステル７６ ホスホニウム塩７０をエーテル中に懸濁し、そしてエーテル性フェニルリチウ ムを25℃で迅速に添加する。２時間以内に芥子黄色となる橙黄色溶液を得る。こ の溶液に、保護されたアルデヒド７５を添加し、そして反応混合物を撹拌しつつ 還流温度で８時間加熱する（工程７３）。エーテルを除去し、そして残渣をシリ カゲルでクロマトグラフィーする。２-t-ブチルカルバメート-２-メチル-４-(E)-トリブチルスタンニルブト-３-エ ン-１-酸メチルエステル７７ ７６のエーテル溶液に、−78℃でt-ブチルリチウム（２当量）を添加し、15分 後塩化トリブチルスズを添加し、そして混合物を25℃まで加温する（工程７４） 。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてエーテル層を分離し、次いで乾燥する。エー テルを除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。 [123I]-２-アミノ-２-メチル-４-(E)-ヨードブト-３-エン-１-酸７９ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[123I] ヨウ化ナトリウム、トリブチルスタンニル７７および0.1 N HClの混合物に添加 する（工程７５）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液（30 0 mg/mL）でクエンチする。７８の脱保護（工程７６）を４N HCl１mLを使用して 115℃、15分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッ シュ）に通過させる。実施例１１： [123I]- １-アミノ-３-ヨードシクロペンタン-１-カルボン酸８ ０の合成 [125I]-ヨウ化ナトリウム（10 mCi、0.1 N NaOH溶液）をアセトニトリル（２m L）エバポレーションにより乾燥し、保護されたアミノ酸トリフラート３５（３m g）をアセトニトリル溶液（１mL）に導入する。（NCA）ヨウ素化反応を密閉容器 中にて85℃で５分間実施する。反応しなかった123Iを、反応混合物を塩化メチレ ンで希釈し、続いてシリカゲルSeppakを通過させることにより除去し、123I標識 生成物を得る。脱保護を４N HCl１mLを使用して115℃、15分間で達成し、次いで 水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッシュ）に通過させる。 実施例１２： [123I]- １-アミノ-３-ヨードシクロペント-２-エン-１-カルボ ン酸の合成 １-t-ブチルカルバメート-３-オキソ-１-シクロペンタン-１-カルボン酸メチル エステル８１ 保護されたアルコール３４をDMF中のクロロクロム酸ピリジニウムの懸濁液に2 5℃で添加し、65℃で３時間撹拌し、次いで水（75 mL）で希釈する（工程７７） 。混合物をエーテル（２×50 mL）で抽出し、そして合わせたエーテル層を水で 洗浄し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒をロートエバポレーションにより除去す る。 [１-t-ブチルカルバメート-１-シクロペンタン-１-カルボン酸メチルエステル] ３-ヒドラゾン８２ ヒドラジン、ケトン８１、DBNおよびエタノール20 mLの混合物を沸騰するまで 加熱する（工程７８）。混合物を10分間加熱状態で維持する。溶液を冷却し、そ してヒドラゾンをろ過により収集する。 [123I]-１-アミノ-３-ヨード-シクロペント-２-エン-１-カルボン酸８４ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[123I] ヨウ化ナトリウム、ヒドラゾン８２および0.1 N HClの混合物に添加する（工程 ７９）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液（300 mg/mL） でクエンチする。８３の脱保護（工程８０）を４N HCl１mLを使用して115℃、15 分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッシュ）に通 過させる。実施例１３： E-[123I]- １-アミノ-３-(２-ヨードエテニル)シクロペンタン- １-カルボン酸８８の合成 １-t-ブチルカルバメート-３-ブロモ-１-シクロペンタン-１-カルボン酸メチル エステル８５ 臭素を、DMF中のアルコール３４およびトリフェニルホスフィンの混合物に−1 0℃で添加する（工程８１）。１時間撹拌後、混合物を水で希釈し、そしてエー テルで抽出する。エーテル層を水、10％の亜硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで乾 燥する。エーテルを除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする 。 １-t-ブチルカルバメート-３-エチニル-１-シクロペンタン-１-カルボン酸メチ ルエステル８６ THF中の臭素化合物８５を、０℃で窒素雰囲気下にて撹拌したTHF中のリチウム アセチリドエチレンジアミン錯体の懸濁液に添加する（工程８２）。混合物を３ 時間25℃で撹拌し、氷水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出物を 氷冷の１N HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥する。エーテルを除去し、そし て残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。 １-t-ブチルカルバメート-３-((E)-２-トリブチルスタンニルエテニル)-１-シク ロペンタン-１-カルボン酸メチルエステル８７ 水素化トリブチルスズ、アルキン８６およびアゾビスイソブチロニトリルをト ルエン中で窒素雰囲気下にて10時間還流する（工程８３）。反応混合物を冷却し 、溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。 [123I]-１-アミノ-３-((E)-２-ヨードエテニル)シクロペンタン-１-カルボン酸 ８８ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[123I] ヨウ化ナトリウム、トリブチルスタンニル８７および0.1 N HClの混合物に添加 する（工程８４）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液（30 0 mg/mL）でクエンチする。脱保護（工程８５）を４N HCl１mLを使用して115℃ 、15分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッシュ） に通過させる。 実施例１４： [123I]- １-アミノ-３-(ヨードメチレニル)シクロペンタン-１- カルボン酸９３の合成 １-t-ブチルカルバメート-３-(ブロモメチレニル)-１-シクロペンタン-１-カル ボン酸メチルエステル９０ ホスホニウム塩７０をエーテル中に懸濁し、そしてエーテル性フェニルリチウ ムを25℃で迅速に添加する。２時間以内に芥子黄色となる橙黄色溶液を得る。こ の溶液に、保護されたケトン８１を添加し、そして反応混合物を撹拌しつつ還流 温度で８時間加熱する（工程８６）。エーテルを除去し、そして残渣をシリカゲ ルでクロマトグラフィーする。 １-t-ブチルカルバメート-３-(トリブチルスタンニルメチレニル)-１-シクロペ ンタン-１-カルボン酸メチルエステル９１ ９０のエーテル溶液に、−78℃でt-ブチルリチウム（２当量）を添加し、15分 後塩化トリブチルスズを添加し、そして混合物を25℃まで加温する（工程８７） 。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてエーテル層を分離し、次いで乾燥する。エー テルを除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。 [123I]-１-アミノ-３-(ヨードメチレニル)シクロペンタン-１-カルボン酸９３ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[123I] ヨウ化ナトリウム、トリブチルスタンニル９１および0.1 N HClの混合物に添加 する（工程８８）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液（30 0 mg/mL）でクエンチする。９２の脱保護（工程８９）を４N HCl１mLを使用して 115℃、15分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッ シュ）に通過させる。実施例１５： [123I]- １-アミノ-４-ヨードシクロヘキサン-１-カルボン酸９ ４の合成 [123I]-ヨウ化ナトリウム（10 mCi、0.1 N NaOH溶液）をアセトニトリル（２m L）エバポレーションにより乾燥し、保護されたアミノ酸トリフラート４６（３m g）をアセトニトリル溶液（１mL）に導入する。（NCA）ヨウ素化反応を密閉容器 中にて85℃で５分間実施する。反応しなかった123Iを、反応混合物を塩化メチレ ンで希釈し、続いてシリカゲルSeppakを通過させることにより除去し、123I標識 生成物を得る。脱保護を４N HCl１mLを使用して115℃、15分間で達成し、次いで 水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッシュ）に通過させる。実施例１６： [123I]- １-アミノ-４-ヨードシクロヘキサ-２-エン-１-カルボ ン酸の合成 １-t-ブチルカルバメート-４-オキソ-１-シクロヘキサン-１-カルボン酸メチル エステル９５ 保護されたアルコール４６をDMF中のクロロクロム酸ピリジニウムの懸濁液に2 5℃で添加し、65℃で３時間撹拌し、次いで水（75 mL）で希釈する（工程７７） 。混合物をエーテル（２×50mL）で抽出し、そして合わせたエーテル層を水で洗 浄し、乾燥（MgSO4）し、そして溶媒をロートエバポレーションにより除去する 。 [１-t-ブチルカルバメート-１-シクロヘキサン-１-カルボン酸メチルエステル] ４-ヒドラゾン９６ ヒドラジン、ケトン９５およびエタノール20 mLの混合物を沸騰するまで加熱 し、そして氷酢酸の１滴を添加する。混合物を10分間加熱状態で維持する（工程 ７８）。溶液を冷却し、そしてヒドラゾンをろ過により収集する。 [123I]-１-アミノ-４-ヨード-シクロヘキサ-２-エン-１-カルボン酸９８ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[125I] ヨウ化ナトリウム、ヒドラゾン９６および0.1 N HClの混合物に添加する（工程 ７９）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液（300 mg/mL） でクエンチする。９７の脱保護（工程８０）を４N HCl１mLを使用して115℃、15 分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッシュ）に通 過させる。実施例１７： E-[123I]- １-アミノ-３-(２-ヨードエテニル)シクロヘキサン- １-カルボン酸の合成 １-t-ブチルカルバメート-４-ブロモ-１-シクロヘキサン-１-カルボン酸メチル エステル９９ 臭素を、DMF中のアルコール４６およびトリフェニルホスフィンの混合物に−1 0℃で添加する（工程８１）。１時間撹拌後、混合物を水で希釈し、そしてエー テルで抽出する。エーテル層を水、10％の亜硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで乾 燥する。エーテルを除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする 。 １-t-ブチルカルバメート-４-エチニル-１-シクロヘキサン-１-カルボン酸メチ ルエステル１００ THF中の臭素化合物９９を、THF中のリチウムアセチリドエチレンジアミン錯体 の懸濁液に０℃で窒素雰囲気下にて添加する（工程８２）。混合物を３時間25℃ で撹拌し、氷水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出物を氷冷の１ N HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥する。エーテルを除去し、そして残渣を シリカゲルでクロマトグラフィーする。 １-t-ブチルカルバメート-４-((E)-2-トリブチルスタンニルエテニル)-１-シク ロヘキサン-１-カルボン酸メチルエステル１０１ 水素化トリブチルスズ、アルキン１００およびアゾビスイソブチロニトリルを トルエン中で窒素雰囲気下にて10時間還流する（工程８３）。反応混合物を冷却 し、溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする 。 [123I]-１-アミノ-４-((E)-２-ヨードエテニル)シクロヘキサン-１-カルボン酸 １０２ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[123I] ヨウ化ナトリウム、トリブチルスタンニル１０１および0.1 N HClの混合物に添 加する（工程８４）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液 （300 mg/mL）でクエンチする。脱保護（工程８５）を４N HCl１mLを使用して11 5℃、15分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100メッシ ュ）に通過させる。実施例１８： [123I]- １-アミノ-４-(ヨードメチレニル)シクロヘキサン-１- カルボン酸の合成 １-t-ブチルカルバメート-４-(ブロモメチレニル)-１-シクロヘキサン-１-カル ボン酸メチルエステル１０３ ホスホニウム塩７０をエーテル中に懸濁し、そしてエーテル性フェニルリチウ ムを25℃で迅速に添加する。２時間以内に芥子黄色となる橙黄色溶液を得る。こ の溶液に、保護されたケトン９５を添加し、そして反応混合物を撹拌しつつ還流 温度で８時間加熱する（工程８６）。エーテルを除去し、そして残渣をシリカゲ ルでクロマトグラフィーする。 １-t-ブチルカルバメート-４-(トリブチルスタンニルメチレニル)-１-シクロヘ キサン-１-カルボン酸メチルエステル１０４ １０３のエーテル溶液に、−78℃でt-ブチルリチウム（２当量）を添加し、15 分後塩化トリブチルスズを添加し、そして混合物を25℃まで加温する（工程８７ ）。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてエーテル層を分離し、次いで乾燥する。エ ーテルを除去し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする。 [123I]-１-アミノ-４-(ヨードメチレニル)シクロヘキサン-１-カルボン酸１０６ ３％の過酸化水素水を、木炭ベントにより保護された密閉バイアル中の[125I] ヨウ化ナトリウム、トリブチルスタンニル１０４および0.1 N HClの混合物に添 加する（工程８８）。反応を30分間室温で進行させ、重亜硫酸ナトリウム溶液（ 300 mg/mL）でクエンチする。１０５の脱保護（工程８９）を４N HCl１mLを使用 して115℃、15分間で達成し、次いで水溶液をイオン遅滞樹脂（AG 11A8 50-100 メッシュ）に通過させる。実施例１９ ：腫瘍耐性ラットにおける生体内分布研究 [18F]FACBCの静脈内投与後５分および60分で、神経膠肉腫を移植した耐性のな い雄のフィッシャー(fisher)ラットの組織においてグラム当たりのパーセント用 量として示される放射能分布を図Ｉに示す。[18F]FACBC注入後の脳の放射能蓄積 の初期レベルは、５分で低く（0.11％用量／グラム）、そしてわずかに0.26％用 量／グラムに増加した。しかし、試薬は、脳腫瘍において高い取り込みを示した 。腫瘍取り込みは60分で最大値を示し（1.72％用量／グラム）、５分で5.58の脳 に対する腫瘍比、60分で6.61の脳に対する腫瘍比の増加を生じた。骨の放射能は 、５分で0.52％用量／グラムから60分で0.38％用量／グラムへの減少を示し、こ れはインビボでの有意な脱フッ素化に対する2-シクロブチル基の意図する安定性 を示す。 本発明者らが、[18F]2-FDGの静脈投与後５分および60分で、神経膠肉腫を移植 した雄のフィッシャーラットの別の群において[18F]FACBCと[18F]2-FDGとの腫瘍 取り込みを比較したところ、[18F]2-FDGの注入後の脳腫瘍における放射能蓄積の 初期レベルは良好であり、1.29％用量／グラムであった。しかし、2-FDGは、60 分で脳腫瘍における取り込みの1.05％用量／グラムへの減少を示した。高い初期 脳取り込みと保持とを組み合わせた60分での腫瘍の放射能の減少は、60分で0.84 の腫瘍の脳に対する低い比率となった。 60分で6.6の、この有意な腫瘍の脳に対する比率は、大いに、PETによるヒトの 転移性疾患の処置の診断および管理に関する価値ある造影剤として[18F]FACBCを 使用する手助けとなる。 さらに、[18F]FACBCは、ヒトの患者におけるヒトのアストロサイト腫瘍細胞に 対して高い特異的結合を示し、さらに、治療に関する本発明のAt-ラベルされた 化合物の適合性を確証した。実施例２０ ：[Tc-99m] テクネチウム，[3-(1-(5-メルカプトペント-1- イニル))-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸)][2,2' メチルイミノ)ビス[エタンチオレート]](2)-N,S,S'] オキソ114の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(5-クロロペント-1-イニル)シクロブタン-1-カルボ ン酸メチルエステル107 5-クロロペント-1-インを-78℃に冷却し、そして１当量のn-ブチルリチウムで 処理する。1-t-ブチルカルバメート-3-(トリフルオロメタンスルホンオキシメチ ル)-シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(11)を、得られるリチウムアセ チリドに添加し、その混合物を室温に加温し、氷上に注ぎ、そしてエーテルで抽 出する。溶媒を除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ）によって精製する。 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-メルカプトペント-1-イニル))シクロブタン-1 -カルボン酸メチルエステル110 チオ尿素および1-t-ブチルカルバメート-3-(5-シクロペント-1-イニル)シクロ ブタン-1-カルボン酸メチルエステル(107)を共にDMF中で80℃で１時間加熱する 。反応中間体を、３M 水酸化物水溶液と50℃に加温することで加水分解する。混 合物を、希釈HClで中和し、エーテルで抽出し、そして合わせたエーテル抽出液 をブラインで洗浄し、そして乾燥する(MgSO4)。溶媒を除去し、メルカプタン生 成物110を得る。 [Tc-99m]テクネチウム，[3-(1-(5-メルカプトペント-1-イニル))-1-アミノシク ロブタン-1-カルボン酸)][2,2'メチルイミノ)ビス[エタンチオレート]](2-)N,S, S']オキソ114 錯体を、99mTcO4-溶出物とN-ジ(2-エチルメルカプト)メチルアミンおよび1-t- ブチルカルバメート-3-(5-メルカプトペント-1-イニル)シクロブタン-1-カルボ ン酸メチルエステル(110)の等モル量とを結合させることによって調製する。混 合物を、C-18 Seppakに適用し、そして0.5mLの水と0.5mLのエタノールとで溶出 し、保護[99mTc]アミノ酸を得る。この化合物を３N HClを用い120℃で20分間加 水分解し、次いでAG11-8Aイオン遅滞樹脂に通すことによって精製する。 実施例２１：[Tc-99m] テクネチウム，[3-(l-(5-メルカプトペント-1(z)- エニル))-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸)][2,2'- メチルイミノ)ビス[エタンチオレート]](2)-N,S,S'] オキソ123の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-クロロペント-1(Z)-エニル))シクロブタン-1- カルボン酸メチルエステル117 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-5-クロロペント-1-イニル))シクロブタン-1-カ ルボン酸メチルエステル(107)、硫酸バリウム担持パラジウム、キノリン、およ びメタノールの混合物を水素下で８時間撹拌する。触媒を、セライトを介して濾 過することによって除去し、そしてメタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮 し、シス-アルケン化合物120を得る。 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-メルカプトペント-1(Z)-エニル))-シクロブタ ン-1-カルボン酸メチルエステル117 チオ尿素および1-t-ブチルカルバメート-3-(1-5-クロロペント-1(Z)-エニル)) -シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(117)を、共にDMF中で80℃で１時間 加熱する。反応中間体を、３M 水酸化物水溶液と50℃に加温することで加水分解 する。混合物を、希釈HClで中和し、エーテルで抽出し、そして合わせたエーテ ル抽出液をブラインで洗浄し、そして乾燥する(MgSO4)。溶媒を除去し、メルカ プタン生成物120を得る。 [Tc-99m]テクネチウム，[3-(1-(5-メルカプトペント-1(Z)-エニル))-1-アミノシ クロブタン-1-カルボン酸)][2,2'-メチル-イミノ)ビス[エタンチオレート]](2-) N,S,S']オキソ123 錯体を、99mTcO4-溶出物とN-ジ(2-エチルメルカプト)メチルアミンおよび1-t- ブチルカルバメート-3-(1-(5-メルカプトペント-1(Z)-エニル))シクロブタン-1- カルボン酸メチルエステル(120)の等モル量とを結合させることによって調製す る。混合物を、C-18 Seppakに適用し、そして0.5mLの水で溶出し、次いで0.5mL のエタノールで溶出し、保護[99mTc]アミノ酸を得る。この化合物をトリフルオ ロ酢酸(TFA)を用い25℃で５分間加水分解し、次いでAG11-8Aイオン遅滞樹脂に通 すことによって精製する。 実施例２２：[Tc-99m] テクネチウム，[3-(5-(1-ペンタンチオール))-1- アミノシクロブタン-1-カルボン酸)][2,2'-メチルイミノ) ビス[エタンチオレート]](2)-N,S,S']オキソ132の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(5-(1-クロロペンチル))シクロブタン-1-カルボン酸 メチルエステル126 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-クロロペント-1-イニル))シクロブタン-1- カルボン酸メチルエステル(107)、ラネーニケッル、およびメタノールの混合物 を水素下で８時間撹拌する。触媒を、セライトを介して濾過することによって除 去し、そしてメタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、飽和クロロアルカ ン化合物126を得る。溶媒を除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル）によって精製する。 1-t-ブチルカルバメート-3-(5-(1-ペンタンチオール))シクロブタン-1-カルボン 酸メチルエステル129 チオ尿素および1-t-ブチルカルバメート-3-(1-5-クロロペント-1(Z)-エニル)) -シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(126)を、共にDMF中で80℃で１時間 加熱する。反応中間体を、３M 水酸化物水溶液と50℃に加温することで加水分解 する。混合物を、希釈HClで中和し、エーテルで抽出し、そして合わせたエーテ ル抽出液をブラインで洗浄し、そして乾燥する(MgSO4)。溶媒を除去し、メルカ プタン生成物129を得る。 [Tc-99m]テクネチウム，[3-(5-(1-ペンタンチオール))-1-アミノシクロブタン-1 -カルボン酸)][2,2'-メチル-イミノ)ビス[エタンチオレート]](2)N,S,S']オキソ 132 錯体を、99mTcO4-溶出物とN-ジ(2-エチルメルカプト)メチルアミンおよび1-t- ブチルカルバメート-3-(5-(1-ペンタンチオール))シクロブタン-1-カルボン酸メ チルエステル(129)の等モル量とを結合させることによって調製する。混合物を 、C-18 Seppakに適用し、そして0.5mLの水で溶出し、次いで0.5mLのエタノー ルで溶出し、保護[99mTc]アミノ酸を得る。この化合物をTFAを用い25℃で５分間 加水分解し、次いでAG11-8Aイオン遅滞樹脂に通すことによって精製する。 実施例２３：[Tc-99m] テクネチウム，［3-(1-(5-メルカプトペント-1(E)- エニル))-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸)][2,2'- メチルイミノ)ビス[エタンチオレート]](2)-N,S,S'] オキソ141の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-クロロペント-1(E)-エニル))シクロブタン-1- カルボン酸メチルエステル135 エーテル中の5-クロロ-1(E)-ヨードペント-1-エンを-78℃に冷却し、そしてn- ブチルリチウムで処理する。１時間撹拌した後、1-t-ブチルカルバメート-3-(ト リフルオロメタンスルホンオキシメチル)-シクロブタン-1-カルボン酸メチルエ ステル(11)をリチウムアルキニリドに15分かけて添加する。この混合物を25℃で １時間撹拌し、氷冷５％HCl水溶液中に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。溶媒 を除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製 する。 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-メルカプトペント-1(E)-エニル))シクロブタ ン-1-カルボン酸メチルエステル138 チオ尿素および1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-クロロペント-1(E)−エニル ))-シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(135)を共にDMF中で80℃で１時間 加熱する。反応中間体を３M 水酸化物水溶液と50℃に加温することで加水分解す る。混合物を、希釈HClで中和し、エーテルで抽出し、そして合わせたエーテル 抽出液をブラインで洗浄し、そして乾燥(MgSO4)する。溶媒を除去し、メルカプ タン生成物138を得る。 [Tc-99m]テクネチウム，[3-(1-(5-メルカプトペント-1(E)-エニル))-1-アミノシ クロブタン-1-カルボン酸)][2,2'-メチル-イミノ)ビス[エタンチオレート]](2-) N,S,S']オキソ141 錯体を、99mTcO4-溶出物とN-ジ(2-エチルメルカプト)メチルアミンおよび1-t- ブチルカルバメート-3-(1-(5-メルカプトペント-1(E)-エニル))シクロブタン-1 -カルボン酸メチルエステル(138)の等モル量とを結合させることによって調製す る。混合物を、C-18 Seppakに適用し、そして0.5mLの水で溶出し、次いで0.5mL のエタノールで溶出し、保護[99mTc]アミノ酸を得る。この化合物をTFAを用い25 ℃で５分間加水分解し、次いでAG11-8Aイオン遅滞樹脂に通すことによって精製 する。 実施例２４：[99mTc] テクネチウム，[3-(1-(5-アミノペント-1- イニル))-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸) カルボニルシクロペンタジエニル][トリカルボニル]150 の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-アミノペント-1-イニル))シクロブタン-1-カ ルボン酸メチルエステル144 一般の手順： 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-アミノペント-1-イニル))シクロブタン-1- カルボン酸メチルエステル(107)をDMF中でアジ化ナトリウムと80℃で反応させる 。混合物を水でクエンチし、そしてエーテルで抽出し、アジ化物を得る。粗アジ 化生成物をメタノール中に溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウムで処理し、そ して冷１M HClでクエンチする。混合物をpH ８にし、そしてエーテルで抽出し、 アミン生成物144を得る。 [99mTc]テクネチウム，[3-(1-(5-アミノペント-1-イニル))-1-アミノシクロブタ ン-1-カルボン酸)カルボニルシクロペンタジエニル][トリカルボニル]150 一般の手順： 乾燥塩化メチレン中の、フェロセンジカルボニルクロリド、アミノ化合物144 、およびトリエチルアミンの溶液を２時間加熱還流する。溶液を塩化メチレンで 抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そしてエバポレートして乾燥(dryness )させる。 フェロセン化合物147とMn(CO)5Brとをガラスチューブ内に配置し、そしてTHF および99mTcO4-溶出物を添加する。ガラスチューブをシールし、そして150℃で １時間加熱する。混合物を、C-18 Seppakに適用し、そして0.5mLの水で溶出し、 次いで0.5mLのエタノールで溶出し、保護[99mTc]アミノ酸を得る。この化合物を TFAを用い25℃で５分間加水分解し、次いでAG11-8Aイオン遅滞樹脂に通すことに よって精製する。 実施例２５：[99mTc] テクネチウム，[3-(1-(5-アミノペント-1(Z)- エニル))-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸) カルボニルシクロペンタジエニル][トリカルボニル]159の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-アミノペント-1(Z)-エニル)-シクロブタン-1- カルボン酸メチルエステル153 144に関する上記の手順を、1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-アミノペント-1 (Z)-エニル)シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(144)を用いて行う。 [99mTc]テクネチウム，[3-(1-(5-アミノペント-1(Z)-エニル))-1-アミノシクロ ブタン-1-カルボン酸)カルボニルシクロペンタジエニル][トリカルボニル]159 150に関する上記の手順を、アミノ化合物として1-t-ブチルカルバメート-3-(1 -(5-アミノペント-1(Z)-エニル-シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(153 )を用いて行う。 実施例２６：[99mTc] テクネチウム，［3-(1-(5-ペンタンアミン)) -1- アミノシクロブタン-1-カルボン酸) カルボニルシクロペンタジエニル][トリカルボニル]168 の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(5-(1-ペンチルアミン))シクロブタン-1-カルボン酸 メチルエステル162 144に関する上記の手順を、1-t-ブチルカルバメート-3-(5-(1-クロロペンチル ))シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(126)を用いて行う。 [99mTc]テクネチウム，[3-(1-(5-ペンタンアミン))アミノシクロブタン-1-カル ボン酸)カルボニルシクロペンタジエニル][トリカルボニル]168 150に関する上記の手順を、アミノ化合物として1-t-ブチルカルバメート-3-(5 -(1-ペンチルアミン))シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(162)を用いて 行う。 実施例２７：[99mTc] テクネチウム，[3-(1-(5-アミノペント-1(E)- エニル))-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸) カルボニルシクロペンタジエニル)[トリカルボニル]177 の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-アミノペント-1(E)-エニル))シクロブタン-1- カルボン酸メチルエステル162 144に関する上記の手順を、1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-アミノペント-1 (E)-エニル))シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(135)を用いて行う。 [99mTc]テクネチウム，［3-(1-(5-アミノペント-1(E)-エニル))-1-アミノシクロ ブタン-1-カルボン酸)カルボニルシクロペンタジエニル][トリカルボニル]177 150に関する上記の手順を、アミノ化合物として1-t-ブチルカルバメート-3-(1 -(5-アミノペント-1(E)-エニル)-シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル171 を用いて行う。 実施例２８：[99mTc] テクネチウム，ビス[3-(1-(5N-アミノペント-1- イニル)-6-ヒドラジノニコチンアミド)-1-アミノシクロブタン -1- カルボン酸]183の合成 1-t-ブチルカルバメート-3-(1-(5-アミノペント-1イニル))シクロブタン-1-カ ルボン酸メチルエステル(144)を、DMF中のスクシンイミジル-6-t-Boc-ヒドラジ ノピリジン-3-カルボン酸とジイソプロピルエチルアミンとの溶液に添加する。 混合物を２時間撹拌し、水を添加し、そしてこの混合物をエーテルで抽出する。 t-Bocおよびメチル保護基を、粗生成物を５mLのトリフルオロ酢酸(TFA)と撹拌す ることによって除去する。TFAを、ロータリーエバポレーションによって除去し 、そしてその生成物(180)を逆相HPLCによって精製する。 以下の手順を用いて、HYNICアミノ酸アナログを99mTcで放射標識する。Hynic アミノ酸171、DMSO、0.1M アセテートバッファー pH 5.2 および99mTc-グルコヘ プトネートの溶液を、短時間ボルテックスし、次いでこの混合物を１時間静置す る。ラベルされた化合物174を逆相HPLCによって精製する。[99mTc] テクネチウム，ビス[3-(1-(5N-アミノペント-1(Z)-エニル-6-ヒドラジノ ニコチンアミド)-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸]189の合成 183に関する上記の手順を、アミノ化合物として、1-t-ブチルカルバメート-3- (1-(5-アミノペント-1(Z)-エニル))シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル( 153)を用いて行う。[99mTc] テクネチウム，ビス[3-(1-(5N-アミノペンチル)-6-ヒドラジノニコチン アミド)-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸]195の合成 183に関する上記の手順を、アミノ化合物として、1-t-ブチルカルバメート-3- (5-(1-ペンチルアミン))シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル(153)を用い て行う。[99mTc] テクネチウム，ビス[3-(1-(5N-アミノペント-1(E)-エニル)-6-ヒドラジ ノニコチンアミド)-1-アミノシクロブタン-1-カルボン酸]201の合成 183に関する上記の手順を、アミノ化合物として、1-t-ブチルカルバメート-3- (1-(5-アミノペント-1(E)-エニル))シクロブタン-1-カルボン酸メチルエステル( 171)を用いて行う。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 5:00

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の一般構造を有するアミノ酸アナログ： ここで、 Ｒ1は、Ｘ、X-CH=CH-、Ｒ3またはＲ4であり、 Ｒ2は、Ｈ、あるいはＲ3（Ｒ1がＲ3である場合）またはＲ4（Ｒ1がＲ4であ る場合）であり、 ここで、 ａは、１、２または３であり； ｂは、０、１または２であり； ｘは、０または１であり； ｙは、１または２であり； ｚは、１、２、３または４であるが、ｙが２である場合にはｚはｙより大きい ； ｑは、ｎが１でありかつｊが０である場合には、１または０であり； ｎは、１または２であるが、ｍが０である場合には、０である； ｍは、０または１であり； ｊは、０または１であり； Ｘは、Ｆ、18Ｆ、Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ 、82ＢｒまたはＡｔであり；そして ｚは、以下である： ２．Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3である、請求項１に記載の化合物。 ３．請求項１に記載の環状化合物であって、ここで： ｘが０であり； ｙが１であり； ｚが２であり； ｑが１であり； ｍが０であり；そして ｊが０である、 化合物。 ４．Ｘが、Ｆ、18Ｆ、Ｉまたは123Ｉである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｘが18Ｆである、請求項３に記載の化合物。 ６．Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3でない、請求項１に記載の化合物。 ７．Ｘが、Ｆまたは18Ｆである、請求項６に記載の化合物。 ８．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3であり； ｘが、０または１であり； ｙが２であり； ｚが４であり； ｑが１であり； ｍおよびｊがそれぞれ０であり；そして Ｘが、Ｆ、18Ｆ、Ｉまたは123Ｉである、 化合物。 ９．請求項８に記載の化合物であって、ここで： ｘが１であり； Ｘが18Ｆである、 化合物。 １０．ｘが０であり、かつＸが123Ｉである、請求項８に記載の化合物。 １１．ｘが１であり、かつＸが18Ｆである、請求項８に記載の化合物。 １２．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3であり； ｘが０であり； ｙが１であり； ｚが２であり； ｑが０であり； ｍが１であり； ｎが１であり； ｊが０であり；そして Ｘが、Ｆ、18Ｆ、Ｉまたは123Ｉである、 化合物。 １３．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3であり； ｘが１であり； ｙが１であり； ｚが１であり； ｑが０であり； ｍおよびｊが０であり；そして Ｘが、Ｆ、18Ｆ、Ｉまたは123Ｉである、 化合物。 １４．Ｘが123Ｉである、請求項１３に記載の化合物。 １５．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3であり； ｘが０であり； ｙが１であり； ｚが２であり； ｑが１であり； ｍが１であり； ｎが１であり； ｊが１であり；そして Ｘが、Ｆ、18Ｆ、Ｉまたは123Ｉである、 化合物。 １６．Ｘが123Ｉである、請求項１５に記載の化合物。 １７．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3であり； ｘが０であり； ｙが１であり； ｚが２であり； ｑが０であり； ｍが０であり； ｊが１であり；そして Ｘが、Ｆ、18Ｆ、Ｉまたは123Ｉである、 化合物。 １８．Ｘが123Ｉである、請求項１７に記載の化合物。 １９．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1が、X-CH=CH-であり； Ｒ2が、Ｈであり； ｙが１であり；そして ｚが２である、 化合物。 ２０．Ｘが123Ｉである、請求項19に記載の化合物。 ２１．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3であり； ｘが、０または１であり； ｙが２であり； ｚが４であり； ｑが１であり； ｍが１であり； ｎが１であり； ｊが１であり；そして Ｘが、Ｆ、18Ｆ、Ｉまたは123Ｉである、 化合物。 ２２．Ｘが18Ｆである、請求項２１に記載の化合物。 ２３．Ｘが123Ｉである、請求項２１に記載の化合物。 ２４．請求項１に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1およびＲ2が、Ｒ3であり； ｘが、０または１であり； ｙが２であり； ｚが４であり； ｑが０であり； ｍが０であり； ｊが１であり；そして Ｘが、Ｆ、18Ｆ、Ｉまたは123Ｉである、 化合物。 ２５．Ｘが18Ｆである、請求項２４に記載の化合物。 ２６．Ｘが123Ｉである、請求項２４に記載の化合物。 ２７．Ｒ1がＲ4である、請求項１に記載の化合物。 ２８．Ｚが、 である、請求項２７に記載の化合物。 ２９．ａが、１、２、または３であり、かつｂが０である、請求項２８に記載の 化合物。 ３０．ａが、１、２、または３であり、かつｂが１である、請求項２８に記載の 化合物。 ３１．ａが、１、２、または３であり、かつｂが２である、請求項２８に記載の 化合物。 ３２．Ｚが、である、請求項２８に記載の化合物。 ３３．ａが、１、２、または３であり、かつｂが０である、請求項３２に記載の 化合物。 ３４．ａが、１、２、または３であり、かつｂが１である、請求項３２に記載の 化合物。 ３５．ａが、１、２、または３であり、かつｂが２である、請求項３２に記載の 化合物。 ３６．Ｚが、 である、請求項２８に記載の化合物。 ３７．ａが、１、２、または３であり、かつｂが０である、請求項３６に記載の 化合物。 ３８．ａが、１、２、または３であり、かつｂが１である、請求項３６に記載の 化合物。 ３９．ａが、１、２、または３であり、かつｂが２である、請求項３６に記載の 化合物。 ４０．ポジトロンエミッション断層撮影またはシングルフォトンエミッション断 層撮影により、インサイチュで腫瘍を画像化する方法であって、 腫瘍があると疑われる被験者に、画像生成量の請求項１に記載の化合物を投与 する工程；および ポジトロンエミッション断層撮影またはシングルフォトンエミッション断層撮 影により、該被験者中の該化合物の分布を測定する工程、 を包含する、方法。
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