WO2007063824A1 - 放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物 - Google Patents

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Akio Hayashi
Fumie Kurosaki
Masahito Toyama
Toshiyuki Shinmura
Arinori Harano
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Definitions

  • the present invention relates to a precursor compound that can be suitably used for the production of a radiohalogen-labeled organic compound, which is an effective component of a diagnostic agent for positron emission tomography and single-photon emission tomography.
  • Nuclear medicine examinations represented by positron emission tomography (hereinafter referred to as PET) and single photon emission tomography (hereinafter referred to as SPE CT) It is effective for diagnosis of various diseases including heart disease and cancer. These methods are methods of administering a drug labeled with a specific radioisotope (hereinafter referred to as “radiopharmaceutical”) and detecting ⁇ -rays released directly or indirectly from the drug. .
  • Radiopharmaceutical a specific radioisotope
  • Nuclear medicine testing has a high specificity and sensitivity to disease V, and has excellent properties! / If it is possible to obtain information on the function of the lesion, it is possible to obtain other tests. The method has its own characteristics.
  • 18 F- FDG [ 18 F] 2 -Fluoro 2 -Deoxy- D-glucose
  • nuclear medicine examination is a method performed by tracking the distribution of administered radiopharmaceuticals
  • the information obtained varies depending on the nature of the radiopharmaceutical.
  • radiopharmaceuticals for various diseases have been developed, and some have been clinically applied.
  • various tumor diagnostic agents, blood flow diagnostic agents, receptor mapping agents and the like have been developed.
  • [ 18 F] FACBC radiohalogen-labeled amino acids
  • the compound is designed and studied for clinical application (Patent Document 1, Non- Patent Document 1, Non-Patent Document 2). Since [ 18 F] FACBC has the property of being specifically incorporated into amino acid transporters, it is considered to be effective as a diagnostic agent for tumors with high growth ability.
  • FACBC is prepared by the following method: 1— (N— (t-butoxycarbol) amino) 3— [(((trifluoromethyl) sulfo-oxy) oxy] -cyclobutane 1 A method is disclosed in which deprotection is carried out by substituting the triflate group at the 3-position with radioactive fluorine and giving an acidic condition thereto (Patent Document 1, Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 1, Patent Document 2).
  • Patent Document 1 Japanese Translation of Special Publication 2000-500442
  • Non-Patent Document 2 Timothy M. Shoup et al., Synthesis and Evaluation of [18F] 1- Amino-3-fluorocyclobutane- 1-carboxylic Acid to Image Brain Tumors. ", The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p.331—338
  • Methanol is designated as a Class 2 solvent in the ICH “Regarding Residual Solvent Guidelines for Pharmaceuticals” and is treated as a solvent that should be regulated for residues in pharmaceuticals.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and can be used as a labeled precursor compound of a radiohalogen-labeled amino acid compound having a cyclobutane ring skeleton such as [ 18 F] FACBC, Another object of the present invention is to provide a novel amino acid organic compound without methanol remaining in the produced radiohalogen-labeled amino acid compound. Means for solving the problem
  • the compound according to the present invention has the following formula (1):
  • n is 0 or an integer of 1 to 4, and can take an appropriate value depending on the type of the radiohalogen-labeled amino acid compound that is the production target compound.
  • the target compound is a compound in which the 3rd-position halogen is directly bonded to the cyclobutane ring (eg, [ 18 F] FACBC)
  • the value of n is 0 and [ 18 F] 1 amino-3 It is 1 when the compound is bonded to the 3-position of the cyclobutane ring via a halogen power S methylene chain, such as fluoromethylcyclobutanecarboxylic acid.
  • R 1 is an ethyl substituent, a 1 propyl substituent, or an isopropyl substituent, preferably an ethyl substituent.
  • X is a halogen substituent or a group represented by OR 2
  • R 2 is a linear or branched haloalkylsulfonic acid substituent having 1 to 10 carbon atoms, and 3 to 12 carbon atoms Selected from the group consisting of a trialkyl stannyl substituent, a fluorosulfonic acid substituent and an aromatic sulfonic acid substituent, and a toluenesulfonic acid substituent, a nitrobenzenesulfonic acid substituent, a benzenesulfonic acid substituent, A substituent selected from a lomethanesulfonic acid substituent, a fluorosulfonic acid substituent, a perfluoroalkylsulfonic acid substituent, a trimethylstanl substituent and a triethylstanl substituent can be preferably used.
  • halogen substituent a bromo or chloro substituent can be preferably used.
  • R 3 represents a linear or branched alkyloxycarbol substituent having 2 to 7 carbon atoms, a linear or branched alkoxycarboxyl substituent having 3 to 7 carbon atoms, or a modifying group.
  • the compound according to the present invention can be used as a labeled precursor compound of a radiohalogen-labeled amino acid compound having a cyclobutane ring skeleton. Further, when the compound according to the present invention is used as a labeling precursor, there is an effect that residual methanol in the produced radiohalogen-labeled amino acid compound is suppressed.
  • This syn-1 amino-3 benzyloxycyclobutane 1 rubonic acid is thoroughly dried to remove water and dissolved in ethanol, followed by addition of a base and further addition of salt. After adding nil and stirring at room temperature, the mixture is heated to reflux at a temperature of about 95 ° C. After the reaction has proceeded sufficiently, the solution is concentrated under reduced pressure to give syn-1 amino-3 benzyloxycyclobutane 1 carboxylic acid ethyl ester as white crystals (FIG. 1, step 2).
  • the base to be added to the reaction solution triethylamine can be preferably used as long as it can trap hydrochloric acid generated during the reaction. The amount used should be equal to or greater than that of thionyl chloride.
  • the amount of thiol chloride must be equal to or greater than the reaction raw material syn-1 amino-3 benzyloxycyclobutane 1 rubonic acid. At this time, if the amount of thiol chloride is small, the ethyl ester reaction does not proceed sufficiently, which is not preferable. Also, if the amount added is too large, more hydrochloric acid is generated, and it is necessary to use more base, which is not preferable. In a preferred embodiment, the amount of chlorothionyl is 5 equivalents or less based on syn-1-amino-3-benzyloxycyclobutane 1 carboxylic acid.
  • syn-1 amino-3 benzyloxycyclobutane-1 cetyl ester rubonate was prepared in a solution containing a small amount of base in an alcohol solvent such as ethanol, and the resulting suspension was obtained.
  • an alcohol solvent such as ethanol
  • t-butyl dicarbonate and react at room temperature (Fig. 1, step 3).
  • various alcohol solvents can be used, and ethanol can be preferably used.
  • the amount of the base that needs to be sufficiently small relative to the alcohol is not preferable because the reaction will slow down if the amount is too small.
  • the alcohol / base ratio is 9: 1.
  • the amount of t-butyl dicarbonate needs to be equal to or greater than that of syn-1 amino-3 benzyloxycyclobutane 1 rubonic acid, preferably 1.5 equivalents.
  • syn-1- (N- (t-butoxycarbol) amino) -3 benzyloxycyclobutane 1 mono-rubonic acid ethyl ester can be obtained.
  • syn-1 1 (N- (t-butoxycarbo-l) amino) 3 benzyloxycyclobutane 1 synthesized in the above is used as an alcohol solvent such as ethanol or an acetate solvent such as ethyl acetate.
  • alcohol solvent such as ethanol or an acetate solvent such as ethyl acetate.
  • palladium-activated carbon (addition amount: 10 wZw% or more with respect to the substrate) is added under a hydrogen atmosphere, and the mixture is allowed to react at room temperature with stirring.
  • the reaction solution is then filtered through Celite, and the filtrate is concentrated and purified.
  • syn-1- (N- (t-butoxycarbol) amino) 3 hydroxy monocyclobutane 1 rubonic acid ethyl ester is obtained (FIG. 2, step 4).
  • the amino group at the 1-position is bonded to an alkyloxycarbol substituent other than a t-butoxycarbol substituent, an alkoxycarboxyl substituent, and a benzyloxycarbol substituent.
  • an alkyloxycarbol substituent other than a t-butoxycarbol substituent, an alkoxycarboxyl substituent, and a benzyloxycarbol substituent When synthesizing the compound, in Step 3 above, the reaction using various alkyl chloroformates, alkyl chloroformates or benzyl chloroformates instead of t-butyl dicarbonate is performed. Just do it.
  • phthalic anhydride is synthesized.
  • the alcohol to be reacted in Step 2 may be 1 propanol and isopropanol, respectively.
  • the synthesis of anti- [ 18 F] FACBC is carried out in two steps: a step of adding radioactive fluorine to the precursor and a step of deprotecting the compound to which radioactive fluorine has been added.
  • Radioactive fluorine is irradiated with protons using a known method, for example, H 180 concentrated water as a target.
  • radioactive fluorine was used as a target.
  • H 180 is present in concentrated water.
  • H 180 concentrated water containing this radioactive fluorine for example,
  • a potassium carbonate solution is passed through the column to elute the radioactive fluorine, and a phase transfer catalyst is added to dry the solid to activate the radioactive fluorine.
  • the dried radioactive fluorine was dissolved in acetonitrile, and the precursor compound syn-l- (N— (t-butoxycarbol) amino) 3— [((trifluoromethyl ) Sulfo- (oxy) oxy] -cyclobutane 1
  • the fluoric acid ethyl ester is added to the reaction mixture and heated to react with it.
  • Radioactive fluorine is added to the precursor compound and anti- [ 18 F] 1-( N- (t-Butoxycarbol) amino) 3 Fluorocyclobutane 1
  • a strong rubonic acid ethyl ester is synthesized.
  • the obtained anti- [ 18 F] 1— (N— (t-butoxycarbol) amino) -3 fluorocyclobutane-1-carboxylic acid ethyl ester is obtained by, for example, applying deprotection under acidic conditions.
  • Anti- [ 18 F] FACBC can be obtained.
  • Acidic conditions can be provided by various methods, for example, anti- [ 18 F] 1— (N— (t-butoxycarbol) amino) 3 fluorocyclobutane 1 in a solution containing carboxylic acid ethyl ester. It can be given by adding an acid.
  • the amount of acid to be added is not particularly limited as long as it is an amount that can provide sufficient acidic conditions for deprotection.
  • a compound in which a trialkylstannyl substituent is bonded to the carbon at the 3-position of the cyclobutane ring is added with various radioactive halogens depending on the purpose and an oxidant, and reacted to react. It is possible to obtain a marker compound.
  • a compound in which a halogen substituent is bonded to the carbon at the 3-position can be labeled with a radioactive or rogen using a nucleophilic substitution reaction or an isotope exchange reaction.
  • radiohalogen labeling is performed by nucleophilic substitution reaction, the following substitution reaction can be performed.
  • the halogen bonded to the 3-position carbon is iodine, it can be substituted with fluorine, chlorine, or bromine, when bromine is substituted with chlorine or fluorine, and when chlorine is substituted with fluorine.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain white crystals as a residue.
  • 150 mL of cold ethyl acetate and 150 mL of 0.5 mol ZL of cold hydrochloric acid were added, stirred for 5 minutes in an ice bath, and then allowed to stand and separate.
  • the organic layer was extracted and washed in the order of 150 mL of water, 150 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 150 mL of water, 150 mL of water and 2, 150 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. Obtained.
  • the aqueous layer was extracted and washed in the order of 150 mL ⁇ 2, 150 mL ⁇ 2, 150 mL of saturated brine and 150 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to recover a small amount of yellow oil. Through a series of operations, 8.82 g of a pale yellow oily substance was obtained.
  • the solution was passed through an ion exchange column, and [ 18 F] fluoride ions were collected by adsorption. Then, an aqueous potassium carbonate solution to the column (133 mmol / LZ_ ⁇ . 3 mL) and 40 mg of crypto Huy ivy scan 222 (trade name, manufactured by Merck & Co., Inc.) was passed through a solution obtained by dissolving the Asetonitoriru 1.5 mL [18 F] fluoride ions were eluted.
  • the compound of the present invention provides a radiohalogen-labeled organic compound used as a radiopharmaceutical in nuclear medicine examinations such as PET and SPECT, and is useful in radiopharmaceuticals.

Description

放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物
技術分野
[0001] 本発明は、陽電子放出型断層撮像及び単光子放出型断層撮像用診断剤の有効成 分である、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造に好適に用いることができる前駆 体化合物に関する。
背景技術
[0002] 陽電子放出型断層撮像 (Positron Emission Tomography) (以下、 PETと称す)及び単 光子放出型断層撮像（Single Photon Emission Computed Tomography) (以下、 SPE CTと称す）に代表される核医学検査は、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の 診断に有効である。これらの方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤（ 以下、「放射性医薬品」と称す)を投与し、該薬剤より直接的または間接的に放出さ れた γ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高 V、と 、う優れた性質を有して!/、るばかりでなぐ病変部の機能に関する情報を得ること ができると 、う、他の検査方法にはな 、特徴を有して 、る。
例えば、 PET検査に用いられる放射性医薬品の一つである、 [18F] 2—フルォロ— 2 —デォキシ— D—グルコース（以下、「18F— FDG」と称す）は、糖代謝の盛んな部位 に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能と なる。
[0003] 核医学検査は、投与した放射性医薬品の分布を追跡することによりなされる方法で あるため、得られる情報は、放射性医薬品の性質に応じて変化する。そのため、種々 の疾患を対象とした放射性医薬品が開発されており、一部については臨床応用され ている。例えば、種々の腫瘍診断剤、血流診断剤、レセプターマッピング剤等が開発 されている。
[0004] 近年、新規放射性医薬品として、 [18F] 1—アミノー 3—フルォロシクロブタンカルボン 酸 (以下、 [18F] FACBCと 、う）を初めとする放射性ハロゲン標識された一連のァミノ 酸ィ匕合物がデザインされ、臨床応用に向けて検討が行われている（特許文献 1、非 特許文献 1、非特許文献 2)。 [18F]FACBCはアミノ酸トランスポーターに特異的に 取り込まれる性質を有しているので、増殖能の高い腫瘍の診断剤として有効であると 考えられている。
[0005] [18F]FACBCの製法としては、 1— (N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3— [ ( (ト リフルォロメチル）スルフォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸メチルエステ ルを標識前駆体として用い、その 3位のトリフレート基を放射性フッ素で置換し、これ に酸性条件を与えて脱保護を行う方法が開示されている (特許文献 1、非特許文献 1 、非特許文献 2)。
[0006] 特許文献 1：特表 2000-500442号公報
特干文献 1： Jonathan McConathy et al, improved synthesis of anti— [18F]FAし Bし ： improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.", Applie d Radiation and Isotopes, (Netherlands), 2003, 58, p.657- 666
非特許文献 2 : Timothy M. Shoup et al., Synthesis and Evaluation of [18F]1- Amino - 3- fluorocyclobutane- 1- carboxylic Acid to Image Brain Tumors.", The Journal of N uclear Medicine, 1999, 40, p.331— 338
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] しかし、これまでに開示されている [18F]FACBCの製法では、製造された [18F]FA CBCに、残留溶媒としてメタノールが存在してしまうことが、我々の検討の結果明らか となった。メタノールは、 ICHの「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて」においてク ラス 2溶媒に指定されており、医薬品中の残留を規制すべき溶媒として取り扱われて いる。
[0008] 本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、 [18F]FACBCを初めとするシクロ ブタン環骨格を有する放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物の標識前駆体化合物とし て用いることができ、かつ、製造した放射性ハロゲン標識アミノ酸ィ匕合物中にメタノー ルが残留することの無 、、新規アミノ酸有機化合物を提供することを目的とした。 課題を解決するための手段
[0009] 我々は検討を重ねた結果、シクロブタン環における 1位の炭素に結合するエステルを 、炭素数 2又は 3のアルキルとすることにより、合成したィ匕合物中におけるメタノ の残留を防ぎうることを見出し、本発明を完成した。
[0010] 本発明に係る化合物は、下記式（1)：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
で表される、放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体ィ匕合物である。
[0011] ここで nは 0又は 1〜4の整数であり、製造目的化合物である放射性ハロゲン標識アミ ノ酸ィ匕合物の種類に応じて適切な値をとり得る。例えば、製造目的化合物が 3位のハ ロゲンがシクロブタン環に直接結合している化合物（例： [18F]FACBC)である場合 は、 nの値は 0であり、 [18F] 1 アミノー 3 フルォロメチルシクロブタンカルボン酸の ようにハロゲン力 Sメチレン鎖を介してシクロブタン環の 3位に結合して 、る化合物であ る場合は 1である。
[0012] 上記式（1)中、 R1はェチル置換基、 1 プロピル置換基、又はイソプロピル置換基で あり、好ましくはェチル置換基である。
[0013] 式（1)中、 Xはハロゲン置換基又は OR2で示される基であり、 R2は直鎖又は分岐 鎖の炭素数 1〜10のハロアルキルスルホン酸置換基、炭素数 3〜12のトリアルキル スタンニル置換基、フルォロスルホン酸置換基及び芳香族スルホン酸置換基からな る群より選ばれたものであり、トルエンスルホン酸置換基、ニトロベンゼンスルホン酸 置換基、ベンゼンスルホン酸置換基、トリフルォロメタンスルホン酸置換基、フルォロ スルホン酸置換基、パーフルォロアルキルスルホン酸置換基、トリメチルスタン-ル置 換基及びトリェチルスタン-ル置換基より選ばれた置換基を好ましく用いることができ る。また、ハロゲン置換基としては、ブロム又はクロル置換基を好ましく用いることがで きる。
[0014] R3は炭素数 2〜7の直鎖又は分岐鎖のアルキルォキシカルボ-ル置換基、炭素数 3 〜7の直鎖又は分岐鎖のァルケ-ルォキシカルボ-ル置換基、修飾基を有して!/、て も良 、炭素数 7〜 12のべンジルォキシカルボ-ル置換基、炭素数 2〜7のアルキル ジチォォキシカルボニル置換基、炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミド置 換基、炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖のアルケニルアミド置換基、修飾基を有してい ても良い炭素数 6〜： L 1のべンズアミド置換基、炭素数 4〜： LOの環式イミド置換基、修 飾基を有していても良い炭素数 6〜11の芳香族ィミン置換基、炭素数 1〜6の直鎖 又は分岐鎖のアルキルアミン置換基、炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖のアルケニル ァミン置換基及び修飾基を有して 、ても良 、炭素数 6〜 11のベンジルァミン置換基 力 なる群より選ばれたものであり、好ましくは、 t—ブトキシカルボニル基、ァリルォキ シカルボ-ル基、フタルイミド基、及び N-ベンジリデンァミン置換基よりなる群力ゝら選 ばれたものであり、より好ましくは、 t—ブトキシカルボ-ル基又はフタルイミド基である
発明の効果
[0015] 本発明に係る化合物は、シクロブタン環骨格を有する放射性ハロゲン標識アミノ酸ィ匕 合物の標識前駆体ィ匕合物として用いることができる。また、本発明に係る化合物を標 識前駆体として用いた場合、製造した放射性ハロゲン標識アミノ酸ィ匕合物中におけ るメタノールの残留が抑制されるといった効果を奏する。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下、図 1〜図 3に示された syn—l—（N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ）ー3— [ (
(トリフルォロメチル）スルフォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルェ ステルの合成を例にとり、本発明に係る化合物の製造方法につき説明する。
[0017] まず、 syn—5—（3 ベンジルォキシシクロブタン）ヒダントインを飽和水酸化バリウム 溶液に溶解した溶液を還流後、硫酸を加えて溶液の pHを約 7に調整する。この溶液 をろ過してろ液を濃縮することにより、白色結晶として syn— 1 ァミノ 3 ベンジル ォキシシクロブタン 1 カルボン酸を析出させる。 pH調整に用 、る酸は硫酸以外の 酸であってもよいが、バリウムとの間で水に難溶な無機塩を形成する酸である必要が ある（図 1、工程 1)。
[0018] この syn— 1 アミノー 3 ベンジルォキシシクロブタン 1一力ルボン酸を十分に乾 燥させて水分を取り除き、エタノールに溶解させた後、塩基を加え、さらに塩ィ匕チォ ニルを加えて室温下攪拌後、約 95°Cの温度で加熱還流する。十分に反応が進行し た後、この液を減圧濃縮することにより、 syn—1 アミノー 3 ベンジルォキシシクロ ブタン 1 カルボン酸ェチルエステルが白色結晶として得られる（図 1、工程 2)。 ここで、反応液に加える塩基は、反応時に発生する塩酸をトラップできるものであれ ばよぐ好ましくはトリエチルァミンを用いることができる。また、用いる量は、塩化チォ ニルに対し等量以上とする。
塩化チォ-ルの量は、反応原料である syn— 1 アミノー 3 べンジルォキシシクロブ タン 1一力ルボン酸に対して等量以上である必要がある。このとき、塩化チォ -ル の量が少ないと、ェチルエステルイ匕反応が十分に進行しないため、好ましくない。ま た、添加量が多すぎると、より過剰な塩酸が発生し、より多くの塩基を用いる必要が生 じるため好ましくない。好ましい態様において、塩ィ匕チォニルの量は、 syn— 1—アミ ノー 3 ベンジルォキシシクロブタン 1 カルボン酸に対して、 5当量以下とする。
[0019] 次に、 syn— 1 アミノー 3 ベンジルォキシシクロブタンー1一力ルボン酸ェチルェ ステルを、エタノール等のアルコール溶媒に少量の塩基をカ卩えた液にカ卩え、得られた 懸濁液を冷却しながら攪拌後、二炭酸 t—ブチルを加えて室温下で反応させる（図 1、工程 3)。ここで、用いるアルコール溶媒としては、種々のものを用いることができ、 好ましくはエタノールを用いることができる。塩基の量は、アルコールに対して十分に 少ない量とする必要がある力 あまり少なすぎると、反応が遅くなつてしまうため好まし くない。好ましい態様としては、アルコールと塩基の割合を 9 : 1としたものを用いる。 二炭酸 t ブチルの量は、 syn—1 ァミノ 3 ベンジルォキシシクロブタン 1 一力ルボン酸に対して等量以上である必要があり、好ましくは 1. 5当量とする。
この操作により、 syn— 1— (N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ）—3 ベンジルォキ シーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルを得ることができる。
[0020] 上記で合成した syn— 1一（N—（t ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3 ベンジルォキ シーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルを、エタノール等のアルコール溶 媒又は酢酸ェチルエステル等の酢酸エステル溶媒に溶解した液に、水素雰囲気下 でパラジウム-活性炭素（添加量：基質に対して 10wZw%以上)を加えて攪拌しな がら室温下で反応させる。その後反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮及び精製す ることにより、 syn— 1— (N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3 ヒドロキシ一シク ロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルを得る（図 2、工程 4)。
[0021] 得られた syn— 1—（N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ）ー3 ヒドロキシーシクロブ タン 1一力ルボン酸ェチルエステルをピリジン (pyridine)等の塩基に溶解させ、無 水トリフルォロメタンスルホン酸をカ卩える。この液に、水、エーテル等の有機溶媒及び 酸を加え、有機層を精製することにより、 目的物である syn— 1— (N— (t—ブトキシカ ルポ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル)スルフォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルが得られる（図 3、工程 5)。
[0022] なお、本発明に係る上記以外の化合物についても、上記と同様の工程にて合成する ことができる。例えば、シクロブタン環の 3位の炭素に、トリフレート置換基以外のハロ アルキルスルホン酸エステル置換基、アルキルスルホン酸エステル置換基又は芳香 族スルホン酸エステル置換基を結合させた化合物を合成する場合は、工程 5にお ヽ て、無水トリフルォロメタンスルホン酸の代わりに種々のハロゲンスルホ-ル又はスル ホン酸無水物を用い、工程 5と同様の要領にて反応させればょ 、。
また、シクロブタン環の 3位の炭素にトリアルキルスタン-ル置換基を結合させた化合 物を合成する場合は、 syn— 1— (N— (t—ブトキシカルボ-ル)ァミノ） 3 ヒドロキ シ―シクロブタン— 1—カルボン酸ェチルエステル等のアルコール化合物を酸化させ てケトン体又はアルデヒド体とし、ホスホ-ゥムョードメチレン等のホスホ-ゥム塩を用 V、たウィティッヒ反応により 3位にハロゲンィ匕ビニルを形成した後、水素化トリアルキル スズと反応させることによって、得ることができる。 3位の炭素にハロゲンを結合させた 化合物については、前記アルコールィヒ合物にハロゲンィヒ水素等を反応させることに より、得ることができる。
[0023] 1位のアミノ基に t ブトキシカルボ-ル置換基以外のアルキルォキシカルボ-ル置 換基、ァルケ-ルォキシカルボ-ル置換基及びべンジルォキシカルボ-ル置換基を 結合させたィ匕合物を合成する場合は、上記工程 3にて、二炭酸— t—ブチルの代わり に、それぞれ、種々のアルキルクロロフオルメート、ァルケ-ルクロロフオルメート又は ベンジルクロロフオルメートを用いた反応を行えばよい。同様に、環式イミド置換基を ァミノ基と結合させた化合物を合成する場合は、前記工程 3において、フタル酸無水 物等の種々の環状酸無水物をァミノ基と反応させればよい。さらに、芳香族ィミン置 換基をァミノ基と結合させたィ匕合物は、工程 3にて、置換基を有するベンズアルデヒド をァミノ基と反応させることにより得ることができる。その他の官能基を有する化合物に ついても、公知の方法を組み合わせることにより、合成することができる（Theodora W. Greene, "Protective groups in organic synthesis 、 3版、米国、 John Wiley & Sons, I nc.、 1999、 p.531；同、 p.550- 561；同、 p.573- 586)。
[0024] 1 プロピルエステル体及びイソプロピルエステル体を合成する場合は、前記工程 2 において反応させるアルコールを、それぞれ、 1 プロパノール及びイソプロパノール とすればよい。
[0025] 次に、本発明に係る新規アミノ酸有機化合物の使用方法の一例として、上記で合成 された syn—l—（N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル） スルフォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルを用いて、 ant i— [18F]FACBCを合成する方法につき説明する。
anti— [18F]FACBCの合成は、前駆体に放射性フッ素を付加する工程、及び、放 射性フッ素を付加した化合物につき脱保護を行う工程の、 2段階の工程にて行われ る。
[0026] 放射性フッ素は、公知の方法、例えば H 180濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を
2
行うといった方法により、得ることができる。このとき、放射性フッ素はターゲットとした
H 180濃縮水中に存在している。この放射性フッ素を含む H 180濃縮水を、例えば
2 2
陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、 H 180濃縮水
2 と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を通液して放射性フッ素を溶出さ せ、相関移動触媒を加えて乾固させることにより、放射性フッ素を活性化させる。
[0027] 次いで、上記乾固された放射性フッ素をァセトニトリルに溶解し、前駆体化合物であ る syn—l—（N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル)スル フォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルをカ卩えて加熱反応 させること〖こより、該前駆体ィ匕合物に放射性フッ素が付加されて、 anti- [18F] 1 - ( N- (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3 フルォロシクロブタン 1一力ルボン酸ェ チルエステルが合成される。 [0028] 得られた anti— [18F] 1— (N— (t ブトキシカルボ-ル）ァミノ）—3 フルォロシクロ ブタン— 1—カルボン酸ェチルエステルにっき、例えば酸性条件を与えて脱保護を 行うことにより、目的物である anti— [18F]FACBCを得ることができる。酸性条件は、 種々の方法により与えることができ、例えば、 anti— [18F] 1— (N— (t—ブトキシカル ボ -ル）ァミノ） 3 フルォロシクロブタン 1 カルボン酸ェチルエステルを含む溶 液に酸を添加することにより与えることができる。添加する酸の量は、脱保護に十分な 酸性条件を与え得る量である限りにお 、て特に限定する必要はな 、。
[0029] なお、本発明に係る上記以外の化合物についても、上記と同様の要領にて放射性ノ、 ロゲン標識ィ匕合物の標識前駆体として用いることができる。
例えば、シクロブタン環の 3位の炭素にトリアルキルスタンニル置換基を結合させたィ匕 合物は、目的に応じた種々の放射性ハロゲンと酸化剤とを加え、反応させることによ り、放射性ハロゲン標識ィ匕合物を得ることが可能である。また、 3位の炭素にハロゲン 置換基を結合させた化合物は、求核置換反応又は同位体交換反応を用いて放射性 ノ、ロゲン標識することができる。なお、求核置換反応にて放射性ハロゲン標識を行う 場合、次のような置換反応をすることができる。例えば、 3位の炭素と結合しているハ ロゲンがヨウ素の場合は、フッ素、塩素、又は臭素に、臭素の場合は、塩素又はフッ 素に、塩素の場合はフッ素に置換可能である。
実施例
[0030] 以下に、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこの内容に限 定されるものではない。
なお、各実施例及び比較例にて実施したガスクロマトグラフィーの分析条件は、下記 の条件とした。
[0031] 装置 ： GC— 1700AFZaoc (株式会社 島津製作所製）
カラム ： SPB— 1 (スペルコネ土製、 30m X O. 53mml. D.、充填剤粒径： 3 m)
カラム温度： 40°C (3. 3分)→90°C (0. 5分）（昇温速度： 20°CZ分）
注入口温度： 250°C
検出器温度： 220°C キャリアガス ： ヘリウム
スプリット比 ： 1 : 10
線速度 ： 30cmZ秒
[0032] 実施例 1
svn- l - (N- (t ブトキシカルボニル）ァミノ） 3—「（（トリフルォロメチル）スルフ ォニル）ォキシ 1ーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルの合成
[0033] svn—ヒダントインの加水分解（図 1、工程 1)
syn— 5—、d へンンノレ才3 rンシクロブタン)ヒグントイン ίま、文献 (Jonathan McConat hy et al, Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657- 666)記載の方法に従って 合成した。
炭酸アンモ-ゥム 397g (4. 13mol相当）および塩化アンモ -ゥム 88. 4g (l. 65mol 相当）を水 2. 86Lに溶解した液に、 3—ベンジルォキシシクロブタン 1—オン 72. 8g ( 0. 418mol相当）をエタノール 2. 86Lに溶解した液を滴下し、室温で 30分攪拌した oこの液に、シアンィ匕カリウム 121. Og (l. 86mol相当）を加え、 60 °Cでー晚攪拌し た。反応液を濃縮し、得られた黄色い固体を水 1. 06Lで洗浄して塩を取り除いた。メ タノール 927mLで共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液:ジクロ口 メタン/メタノール = 98/2)で精製し、 syn- 5- (3 ベンジルォキシシクロブタン） ヒダントイン 55. 3gを得た。
[0034] syn— 5— (3 ベンジルォキシシクロブタン）ヒダントイン 6. 15g (25mmol相当）に、 飽和水酸化バリウム水溶液 250mLを加え、 114°Cの油浴にて 24時間以上加熱還 流した。クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1 (syn—ヒダントインの Rf値 =0. 6付近）及びク ロロホルム：メタノール = 95 : 1 (syn—ヒダントインの Rf値 =0. 3付近）の 2種類の系を 展開溶媒として使用した TLC分析を行 、、反応終了の確認を行った (UVとリンモリ ブデン酸による呈色によって確認)。
[0035] 反応終了を確認した後、反応液を室温まで冷却し、 ImolZmL硫酸約 24mLをカロえ 中和した。中和後、さらに室温で 5分攪拌し、生成した沈殿を濾去した後、濾液を濃 縮し、 syn— 1—アミノー 3 ベンジルォキシシクロブタン一 1—カルボン酸 5. 67gを、 白色結晶として得た。 [0036] ェチルエステル化（図 1、工程 2)
充分に乾燥させ水分を取り除 、た syn— 1 ァミノ 3 ベンジルォキシシクロブタン —1—カルボン酸 5. 67gを、エタノール 200mLに溶解させた。この液に、トリェチル ァミン 9. 5mL (75mmol相当）を加え、 -78°Cにて 20分間冷却し、塩化チォ -ル 4. 6mL (62. 5mmol相当）を加えた。反応液を、 0°Cで 1時間、室温で 1時間それぞ れ攪拌した後、 95°Cの油浴にて、 1晚加熱還流した。クロ口ホルム:メタノール = 95 : 1 (目的物の Rf値 =0. 6付近)を展開溶媒として使用した TLC分析 (UVとリンモリブ デン酸による呈色にて確認）により、反応終了の確認を行った。反応終了確認後、反 応液を減圧濃縮して syn— 1 アミノー 3 ベンジルォキシシクロブタン 1 カルボ ン酸ェチルエステル 7. 64gを白色結晶として得た。
[0037] Boc化（闵 1、工程 3)
syn— 1 アミノー 3 ベンジルォキシシクロブタン 1 カルボン酸ェチルエステル 7. 64gを、エタノール：トリェチルァミン = 9 : 1混液 250mLに溶解させた。この溶液を 氷浴で 15分冷却した後、二炭酸ジ -t-ブチル 8. 6mL (37. 5mmol相当）をカロえ、 室温下 1晚攪拌した。へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 (反応目的物の Rf値 =0. 6付近） を展開溶媒として使用した TLC (UV及びモリブデン酸による呈色にて確認）にて、反 応終了を確認した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣として白色結晶を 得た。この残渣に、冷酢酸ェチル 150mLと 0. 5molZLの冷塩酸 150mLを加え、 氷浴下で 5分攪拌し、次いで静置分離した。有機層を水 150mL X 2、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 150mL、水 150mL X 2,飽和食塩水 150mL X 2の順で抽出'洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。別に、水層を 酢酸ェチル 150mL X 2、水 150mL X 2、飽和食塩水 150mLの順で抽出 '洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、少量の黄色油状物を回収した 。一連の操作により、淡黄色油状物 8. 82gを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーにより分離精製 (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)することにより、白色結晶の sy n- l - (N- (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ）—3—ベンジルォキシ—シクロブタン— 1—カルボン酸ェチルエステル 8. 04g (23mmol相当）を得た。
[0038] 脱ベンジル化（図 2、工程 4) syn- l - (N- (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ）—3—ベンジルォキシ—シクロブタン —1—カルボン酸ェチルエステル 8. 04g (23mmol相当）にエタノール 150mLをカロ えた後、パラジウム—活性炭素 (パラジウム 10%) 960mgを加え、水素置換、室温下 で一晩攪拌した。反応後、セライトを用いた濾過によりパラジウム—活性炭素を濾去 し、濾液を減圧濃縮し、残渣として白色結晶 5. 74gを得た。へキサン:酢酸ェチル = 1： 1 (反応目的物の Rf値 =0. 2付近)を展開溶媒として使用した TLC分析 (UVと- ンヒドリンによる呈色にて確認）にて反応追跡を行い、反応終了を確認した。次いで 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1,へキサン： 酢酸ェチル =4 : 1)により分離精製し、白色結晶として syn— 1— (N— (t—ブトキシ カルボニル）ァミノ） 3 ヒドロキシーシクロブタン 1 カルボン酸ェチルエステル 5 . 36g (20. 7mmol相当）を得た。
[0039] トリフレート化（闵 3、工程 5)
syn— 1— (N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3 ヒドロキシ一シクロブタン一 1— カルボン酸ェチルエステル 2. 07g (8mmol)をピリジン 26mLに溶解させ、氷浴下 2 0分間攪拌した。無水トリフルォロメタンスルホン酸 2. 0mL (12mmol相当）をカロえ、 そのまま 30分間攪拌した。へキサン:ジェチルエーテル = 1： 1を展開溶媒 (反応目 的物の Rf値 =0. 6付近）とした TLC分析 (ニンヒドリンの呈色にて確認)を用いて反 応を追跡し、反応終了を確認した。反応終了を確認後、反応液に水 lOOmLとエーテ ル lOOmLを加え、 ImolZL塩酸 100mL X 2、水 100mL X 2、飽和食塩水 lOOmL X 2の順で抽出洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、淡 黄色結晶 2. 78gを得た。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 分離精製 (へキサン：ジェチルエーテル = 3： 1)することにより得られた白色結晶につ き、さらにペンタン：ジェチルエーテルを用いて再結晶を行うことにより、 syn—l— (N 一（t ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル)スルフォ -ル）ォキシ ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステル 1. 84g (4. 7mmol相当）を得た。
[0040] 得られた syn—l—（N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3 [ ( (トリフルォロメチル )スルフォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルの NMR測定 結果（内部標準物質:テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。 [0041] 使用 NMR:JNM— ECP— 500 (日本電子株式会社製）
ェ!！— NMR (溶媒： CDC1、共鳴周波数： 500MHz)： δ 5.41- 5.35(m, 1H), 5.32(b, 1
3
H), 4.26(q, 2H, J = 7 Hz), 3.10- 3.02 (m, b, 4H) , 1.45(s、 9H), 1.31(t, 3H, J = 7.0 H z)
13C - NMR (溶媒： CDC1、共鳴周波数： 125MHz)： δ 172.60, 154.46, 118.48, 75
3
.88, 51.97, 40.87, 28.29, 14.11
[0042] 比較例 1
syn—l—（N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル）スルフ ォ -ル)ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸メチルエステルを標識前駆体として 用いた anti— [18F]FACBCの合成を行い、合成された anti— [18F]FACBC中の残 留溶媒の測定を行った。
syn—l—（N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル）スルフ ォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸メチルエステルは、文献（Jonathan M cし onathy et al, Applied Radiation ana isotopes, 2003, 58, p.り; 57— 666) g己載の方法 に従って合成した。
[0043] [18F]フッ化物イオン含有 H 180 (放射能量： 3. 27GBq、合成開始時補正値）
2
を、陰イオン交換カラムに通液し、 [18F]フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、 該カラムに炭酸カリウム水溶液（133mmol/L、 0. 3 mL)および 40 mgのクリプトフイツ タス 222 (商品名、メルク社製)をァセトニトリル 1. 5mLに溶解させた液の混合液を通 液して [18F]フッ化物イオンを溶出した。
[0044] これを 110°Cに加熱して水を蒸散させた後、ァセトニトリル (0. 5mL X 2)を加えて共 沸し、乾固させた。ここに、 30mgの 1— (N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル）スルフォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン 1一力ルボン酸メチルェ ステルをァセトニトリル lmLに溶解させた液をカ卩え、 85°Cで 3分間加熱した。ジェチ ルエーテル 4 mL, 3mL X 2を加えて Sep- PakSilica (商品名、 日本ウォーターズ株 式会社製）に通液し、 [18F]フッ素標識体のァセトニトリル Zジェチルエーテル溶液を 得た。
[0045] 得られた [18F]フッ素標識体のァセトニトリル/ジェチルエーテル溶液に、 4molZL 塩酸 1. 5mLをカ卩え、 120。Cで 15分間加熱して脱保護を行い、 anti— [18F]FACB Cを得た。得られた anti—[18F]FACBCにっき、前記条件によるガスクロマトグラフィ 一分析を行って、メタノール及びエタノールの定量を行った。その結果、表 1に示した 通り、メタノールが 17. 4±0. 6ppm検出された。
[0046] [表 1]
Figure imgf000015_0001
[0047] 実飾 12
[18F]フッ化物イオン含有 H 180 (放射能量 36. 63GBq、合成開始時補正値)を、陰
2
イオン交換カラムに通液し、 [18F]フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラ ムに炭酸カリウム水溶液（133mmol/LZ〇. 3mL)及び 40 mgのクリプトフイツタス 222 (商品名、メルク社製)をァセトニトリル 1.5 mLに溶解させた液を通液して [18F]フッ化 物イオンを溶出した。
[0048] これを 110°Cに加熱して水を蒸散させた後、ァセトニトリル (0. 5mL X 2)を加えて共 沸し、乾固させた。ここに、上記実施例 1にて合成した syn— 1— (N— (t—ブトキシカ ルポ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル)スルフォ -ル）ォキシ]ーシクロブタン - 1 カルボン酸ェチルエステル 32mgをァセトニトリル lmLに溶解させた液をカロえ、 85°Cで 3分間加熱した。ジェチルエーテル 4mL、 3mL X 2を加えて Sep- PakSilica (商品名、 日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、 [18F]フッ素標識体のァセトニトリ ル,ジェチルエーテル溶液を得た。
[0049] 得られた [18F]フッ素標識体のァセトニトリル/ジェチルエーテル溶液に、 4molZL 塩酸 1. 5mLをカ卩え、 120。Cで 15分間加熱して脱保護を行い、 anti— [18F]FACB Cを得た。得られた anti— [18F]FACBCにっき、ガスクロマトグラフィー分析を行って 、メタノール及びエタノールの定量を行った。その結果、表 2に示した通り、メタノール は検出されず、エタノールが 24. 1 ±0. 8ppm検出された。
以上の結果より、本発明に係る化合物を標識前駆体として用いることにより、合成した anti- [18F]FACBC中におけるメタノールの残留を防ぎ得る事が確認された。
[0050] [表 2] メ夕ノール及びエタノールの分析結果
Figure imgf000016_0001
産業上の利用可能性
[0051] 本発明の化合物は、 PET、 SPECT等の核医学検査で放射性医薬品として使用される 放射性ハロゲン標識有機化合物を提供するものであり、放射性医薬品において有用 である。
図面の簡単な説明
[0052] [図 l]syn— 1— (N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3 ベンジルォキシ一シクロ ブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルの、合成スキーム
[図 2]syn— 1— (N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3 ヒドロキシ一シクロブタン 1一力ルボン酸ェチルエステルの、合成スキーム
[図 3]syn—l—（N— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ） 3— [ ( (トリフルォロメチル)ス ルフォ -ル）ォキシ]—シクロブタン— 1—カルボン酸エステルの、合成スキーム

Claims

請求の範囲 下記式（1)
[化 1]
Figure imgf000018_0001
(式中、 nは 0又は 1〜4の整数、 R1は、ェチル置換基、 1 プロピル置換基、又はイソ プロピル置換基、 Xは、ハロゲン置換基又は OR2で示される基、 R2は、直鎖若しく は分岐鎖の炭素数 1〜10のハロアルキルスルホン酸置換基、炭素数 3〜12のトリア ルキルスタンニル置換基、フルォロスルホン酸置換基又は芳香族スルホン酸置換基 、 R3は炭素数 2〜7の直鎖又は分岐鎖のアルキルォキシカルボニル置換基、炭素数 3〜7の直鎖又は分岐鎖のァルケ-ルォキシカルボ-ル置換基、修飾基を有して!/ヽ ても良い炭素数 7〜 12のべンジルォキシカルボ-ル置換基、炭素数 2〜7のアルキ ルジチォォキシカルボ-ル置換基、炭素数 1〜6の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミド 置換基、炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖のアルケニルアミド置換基、修飾基を有して Vヽても良 、炭素数 6〜 11のべンズアミド置換基、炭素数 4〜： L0の環式イミド置換基、 修飾基を有していても良い炭素数 6〜11の芳香族ィミン置換基、炭素数 1〜6の直 鎖又は分岐鎖のアルキルアミン置換基、炭素数 2〜6の直鎖又は分岐鎖のアルケニ ルァミン置換基及び修飾基を有して!/、ても良!、炭素数 6〜 11のベンジルァミン置換 基カゝらなる群より選ばれたものである）にて表される、放射性ハロゲン標識有機化合 物の前駆体化合物。
[2] R1が、ェチル置換基である、請求項 1に記載の化合物。
[3] nが、 0である、請求項 1又は 2に記載の化合物。
[4] X力 —OR2 (ただし、 R2は直鎖若しくは分岐鎖の炭素数 1〜10のハロアルキルスル ホン酸置換基、炭素数 3〜12のトリアルキルスタン-ル置換基、フルォロスルホン酸 置換基又は芳香族スルホン酸置換基である）である、請求項 1から 3のいずれか 1項 に記載の化合物。
[5] R2が、炭素数 1〜10のハロアルキルスルホン酸置換基である、請求項 4に記載の化 合物。
[6] R3が、 t—ブトキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、フタルイミド基、及び N- ベンジリデンァミン置換基よりなる群力も選ばれたものである、請求項 1から 4の V、ず れカ 1項に記載の化合物。
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