TW200800869A - Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound - Google Patents

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200800869 % 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ^【技術領域】 [0 0 0 1】 本發明係有關正子射出型斷層攝影（positron Emission Tomography)及單光子射出型電腦斷層攝影（Single ph〇t〇n Emission Computed Tomography)用診斷劑之有效成分，能適當 • 應用於放射性函素標示有機化合物製造方面的前驅體化合物。 【先前技術】 [0 0 0 2] 正子射出斷層攝影（Positr〇n Emissi〇n T〇m〇graphy，以下 稱為PET)、或單光子射出電腦斷層攝影（Singleph〇t〇nEmissi〇n Computed Tomography，以下稱為SPECT)所代表之核子醫學檢查， 對於'罐病麵症為首之麵雜診斷上均姐。這些麵的方 •法’係投與標記特定放射_位素之_ (以下稱為「放射性藥 品」），檢測從該投與藥劑直接或間接放出之7射線之方法。對病 患而言’核子醫學檢查不僅是雜高的度錄献之優越性 質，也能得到關於病變部錄能之資訊，具有其他檢查方法所沒 有的特徵。 例如，在PET檢查所用之放射性藥品之一，〔呷〕2—氟—2一脫 氧 D 葡萄糖（〔f〕2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，以下稱為 「F-FDG」），因為具有積蓄在糖代謝旺盛部位之性質，就有可能 5 200800869 檢查出異常的糖代謝喊賴瘤。 【0003】 ，核子W予W，因缺追蹤所投與之放紐藥品之分佈情形 來判斷的方法’所得到之資訊會因放射性藥品之性質而有鐵化。 ’以_不_狀患者騎象之放射性藥品就持續^ 來 者，其中1分正制於臨床中，舉例來說，各種腫瘤診斷劑、 夜7斷」位劑（reCept〇r mapping)都陸續被開發出 [0 0 0 4] 近年，作為新規格放射性藥品，以[，]卜氨基―3—氣環丁烧 羧西夂（[F] 1-amino—3—flu⑽哪㈣此總—c姑⑽川。 以下無為[F]韻:BC)為首之放雜岐標示的氨基酸化 合物設計出來，以_為導向的研究—直在進行著（參照專 利特斗貝料-、非專利特許資料一、非專利特許資料二）。因為 [F] FAOBC具有彳谓會被氨基g鍵送者抓住的性質，作為快速生 長的腫瘤的診斷劑，一直被認為是很有效的。 【0005】 [F]-FACBC的製造方法，將！—[N—(特一丁氧基魏基)氨 基]-3- [((二氟甲基)磺醯）氧代]一環丁烷一1一羧酸甲基酯 (1-[N-（t-butoxy carbonyl)ammo]-3-[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy] - cycl 6 200800869 • v obutan -1- carboxylic acid methyl ester)作為標示前驅物， •在其3位置的三氟基以放射性鹵素取代，在給予酸性條件下進行 脫保護反應，這樣的方法是已經公開揭示了（專利特許資料一、 非專利特許資料一、非專利特許資料二）。 [0 0 0 6] 【專利特許資料一】特表2000-500442號公報 【非專利特許資料一】Jonathan McConathy等人， • "Improved synthesis of anti-[18F]FACBC: improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis·” ， Applied Radiation and Isotopes， (Netherlands), 2003，58，ρ·657-666 【非專利特許資料二】Timothy M· Shoup等人，“Synthesis and Evaluation of [18F]1-Amino-3-fluorocyclobutane-l-carboxylic Acid to ® Image Brain Tumors· , The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40，p· 331-338 【發明内容】 【發明所欲解決之問題】 [0 0 0 7] 但是，目前為止公開揭示的[i8F]__FACBC的製造方法，所製造 出來的[18f]-facbc中，殘留著作為溶劑的曱醇，該項研究結果已 經明確。依據ICH之『關於藥品殘留溶劑指引』之内容，甲醇係 7 200800869

被指定為二級溶劑，作為溶劑使用應該有藥品中的殘留限制。 【0008] 本發明，以上述資訊為借鏡，以[呷]_FACBC為首的具有環丁 炫環狀結構之放射性i素標示氨級化合物之標示前驅化合物， 能夠使用。並且，製造出來的放射性自素標示氨基酸化合物中， 沒有甲_留關題，提供合於新規定之氨級有機化合物作為 目的。

【解決問題所採之方法】 【0009】 匕+ σ人域研⑽絲，_ 了紅1錄的碳軒所結合的 =作成碳數2或峨基，藉由此方法，找嶋防止在合成 出來的化合物中殘留曱醇的方法 乃忒，本發明就完成了。 【0010】

本發明相關之化合物，係下Η 俨令+ 士 化予式（1)所表示之放射性鹵素 才示疋之有機化合物的前驅體化人

此處，η係0或1〜4的敕叙， $歎’依照製造目標化合物之放射性 8 200800869 標示氨基酸化合物的種類，取得適切的數值。舉例來說，製 -造目標化合物是3位置的«直接結合树環上之化合^ (例如[18F]-FACBC)之情形，η的值為0 ; [18F]1—氨基_3_氣甲基 環丁烧羧酸之_鹵素’曱禮（methylene)鏈介於制，與環丁 烷的環上3位置結合之情形，η的值為1。 【0 0 12】 上列化學式（1)中，R】係乙基取代基、i一丙基取代基、或異丙 • 基取代基，較理想的是乙基取代基。 【0 0 13】 化本式（1)中’ X係_素取代基或以—0R2表示之功能基，r2 係碳數1〜ίο的直鏈或分枝鏈的鹵烷基石黃酸(hai〇alkyl sulf〇nie acid)取代基、碳數的三烷基曱錫烷基（trialkyl stannyl) 取代基、氟磺酸取代基、或芳香族磺酸取代基之群類中選取出來 者，可以理想地選用來自甲苯石黃酸（t〇iuene suifonic acid)取 _ 代基、硝基苯磺酸（nitrobenzene sulfonic acid)取代基、苯 磺酸（benzene sulfonic acid)取代基、三氟曱烷磺酸取代基、 氟石頁酸取代基、全默經基（perfluoroalkyl sulfonic acid)磧 酸取代基、三甲基甲錫烷基取代基、及三乙基甲錫烷基取代基之 群類中之化合物。又，作為鹵素取代基，可以理想地使用溴或氯 取代基。 【0 0 14] 9 200800869 • 一 係選自以下群類··碳數2〜7的直鏈或分枝鏈的烷基氧代羧 . 基（alkyl oxycarbonyl)取代基、碳數3〜7的直鏈或分枝鏈的 烯基氧代羧基（alkenyl oxycarbonyl)取代基、有變更基 (modification)亦可的碳數7〜12的苄基氧代羧基（以11邛1 oxy-carbonyl)取代基、碳數2〜7的烷基二硫代氧代羧基（alkyl dithio-oxy-carbonyl )取代基、碳數丨〜6的直鏈或分枝鏈的烷 基醯胺（alkyl amide)取代基、碳數2〜6的直鏈或分枝鏈的烯 • 基酸胺（alkenyi amide)取代基、有變更基亦可的碳數卜^的 苄基醯胺（benzamide)取代基、碳數4〜1〇的環醯亞胺 (cycloimide)取代基、有變更基亦可的碳數6〜n的芳香族亞 胺取代基、碳數1〜6的直鏈或分枝鏈的烧基胺取代基、碳數2〜6 的直鏈或分枝鏈的烯基胺取代基、及有變更基亦可的碳數6〜u 的苄基胺取代基，從這些群類中選取；更合於理想的是，從特一丁 氧基羧基（t-butoxy carbonyl)、烯丙氧基羧基（ally1〇Xy • carbony 1 )、酞醯亞胺基（phthal imide)、及 N-苄叉胺（benzi 1 idene amine)取代基之群類中選用者，最理想的是，特-丁氧基羧基或 酞醯亞胺基。 【發明之成果】 . 【0015】 與本發明有關之化合物，可以作為具有環丁烷之環結構的放 射性i素標示氨基酸化合物之前驅物化合物來使用。又，本發明 200800869 •相關之化合物作為標示前驅物使賴情形，製造出來的放射性鹵 • 素標示氨基酸化合物中，達到防止甲醇殘留的效果。 【實施方式】 【實施本發明的最佳型態】 [0016] 以下，依據附圖一至附圖三所示之順式—卜(N_(特一丁氧基羧 基）氨基)-3-[((三氟甲基)磺醯)氧代]—環丁烷—〗—羧酸乙基酯 ⑩ （syn 1 (N (卜butoxycarbonyl)amino)-3-[((trifluoromethyl )sulfonyl)〇xy] -cyclobutane-1-carboxylic acid ethyl ester) 之合成為例’說明有關本發明相關化合物的製造方法。 [0 0 17] 首先’將順式-5-(3-¥氧基環丁烧)乙内酸脲 (syn-5-(3-benzyloxycyclobutane)hydantoin)溶解於飽和氫氧 化鋇溶液中，將溶液回流後，加入硫酸，調整溶液之酸驗值約為7。 φ 將該溶液過濾，藉由濃縮濾液，析出順式-1-氨基-3-苄氧基環丁 烧_1-竣酸（syn-1-amino-3- benzyl〇xycycl〇butane-l_carboxylic acid)的白色結晶。用來 調整酸鹼值的酸，除了硫酸以外，也可以使用其他的酸，但必須 要月b和鎖之間形成不溶於水的採機鹽的酸才可以（附圖一、作孝 一）。 【0018】 將此順式-1-氨基-3-苄氧基環丁烷-1-羧酸充分乾燥除去水 11 200800869 -— 分’使之浴解於乙醇後’加入鹽基，然後加入亞硫酿（二）氯 、 （thionyl chloride)在室溫下攪拌，.於大約95ΐ：的溫度下加熱 回流（ref lux)。待反應充分進行後，藉由將溶液減壓濃縮，得到 順式-1-氨基-3-苄氧基環丁烷-1-羧酸乙基酯（syn—卜施沁㈣一 benzyloxycyclobutane-l-carboxylic acid ethyl ester)的白 色結晶（附圖一、作業二）。 於此處，反應液中加入的鹽基，最好能夠捕捉反應時產生的 • 鹽酸，更理想的話，能夠使用三乙基胺。還有，使用的量，相對 於亞硫醯（二）氯為等量以上。 相對於作為反應原料的順式-1-氨基苄氧基環丁烷4一羧 酸的量，亞硫醯(二）氣的量必須要等量以上。此時，若亞硫醯（二） 氣的量較少的話，乙基酯化反應無法充分進行，因此不符合理想。 又，添加的量過多的話，產生過剩的鹽酸，由於需要使用更多的 鹽基，因此也不理想。關於理想的狀態，相對於順式-丨_氨基一3一 籲 苄氧基環丁烷―1—羧酸的量，亞硫醯(二）氯的量為5當量以下。 【0019] 其次，將順式-1-氨基-3-节氧基環丁燒、卜羧酸乙基醋加入已 加入少量鹽基的乙醇等醇類溶劑中，所得到的懸濁液—面麟一 面冷卻後’加入二碳酸-特-丁基（di-carb〇nic acid_t_butyl)， 於室溫下使之反應(附圖-、作業三)。此處，作為使用的醇類溶 劑，可以採用各種*同的醇類，較理想的是採用乙醇。鹽基的量， 12 200800869 相對於醇類，_是好的量，但是太過於少量，因為會使反應 W艾也不符合理想，理想的情況是，醇類和鹽基的比例為9:工。 二碳酸—特—丁基的量’相齡順式-1-氨基-3‘节氧基環丁烧一 1 一羧 酸’必須要等量以上才可，較理想的是L 5當量。 藉由此作業，可以得到順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-3 -节氧基-環丁烷-1—羧酸乙基酯 (synl-(N-(t：-butoxycarbonyl)amino)-3- benzyloxy-cyclobutane-1-carboxylic acid ethyl ester)。 【0 0 2 0】 前述合成出來的順式(特-丁氧基羧基)氨基)_3—苄氧 基-環丁烧-1-羧酸乙基酯，溶於乙醇等醇類溶劑或醋酸乙酯等醋 酸醋類溶劑中，形成之溶液於氫氣下加入鈀·活性碳（添加量： 相對於基質10%重量比以上），一邊攪拌之，在室溫下進行反應。 然後將反應液用寅氏鹽（celite)過濾，藉由將濾液濃縮和精製， 得到順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)_3-羥基—環丁烷-1-羧酸 乙基酯（syη-1 - (N- (t-butoxycarbony 1) am i no) - 3-hydroxyl-eyelobutane-l-carboxylic acid ethyl ester)(附圖 二、作業四）。 [0 0 2 1] 所得到的順式(特-丁氧基羧基）氨基)-3-羥基-環丁烷 -I-羧酸乙基醋，使之溶解於吼唆（pyridine)中，再加入三氣曱 13 200800869 石貝酉夂酐（trif luoromethane-sulfonic acid anhydrous)。於該液 體中，加入水、乙醚等有機溶劑及酸，藉由將有機層精純化，得 到目標產物順式-1—(N—(特-丁氧基羧基)氨基)-3—[((三氟甲基） 石尹、酉&)氧代]-環丁烧—1—羧酸乙基酯（附圖三。作業五)。 [0 0 2 2] 再者’與本發明相關之前述以外之化合物，可以用前述相同 的方法合成出來。舉例來說，環丁烷的環上3位置的碳原子，用 三氟取代基以外的鹵烷磺酸酯取代基、烷磺酸酯取代基或芳香族 石兴酉文S曰取代基結合形成之化合物，依照作業五，使用代替三氟甲 石頁酸酐之各種不同的鹵素磺醯類或磺酸酐，用作業五相同之方法 使其反應即可。 、又，環丁烧的環上3位置的碳原子上，合成與三烷基磺醯取 代基結合之化合物的情形時，使順式-特—丁氧基羧基）氨 基)-3-羥基-環丁烷-卜羧酸乙基酯等醇類化合物酸化，做成酮體 (ketone body)或醛體（aldehyde body)，藉由使用甲叉碘磷 (phosphonium iodomethane)等磷鹽之維禅希反應（Wittig reaction) ’在3位置上形成鹵化乙烯基後，再藉由與氳化三烧基 錫（trialkyl tin hydride)反應，就可以得到了。關於在3位 置上與岐結合之化合物，只要藉由使前述_化合物與函化氮 之反應就可以得到的。 【0 0 2 3】 14 200800869 、 1位置的氨基與特—丁氧基羧基取代基以外的烷氧基羧基取 • 代基、烯氧基羧基取代基、及节氧基羧基取代基結合之化合物， 於合成該類化合物之時，關於前述作業三，使用不同的烷基氯曱 酸酯（alkyl chloromormate)、烯基氯曱酸酯（alkenyl chloromormate)、或午基氣曱酸醋，個別地代替二碳酸—特-丁基， 可以進行反應的話就可以了。相同地，在合成環式醯亞胺取代基 和氨基結合的化合物時，如前述作業三，若使用酞酸酐（phthalic 春 anhydride)等各種環狀酸酐與氨基反應的話，也是可以的。還有， 芳香族亞胺取代基和氨基結合的化合物合成時，如前述作業三， 就可以藉由具有取代基之苯醛與氨基反應而得到。關於具有其他 功能基之化合物，藉由業界公知的方法組合起來，就可以合成了。 (Theodora W. Greene, Protective groups in organic synthesis ，3 版，美國，John Wiley & Sons，Inc·，1999， P· 531 ; p· 550-561 ; p.573-586)。 • [0 0 2 4] 合成1-丙基酯體及異丙基酯體時，前述作業二中，若卜丙醇 及異丙醇係分別與醇類反應，則很好。 【0025】 其次，以本發明相關之新規氨基酸有機化合物使用方法為 例，使用前述所合成之順式特-丁氧基羧基)氨 基）3 [((二氟甲基)磺醯）氧代]—環丁烷―卜羧酸乙基酯，說明合 15 200800869 、成反-[18F]-FACBC (anti-[18F]-FACBC)的方法。 • · 反—[18f]-facbc之合成，係於前驅物附加放射性氟作業、及 就附加放射性氟的化合物進行脫保護作業，實施二階段之作業。 【0 0 2 6】 藉由業界公認之方法，例如以也180濃縮水為靶標，加以照射 質子的方法，可以得到放射性氟。此時，放射性氟作為靶標存在 於也8〇濃縮水中’這種含有放射性氟的ηΛ)濃縮水通過譬如陰離 鲁 子交換筒柱，於該筒柱吸附捕集放射性氟，與ΗΛ)濃縮水分離。 其後，用碳酸趟溶液流過該筒柱，使放射性氟溶出，加入相間移 動催化劑，使之乾燥固化，因此使放射性氟活化。 【0027] 接下來，將前述乾燥固化之放射性氟溶解於乙腈 (acetonitrile)中，加入前驅物化合物順式—ι—(ν—(特-丁氧基 叛基）氨基)-3-[((三氟曱基)磺醯）氧代]-環丁烷—丨-羧酸乙基 • 酯’藉由使之加熱反應，於該前驅物化合物附加放射性氟，合成 反-[18F] ΚΝ-(特-丁氧基羧基)氨基)-3-氟環丁烷—丨―羧酸乙基酯 (anti-1-(N-(t-butoxycarbonyl)amino)-3-fluorocyclobutane -1-carboxylic acid ethyl ester)。 [0028] 所得到之反-[18F] KN-(特-丁氧基羧基）氨基)-3-氟環丁烷 -1-羧酸乙基酯，藉由譬如給予酸性條件進行脫保護作業，就可以 16 200800869 "π 8Ρ]^ ° :則如’在含有反伽，丁氧基羧基)氨 ::丁紗竣酸乙基醋之溶液中添加酸而給予。添加的酸 罝【:=ΓΓ之酸性條件所需之量為限，必沒有特別的限制。 還有，本發明相關之前述以外之化合物方面，依照與前述相 同之要領，就可以躺作域雜較標示化合物之標示前驅物。 舉例來說’環丁烧的環上3位置之碳原子，結合三絲甲錫 炫基取代基所成之化合物，加上配合目的而不同之放射性函素及 酸化劑，藉由使之反應，就可能得到放射性岐標示化合物。又， 3位置之碳原子結合i素取代基所成之化合物，顧親核取代反應 (nucleophilic substitution reaction)或同位素交換反應. (isotope exchange reaction) ’可以達到放射性幽素標示。並 且，用親核取代反應進行放射性鹵素標示時，也可以有如下之取 代反應，舉例來說，和3位置碳原子結合的鹵素是碘的情形時， 氟、氯、或溴就可能取代；或者是溴的情形時，氯、或氟就可能 取代；或者是氣的情形時，氟就可能取代。 【實施例】 [0 0 3 0] 以下，雖以所記載之實施例詳細說明本發明，但本發明並未 侷限於該項内容範圍内。 17 200800869 ' 並且，各實施例及比較例中，所採行之氣相色層分析法之分 . 析條件，均如下述之條件。 【0031】 設備：GC-1700AF/aoc (島津製作所製造） 筒柱：SPB-1 (Speruko公司製，長度30米、直徑0· 53毫米， 充填劑顆粒直徑3微米） 筒柱溫度：40°C (3.3分鐘）-> 9(TC (0.5分鐘）【升溫速度： • 20°C/分鐘】 注入口溫度：250°C 檢測器溫度：220°C 氣體載體：氦氣 分離比：1 : 10 線速度：30釐米/秒 [0032] • 實施例1 Μ式-1-(N-(特-丁氧基羧基）氨基)-3-「（（三氟甲基)磺醯）氣 选]-環丁烧-1 -叛酸乙基酯（svn-1 - (N-(t-butoxvcarbonv 1)amino) 二3- Γ (CtrifluoromethyDsulfonyl) oxvl rcyclobutane-l-carboxylic acid ethyl ester)之合成 【0 0 3 3】 j1!頁-乙内gi胺（syn-hvdantoin)之加水分解【附圖一、作業一】 18 200800869 • 依照文獻（J〇nathanMcConathy 等人，AppliedRadiationand • Isotopes，2003，58，ρ· 657-666)記載的方法，合成出順—5-(3- 苄氧基裱丁烷）乙内醯胺（syn -5- (3-benzyloxy cyclobutane) hydantoin)° 石反酸銨（ammonium carbonate) 397公克（相當4· 13莫耳） 和氯化銨88· 4公克（相當ι· 65莫耳）溶解於2· 86公升水中，形 成之溶液中，滴下2· 86公升乙醇溶解72· 8公克（相當0.418莫 _ 耳）3 苄氧基環丁-1-酮（3-benzyloxy cyclobirtan-l-one)之溶 液，在室溫中攪拌3〇分鐘。於此溶液中，加入氰化鉀（p〇tassium cyanide) 121.0公克（相當186莫耳），於6〇1攪拌整夜，將反 應液濃縮’所得到之黃色固體用〗· 〇6公升水洗淨，除去鹽分。與 甲醇共沸後，用娃膠（silics-gel)筒柱色層分析法（溶離液： 二氯甲炫/甲醇= 98/2)加以精製，得到順-5-(3-苄氧基環丁烧） 乙内醯胺55· 3公克。 • 【0 0 3 4】 .於順-5-(3-苄氧基環丁烧）乙内醯胺6.15公克（相當25毫莫 耳）’加入飽和氫氧化鋇水溶液250毫升，於114°C油浴鐘加熱回 * 24小時以上。以氯仿（chloroform):甲醇=5: 1 (順-乙内醯 胺之Rf值=0· 6附近）及氯仿：曱醇二95 : 1 (順-乙内醯胺之Rf 值=〇· 3附近）兩種類的類別作為展開溶劑，使用於薄層色層分析 去進行反應結束的確認《藉由紫外線及填鉬酸（ph〇_〇m〇 1 ybdi c 19 200800869 ， acid)之呈色來確認》。 . [0 0 3 5] 確認反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入1莫耳/毫升 之硫酸約24毫升加以中和。中和後，再於室溫攪拌5分鐘，將生 成出來之沉澱過濾除去後，將濾液濃縮，得到白色結晶的順4—氨 基-3-节氧基環丁烷-1-羧酸、 (syn-1-amino-3-benzyloxycyclobutane-1-carboxylic acid) • 5. 67公克。 【0 0 3 6】 乙基乙酯化【附圖一、作業二】 •將充分乾燥、已除去水分的順-1-氨基-3-苄氧基環丁烷一；μ 羧酸5. 67公克溶解於200毫升乙醇中，於該溶液中，加入三乙胺 (triethyl amine) 9· 5 毫升（相當 75 毫莫耳），置於-78。(：下 20 分鐘使之冷卻，加入亞硫醯氯（thionyl chloride) 4· 6毫升（相 鲁當62· 5毫莫耳），將反應液在〇°ci小時、在室溫1小時個別攪拌 後，再置於95°C油浴中，加熱回流1晚。氯仿：曱醇=95 : 1 (目 標產物之Rf值= 0.6附近）作為展開溶劑，使用於薄層色層分析 法’精此進行反應結束的確#忍《猎由紫外線及鱗顧酸 (phosphomolybdic acid)之呈色來確認》。確認反應結束後，將 反應液減壓濃縮’得到順-1-氨基—3-苄氧基環丁烧-1-敌酸乙基乙 酉曰（syn-1-amino -3-benzyloxycyclobutane-l-carboxylic acid 20 200800869 、ethyl eater)的白色結晶7· 64公克。 [0 0 3 7] _丁氧基叛基化【附圖一、作筆二】 將順-1-氨基_3_节氧基環丁烷—丨―羧酸乙基乙酯7. 64公克溶 解於乙醇：三乙胺=9 : 1之混和液250毫升中，將該溶液置冰浴 中15^½冷部以後，加入二碳酸二特一丁酯（d|carb〇nate di-1-butyl ester) 8· 6毫升（相當37· 5毫莫耳），室溫下攪拌過 • 夜。用己烧··醋酸乙酯=1 ·· 1 (反應目標產物之Rf值= 0.6附近） 作為展開/谷劑的濤層色層分析法《藉由紫外線及翻酸（jjjOlybdiC acid)之呈色來確認》來確認反應結束。確認反應已結束後，將 反應液減壓濃縮之，得到作為殘渣的白色結晶。於此殘渣中，加 入冷醋酸乙酯150毫升和〇· 5莫耳/公升之冷鹽酸150毫升，在 冰浴下攪拌5分鐘，接著靜置使其分離。將有機層以水15〇毫升2 次、飽和碳酸氫鈉水溶液15〇毫升、水15〇毫升2次、飽和食鹽 • 水150毫升2次之順序，加以抽出、洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後， 減壓濃縮之，得到黃色油狀物。另外，水層水層用醋酸乙酯15〇 毫升2次、水150毫升2次、飽和食鹽水150毫升2次之順序， 加以抽出、洗淨，藉由減壓濃縮之，回收到少量的黃色油狀物。 藉著一連操作’得到淡黃色油狀物8. 82公克。將殘渣用硅膠筒柱 色層分析法加以分離精製（己烷：醋酸乙酯: 1)，得到白色結 晶之順式-KN-(特-丁氧基羧基)氨基)—3-苄氧基-環丁烷―丨一羧 21 200800869 酸 6*.(syn-l-(N-(t-butoxycarbonyl)amino)-3-benzyloxy-cyclobutane-1-carboxylie acid ethyl ester) 8· 04 公克（相當 "23毫莫耳）。 【0038】 脫苄基化【附圖二、作鷺四1 於順式(特-丁氧基羧基)氨基)-3-苄氧基-環丁烷一 1一 羧酸乙基酯8· 04公克（相當23毫莫耳）中加入乙醇150毫升後， _ 加入把-活性竣（含把10%) 960豪克，取代氫，室溫下授拌過夜。 反應後’藉由寅氏鹽（celite)過濾，濾除鈀-活性碳，將濾液減 壓濃縮之’得到作為殘渣的白色結晶5· 74公克。使用己烷：醋酸 乙酯=1 : 1 (反應目標產物的Rf值= 〇·2附近）作為展開溶劑的 溥層色層分析法《藉由紫外線及水合茚滿三酮（ninhydrin)之呈 色來確認》，實施反應追縱，確認反應已結束。接著將殘渣用硅膠 同柱色層分析法（己烧：醋酸乙酯=1 : 1，己烧：醋酸乙酯=4 : ❿ 1)加以分離精製，得到白色結晶之順式(特-丁氧基羧基） 氣基）-3-海基-j哀丁烧—1—魏酸乙基酯 (syn-l-(N-(t-butoxycarbonyl)amino)-3-hydroxyl-cyclobuta ne -1-carboxylic acid ethyl ester) 5· 36 公克（相當 20· 7 毫 莫耳）。 【0 0 3 9】 三氟化【附圖三、作意五1 22 200800869 將順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-3-經基-環丁烧-1-竣 酸乙基酯2· 07公克（8宅莫耳）溶解於比唆（pyridine) 26毫升 % 中，於冰浴下攪拌20分鐘。再加入三氟甲磺酸酐（trifiuoro methane-sulfonic acid anhydrous)，就這樣攪拌 30 分鐘。使用 己烧：醋酸乙酯=1 : 1 (反應目標產物的Rf值=〇· 6附近）作為 展開;谷劑的薄層色層分析法《猎由水合茚滿三嗣（ninhydrin)之 呈色來確認》，實施反應追蹤並確認反應結束。確認反應結束後， φ 於反應液中，加入水100毫升和乙醚100毫升，以1莫耳/公升 之鹽酸100宅升2次、水100毫升2次、飽合食鹽水2次之順序， 將其抽出洗淨。用無水硫酸納甘造後，藉由減壓濃縮，得到淡黃 色結晶2.78公克。將此反應混合物用硅膠筒柱色層分析法（己烷： 二乙基醚=3 : 1)加以分離精製，得到白色結晶，再用戊烷：二 乙基醚進行再結晶，得到順式-1-(N-(特-丁氧基叛基）氨 基)-3-[((三氟甲基)磺醯）氧代;I—環丁烷—卜羧酸乙基酯丨· 84公克 φ (相當4.7毫莫耳）。 【0 0 4 0】 所得到順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)—3-[((三氟甲基） 磺醯）氧代]-環丁烷—1-羧酸乙基酯之核磁共振定結果（内 部才示準物質：四曱基矽烷（tetramethylsilane))如下所示。 【0 0 4 1】 使用之核磁共振測定儀：JNM-ECP—5〇〇 (日本電子股份公司製 23 200800869 、 造） tNMR (溶劑：CDCh，共振頻率：5〇_ζ): π· 41-5. 35(m， 1H)，5· 32(b，1H)，4· 26(q，2H，/=7 Hz)，3· 10-3· 02 (m, b， 4H)，L45(s、9H)，1.31(t，3H，7=7.0 Hz) 13C-NMR(溶劑：CDC13,共振頻率·· 125MHz): (Π72· 60，154. 46， 118· 48，75· 88，51· 97，40· 87，28· 29，14· 11 【0042] • 比較例1 將順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-3—[((三氟甲基)磺醯） 氧代]-環丁烷-1-羧酸乙基酯作為標示前驅物使用，進行反 -[18F]FACBC之合成，再實施所合成之反_[i8F]FACBC中的殘留溶劑 測定。 順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-34((三氟曱基)磺醯)氧 代]-環丁烧-1-叛酸乙基酯，係依照文獻（j〇nathan McC〇nathy •專人 ’ Applied Radiation and Isotopes，2003，58，頁 657-666) 記載的方法所合成的。 【0043】 含有出180 (放射能量：& 27GBq，合成反應開始時之校正值） 之[F]l化物離子，通過陰離子交換筒柱之液體，將[，]氟化物 離子吸著捕集起來。接下來，將碳酸鉀水溶液（133毫莫耳/公升， 〇·3毛升）及亳克Glyptofix 222 (商品名，Meruku公司製造） 24 200800869 • 溶於〗· 5毫升乙腈（acetonitrile)之溶液的混合液，流過該筒 柱，溶出[18F]氟化物離子。 * [0 044] 將溶出液於110°c加熱，蒸散水分後，加入乙腈（〇· 5毫升2 次）再一起煮沸，使其乾燥固化。此時，加入3〇毫克之卜(N—(特 -丁氧基羧基)氨基)-3-[((三氟曱基)磺醯)氧代卜環丁烷—丨_羧酸 乙基酷溶於1毫升乙腈之溶液，於85〇c加熱3分鐘。然後用二乙 • 基醚4毫升1次、3毫升2次，加入、流過Sep · PakSilica (商 品名’曰本Wuotasu公司製造），得到就化物標示體的乙腈/ 二乙基醚溶液。 [0 0 4 5] 將所得到之[18F]氟化物標示體的乙腈/二乙基_溶液中，加 入4莫耳/公升之鹽酸1· 5毫升，於12〇。〇加熱15分鐘，以進行 脫保護，得到反-[18F]FACBC。將所得到之反—[i8F]FACB(^照前述 • 氣相色層分析法條件進行分析，實施曱醇和乙醇之定量。其結果， 如附表一所示，檢測出甲醇為17 4土 〇.6ppm。 25 200800869 【0046] 【附表一】 附表一曱醇及乙醇之定量結果 殘留溶 劑 含量（ppm) 平均值(ppm) 標準差 甲醇 1 18· 〇 17.4 0.6 2 π.Τ' 3 乙醇 1 — 2 未檢出 3 未檢出 【0047] 實施例2 含有ΗΛ)(放射能量：36· 63GBq，合成反應開始時之校正值） 之[F]氟化物離子，通過陰離子交換筒柱之液體，將[#]氟化物 離子吸著捕集起來。接下來，將碳酸鉀水溶液（133毫莫耳/公升， 〇.3耄升）及40毫克Glypt〇fix 222 (商品名，Meruku公司製造） 办於1.5宅升乙腈（acetonitrile)之溶液，流過該筒柱，溶出 [18F]氟化物離子。 [0 0 4 8] 將溶出液於11〇。〇加熱，蒸散水分後，加入乙腈（〇· 5亳升2 次）再一起煮沸，使其乾燥固化。此時，加入前述實施例1中合 成之HN-(特-丁氧基羧基）氨基)—3—[((三氟曱基)磺醯）氧代]一 26 200800869 環丁烧-1-羧酸乙基酯32毫克溶於1毫升乙腈之溶液’於85°C加 熱3分鐘。然後用二乙基醚4毫升1次、3毫升2次，加入、流過 SeP.pakSilica(商品名，曰本Wuotasu公司製造），得到[18F]氟 化物標示體的乙腈/二乙基醚溶液。 【0 0 4 9】 將所仔到之[F]氟化物標示體的乙腈/二乙基醚溶液中，加 入4莫耳/公升之鹽酸1. 5毫升，於12(rc加熱15分鐘，以進行 脫偏蔓，得到反-mFACBC。將所得到之反_[18f]facbc以氣相色 層分析法進行分析，實施？醇和乙醇之定量。其結果，如附表二 所不’甲醇未檢測出，而乙醇檢出為241± U _。 ^據以上結果，本發__之化合物作_示前驅物而使用 確認。成出來的反[F]FACBC中，能夠防止甲醇殘留，獲得

曱醇及乙醇之分析結果 標準差

(ppm) 27 200800869 【產業利用可能性】 【0 0 5 1】 〜飞月之化。物係提供作為正子射出斷層攝影（PET)、或 早光子射“職麟f彡⑽⑺約奸醫學檢查之放射性藥品 使用之放射性i素標村機化合物，於放射_品蝴範圍内有 其用途。 【圖式簡單說明】 【0052】 【附圖一】順-1-(N-(特-丁氧基羧基）氨基)—3—苄氧基_環丁 烧+敌酸乙基酯（syn-1-(N—(t—butoxycarb〇nyl)amin〇)—3一 benzyloxy-cyclobutane-1-carboxylic acid ethyl ester)之合 成過程示意圖。、 【附圖二】順式-1-(N-(特-丁氧基羧基）氨基)-3-羥基-環丁 烧-1-魏酸乙基酯（sy η-1 -（ N-(t-bu t oxy car bony 1) am i no ) - 3 -hydroxy 1-cyclobutane-l-carboxylie acid ethyl ester)之合 成過程示意圖。 【附圖三】順式(特-丁氧基羧基）氨基)-3-[((三氟甲 基)石黃酸）氧代]-環丁烧-1-魏酸乙基醋 (syn~1-(N-(t-butoxycarbony1)am i no)-3-[((tr i f1uoromethy1 )sulfonyl)oxy] -cyclobutane-1-carboxylic acid ethyl ester) 之合成過程示意圖。 28

Claims (1)

1. 200800869 十、申請專利範圍： 1下列化學式⑴所表示者，放射性A素標定之有機化合物的前 驅體化合物：

   《式中，η係〇或1〜4的整數；f係乙基取代基、丨—丙基取代 % 基、或異丙基取代基；X係鹵素取代基或以一OR2表示之功能 基，R係竣數1〜10的直鏈或分枝鏈的鹵烧基續酸 (haloalkyl sulf0nic acid)取代基、碳數3〜12的三烷 基甲錫烷基（trialkyl stannyl)取代基、氟磺酸取代基、 或芳香族磺酸取代基；R3係碳數2〜7的直鏈或分枝鏈的烷 基氧代羧基（alkyl oxycarbonyl)取代基、碳數3〜7的直 鏈或分枝鏈的烯基氧代叛基（alkenyl oxycarbonyl)取代 _ 基、可以有變更基（modification)的碳數7〜12的苄基氧 代羧基取代基、碳數2〜7的烷基二硫代氧代羧基取代基、 石厌數1〜6的直鍵或分枝鍵的烧基酸胺（aikyl amide)取代 基、峡數2〜6的直鏈或分枝鏈的烯基酸胺（aikenyl amide) 取代基、可以有變更基（modification)的碳數6〜11的苄 基酉&胺取代基、碳數4〜10的環酿亞胺（cycloimide)取代 基、可以有變更基（modification)的碳數6〜11的芳香族 亞胺取代基、碳數1〜6的直鏈或分枝鏈的烷基胺取代基、 29 200800869 碳數2〜6的直鏈或分枝鏈的烯基胺取代基、及可以有變更 基（modification)的碳數6〜11的苄基胺取代基，從這些 群類中選取出來的》。 2 ·如申請專利範圍第1項所稱之化合物，其中R1係乙基取代基。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項所稱之化合物，其中^係〇。 4 ·如申請專利範圍第1項至第3項之任一項所稱之化合物，其 中X係一0R2 (但，R2係碳數1〜1〇的直鏈或分枝鏈的鹵烷基 磺酸取代基、碳數3〜12的三烷基甲錫烷基取代基、氟磺酸 取代基、或芳香族；5黃酸取代基）。 如申請專利範圍第4項所稱之化合物，其中R2係碳數1〜1〇 的鹵烷基磺酸取代基。 6 ·如申請專利範圍第1項至第4項之任一項所稱之化合物，其 中R係選自特-丁氧基叛基（t-butoxy carbonyl )、烯丙氧基 羧基（allyloxy carb〇nyl)、酞醯亞胺基（phthalimide)、 及N-苄又胺（benzilidene amine)取代基之群類。 30