JP6118318B2 - 前駆体化合物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、放射性医薬品前駆体、特に陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）のようなインビボイメージング方法で使用するための放射性標識アミノ酸製造用の前駆体として使用される保護アミノ酸誘導体の前駆体を得る方法に関する。

近年、［¹⁸Ｆ］−１−アミノ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ）を始めとする一連の放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物が、新規な放射性医薬品として設計されている。［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣは、腫瘍上のアミノ酸輸送体によって特異的に取り込まれる性質を有するので、高増殖性腫瘍に関する診断剤として有効であると考えられる。

［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ及びその前駆体を合成するためには多数の公表アプローチが存在しているが、若干のものは、冗長であり（例えば、欧州特許出願公開第１９７８０１５号）、収率が低く、或いは最終生成物（即ち、［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ及び／又は生成物の生成をもたらす中間体の精製に関連して問題を有するという難点がある。したがって、［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣ及び／又は［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣの生成をもたらす中間体を製造するための新しい方法に対するニーズが今なお存在している。

米国特許出願公開第２００６／２９２０７３号明細書

一実施形態では、本発明は、生成物混合物から１，２−ジハロゲン不純物を実質的に除去するための方法であって、
（ａ）生成物混合物をアルコキシドと反応させ、それによって１，２−ジハロゲン不純物をアルケンに変換する段階、及び
（ｂ）アルケンを除去する段階
を含む方法に関する。

若干の実施形態では、アルコキシドはメトキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）である。若干の実施形態では、アルケンは真空（例えば、真空蒸留）によって除去される。

他の実施形態では、本発明は、次の式（ＩＩ）の化合物を含む生成物混合物から次の式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物を実質的に除去するための方法であって、

（式中、
Ａｒは置換又は非置換アリール基或いは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、
Ｘ₁はヘテロ原子であり、
Ｘ₂及びＸ₃は独立に同一又は異なるハロゲンであり、
ｍ及びｎは同一又は異なる１〜５の整数である。）

（式中、Ａｒ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、ｎ及びｍは上記に定義した通りであり、ｐは１〜５の整数である。）
（ａ）生成物混合物をアルコキシドと反応させ、それによって式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物を次の式（ＩＩＩ）のアルケンに変換する段階、及び

（式中、Ａｒ、Ｘ₁、ｎ及びｍは上記に定義した通りである。）
（ｂ）式（ＩＩＩ）のアルケンを除去する段階
を含む方法に関する。

若干の実施形態では、アルコキシドはメトキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）である。若干の実施形態では、式（ＩＩＩ）のアルケンは真空（例えば、真空蒸留）によって除去される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物におけるｍ及びｎが１である。さらに他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物におけるｍ及びｎが１である。さらに他の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物におけるｍ及びｎが１である。他の実施形態では、Ｘ₁が酸素である。他の実施形態では、Ｘ₂及び／又はＸ₃が臭素である。一実施形態では、Ｘ₂及びＸ₃の両方が臭素である。さらに他の実施形態では、Ａｒはフェニルである。

若干の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は次の式（ＩＶ）の化合物である。

若干の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は次の式（Ｖ）の化合物である。

若干の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物次の式（ＶＩ）の化合物である。

さらに他の実施では、本発明は、次の式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、

（ａ）臭化ベンジルをエピブロモヒドリンと反応させて、次の式（ＩＶ）の化合物及び次の式（Ｖ）の化合物を含む生成物混合物を得る段階、

（ｂ）生成物混合物をアルコキシドと反応させ、それによって式（ＩＶ）の化合物を次の式（ＶＩ）の化合物に変換する段階、

（ｃ）式（Ｖ）の化合物が残留するようにして式（ＶＩ）の化合物を除去する段階、
（ｄ）残留する式（Ｖ）の化合物をメタンスルフィニル−メチルスルファニル−メタンと反応させて次の式（ＶＩＩ）の化合物を得、トルエンによる反応物の後処理を実施する段階、

（ｅ）トルエン中で式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る段階、及び
（f）式（ＶＩＩＩ）の化合物を精製する段階
を含む方法に関する。

若干の実施形態では、前記精製段階が真空蒸留からなる。

若干の実施形態では、本発明は、生成物混合物から１，２−ジハロゲン不純物を実質的に除去するための方法であって、
（ａ）生成物混合物をアルコキシドと反応させ、それによって１，２−ジハロゲン不純物をアルケンに変換する段階、及び
（ｂ）アルケンを除去する段階
を含む方法に関する。

本明細書中において単独で又は組み合わせて使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。

本明細書中で使用される「アルコキシド」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｘ＋（式中、Ｘ＋は対イオンである。）を意味する。例示的な対イオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどがある。若干の実施形態では、対イオンはナトリウムである。例示的なナトリウムアルコキシドには、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムブトキシドなどがある。好ましい実施形態では、アルコキシドはメトキシドである。若干の実施形態では、好ましいアルコキシドはナトリウムメトキシドである。

本明細書中で使用される「アルキル」という用語は、直鎖又は枝分れ鎖或いはこれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。好ましいアルキル基はＣ_1-10アルキル基、例えばＣ_1-5アルキル及びＣ_1-3アルキルである。

本明細書中で使用される「アルケン」又は「アルケニル」という用語は、１以上の不飽和炭素−炭素結合を含む炭素鎖をいう。かかる炭素鎖は直鎖又は枝分れ鎖或いはこれらの組合せであり得る。若干の実施形態では、アルケンはＣ_2-10アルケン、例えばＣ_2-5アルケン又はＣ_2-3アルケンである。若干の実施形態では、アルケンは１以上のヘテロ原子を含み得る。本明細書中で使用される「ヘテロ原子」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｂ、Ｓ及びＳｉ原子をいう。若干の実施形態では、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択される。

若干の実施形態では、アルケンは、生成物混合物からの分離を可能にする十分に異なる物理的又は化学的性質を有する。即ち、例えばアルケンは、真空の適用、蒸留又は真空蒸留の使用によって除去できる低沸点アルケンであり得る。別法として、アルケンは十分に異なるＲ_f（即ち、遅延係数）を有し、かくしてクロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィーなど）によるそれの分離及び除去を可能にするものであり得る。さらに他の別法では、二重結合の存在及びその固有の反応性のため、アルケンは
当技術分野で知られる方法によって除去できる別の生成物に選択的（即ち、生成物混合物中の所望生成物に影響を与えることなく）かつ化学的に転化させることができる。

加えて、アルケンは置換されていても置換されていなくてもよい。アルケンが置換されている場合、置換基はＣ_5-10芳香族基又は当技術分野で知られる任意適宜の置換であってよく、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、アミノ基など、或いはこれらの組合せが挙げられる。若干の実施形態では、アルケン上に存在し得るＣ_5-10芳香族基は、それ自体が上述の置換基のいずれかで置換されている。

本明細書中で使用される「アルキニル」及び他の類似用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を包含する。

本明細書中で使用される「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−を意味し、ここで「アルキル」は上記に定義されている。

「アリール」という用語は、単一の環又は縮合した複数の環である芳香族置換基を意味する。アリール基はＣ_2-10芳香族基を包括する。例示的なアリール基には、特に限定されないが、ナフチル、アントラセニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基がある。１以上のヘテロ原子を含むアリール基（例えば、ピリジニル）は、しばしば「ヘテロアリール基」といわれる。複数の環から形成されている場合、構成環の少なくとも１つが芳香族である。若干の実施形態では、複数の環の少なくとも１つがヘテロ原子を含み、それによってヘテロ原子含有アリール基を形成する。

本明細書中で使用される「アリールオキシ」及び「ヘテロアリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−及びヘテロアリール−Ｏ−をそれぞれ意味する。

本明細書中で使用される「アラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル基と結合したアリール又はヘテロアリール基をそれぞれ意味する。

本明細書中で使用される「アリールアルコキシ」及び「ヘテロアリールオキシ」という用語は、アルコキシ基と結合したアリール又はヘテロアリール基を意味する。

本明細書中で使用される「アミノ」という用語は−ＮＲＲ’基を意味し、式中のＲ及びＲ’は独立に水素、アルキル又はアリールであり、ここでアルキル及びアリールは任意に置換されている。

別の実施形態では、本発明は、次の式（ＩＩ）の化合物を含む生成物混合物から次の式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物を実質的に除去するための方法であって、

（式中、
Ａｒは置換又は非置換アリール基或いは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、
Ｘ₁はヘテロ原子であり、
Ｘ₂及びＸ₃は独立に同一又は異なるハロゲンであり、
ｍ及びｎは独立に同一又は異なる１〜５の整数である。）

（式中、Ａｒ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、ｎ及びｍは上記に定義した通りであり、ｐは１〜５の整数である。）
（ａ）生成物混合物をアルコキシドと反応させ、それによって式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物を次の式（ＩＩＩ）のアルケンに変換する段階、及び

（式中、Ａｒ、Ｘ₁、ｎ及びｍは上記に定義した通りである。）
（ｂ）式（ＩＩＩ）のアルケンを除去する段階
を含む方法に関する。

若干の実施形態では、式（ＩＩＩ）のアルケンは真空（例えば、真空蒸留）によって除去される。

若干の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ｍ、ｎ及びｐが１である化合物である。特定の他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ｍ、ｎ及びｐが１であり、かつＸ₁が酸素である化合物である。さらに他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ｍ、ｎ及びｐが１であり、Ｘ₁が酸素であり、かつＸ₂及び／又はＸ₃が臭素である化合物である。さらに他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ｍ、ｎ及びｐが１であり、Ｘ₁が酸素であり、かつＸ₂及びＸ₃が臭素である化合物である。他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、Ａｒがフェニルであり、ｍ及びｎが１であり、Ｘ₁が酸素であり、かつＸ₂及びＸ₃が臭素である化合物である結果、式（ＩＩ）の化合物は次の式（Ｖ）の化合物である。

若干の実施形態では、式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物は、ｍ及びｎが１である化合物である。特定の他の実施形態では、式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物は、ｍ及びｎが１であり、かつＸ₁が酸素である化合物である。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物は、ｍ及びｎが１であり、Ｘ₁が酸素であり、かつＸ₂及び／又はＸ₃が臭素である化合物である。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物は、ｍ及びｎが１であり、Ｘ₁が酸素であり、かつＸ₂及びＸ₃が臭素である化合物である。他の実施形態では、式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物は、Ａｒがフェニルであり、ｍ及びｎが１であり、Ｘ₁が酸素であり、かつＸ₂及びＸ₃が臭素である化合物である結果、式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物は次の式（ＩＶ）の化合物である。

若干の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ｍ及びｎが１である化合物である。特定の他の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、ｍ及びｎが１であり、かつＸ₁が酸素である化合物である。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ａｒがフェニルであり、ｍ及びｎが１であり、かつＸ₁が酸素である化合物である結果、式（ＩＩＩ）の化合物は次の式（ＶＩ）の化合物である。

本発明の説明及び特許請求に際しては、下記に記載される追加の定義に従って以下の用語が使用される。

「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」を伴う単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。即ち、例えば「アルコキシド（ａｎ ａｌｋｏｘｉｄｅ）」への言及は、１種以上のアルコキシドへの言及を含む。

本明細書中で使用される「実質的に」という用語は、完全な又はほぼ完全な程度の作用、特性、性質、状態、構造、特徴又は結果をいう。例えば、「実質的に」封入された物体は、該物体が完全に封入され又はほぼ完全に封入されていることを意味する。絶対的な完全性からの逸脱の正確な許容程度は、場合によっては特定の前後関係に依存する。しかし、一般的に言えば、ほぼ完全な程度とは、絶対的かつ全体的な完全性が達成された場合と同じ総合的結果を与えるようなものである。「実質的に」の使用は、作用、特性、性質、状態、構造、特徴又は結果の完全な又はほぼ完全な欠如を表すために否定的な意味で使用される場合にも等しく適用し得る。例えば、「１，２−ジハロゲン不純物を実質的に除去する」とは、１，２−ジハロゲン不純物を完全に除去するか、或いは１，２−ジハロゲン不純物が存在しない場合と同じ効果が得られるように１，２−ジハロゲン不純物をほぼ完全に除去することを意味する。若干の実施形態では、「１，２−ジハロゲン不純物を実質的に除去する」とは、その測定可能な効果が存在しない限り、多少の１，２−ジハロゲン不純物がなお存在していてもよいことを意味する。

本明細書中で使用される「約」という用語は、所定の値が目標値を「僅かに上回る」か又は「僅かに下回る」ことがあり得ると規定することで、目標値の数値範囲に融通性を与えるために使用される。

本明細書中で使用する場合、複数の品目、構造要素、組成要素及び／又は材料は、便宜上から共通のリスト中に表示されることがある。しかし、これらのリストは、あたかもリストの各メンバーが独立した唯一のメンバーとして個別に認定されているかのように解すべきである。即ち、かかるリストの個々のメンバーは、そうでないことが示されなければ、共通のグループ中に表示されていることのみに基づいて同じリストの他のいずれかのメンバーの事実上の同等物と解すべきでない。

濃度、量及び他の数値データは、本明細書中では範囲フォーマットで表現又は表示されることがある。かかる範囲フォーマットは単に便宜及び簡略のために使用され、したがって範囲の限界として明記された数値を含むばかりでなく、その範囲内に包含される個々の数値及び部分範囲の全ても（あたかも各数値及び部分範囲が明記されているかのように）含むものと自由に解釈すべきであることを理解されたい。例示として、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明記された値を含むばかりでなく、示された範囲内の個々の値及び部分範囲も含むものと解釈すべきである。即ち、この数値範囲内には、２、３及び４のような個々の値並びに１〜３、２〜４及び３〜５のような部分範囲などが含まれ、さらに１、２、３、４及び５が個別に含まれる。

この同じ原則は、最小値又は最大値としてただ１つの数値のみを記載した範囲に対しても適用される。さらに、かかる解釈は記載されている範囲又は特性の大きさに関係なく適用されるべきである。

式（Ｖ）の化合物を含む式（ＩＩ）の化合物は、［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣの製造において有用な前駆体である。若干の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はいくつかの段階で［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣの合成における他の前駆体に転化できる。式（ＩＩ）の化合物から合成できる例示的な前駆体には、下記のスキームＩ中に示される式（Ｖ）及び式（ＶＩＩＩ）の化合物がある。

スキームＩに示された合成手順では特定の試薬が使用されているが、当業者には、所望の変換を達成するために他の溶媒及び試薬を使用し得ることが認められよう。例えば、式（ＩＶ）の化合物を生成する反応段階はＣｕＣｌ₂を用いて実施されているが、Ｈｇ²⁺（例えば、ＨｇＣｌ₂）を用いて実施することもできる。

スキームＩに示された各生成物は、当技術分野で知られる方法によって精製することができる。かかる方法には、結晶化、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、カラムクロマトグラフィーなど）、蒸留などがある。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は多段階合成法で［¹⁸Ｆ］−ＦＡＣＢＣに変換することができ、その最終段階を下記のスキームＩＩに示す。

本発明を例示するために以下の実施例を示すが、これらは本発明を限定するものと解すべきでない。

実施例１

塩化銅（ＩＩ）（８．３７ｇ）及び臭化ベンジル（７５０ｍＬ）を、磁気撹拌棒によって室温で撹拌した。反応物にエピブロモヒドリン（６７４ｍＬ）を添加した。反応物を１１時間加熱還流（１５５〜１６０℃）した後、室温に放冷した。反応混合物を減圧下で蒸留し、１５５〜１８０℃及び０．０７〜０．０２６ｍｂａｒで主画分を回収した。かかる反応により、７０〜７５％の純度を有する１．５ｋｇの適正な化合物が約６０％の収率で生成された。

化合物（Ｖ）：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ_H ７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）。

単離された生成物中の主な不純物は式（ＩＶ）の化合物である。式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物は、２つの化合物の沸点が類似しているので、効率よく分離できない。通例、式（Ｖ）の所望生成物は２０ｍｏｌ％の式（ＩＶ）の化合物で汚染されている。

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物を含む粗反応混合物をナトリウムメトキシドで処理することで効率よく除去される。式（Ｖ）の粗化合物（１００ｇ）を、窒素流を備えた反応器（１Ｌ）に仕込んだ。メタノール（５００ｍＬ）を反応器に添加し、１０〜１５分間撹拌した。ナトリウムメトキシド（１７０ｍＬ、２５％メタノール溶液）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４〜６時間撹拌した。反応の完了はＨＰＬＣによってモニターされた。

反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチした。メタノールを（例えば、ロータリーエバポレーターにより）減圧下で除去した。得られた残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ、２×２００ｍＬ）で抽出し、抽出液がリトマス紙で中性になるまで水で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、ＤＣＭを減圧下で除去した。得られた残留物を脱ガスして微量のＤＣＭを除去した。粗生成物を真空下で蒸留し、主画分を１１０〜１２０℃及び０．８７〜０．８２ｍｂａｒで回収した。

これらの条件下では、式（ＩＶ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物に転化される。得られた式（ＶＩ）の化合物は式（Ｖ）の化合物に比べて十分に低い沸点を有する化合物である結果、式（ＶＩ）の化合物は蒸留によって選択的に除去できる。

実施例２

本発明者らは、意外かつ予想外にも、例えば上記に記載したようにして反応混合物から式（ＩＶ）の化合物を除去することにより、出発原料の品質を高めることでこの反応の収率を増加させ得ることを見出した。

装置を使用前に乾燥し、雰囲気を不活性（窒素）に保った。約−２０℃の温度に維持した反応器に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４０Ｌ）を仕込んだ。出発原料メタンスルフィニル−メチルスルファニル−メタン（１．５ｋｇ）を添加し、続いて−８℃未満の温度を維持しながらｎ−ＢｕＬｉ（５．３３Ｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。ｎ−ＢｕＬｉの添加後、反応物を−１０℃で２時間撹拌した。式（Ｖ）の化合物（１．８６ｋｇ）をＴＨＦ（５Ｌ）で予備希釈し、−１０℃未満の温度を維持しながら反応器に添加した。温度を−１０℃に１時間維持した後、一晩かけて室温まで昇温させた。反応物を酢酸（約２００ｍＬ）の添加によって中和し、続いてＴＨＦを蒸発させた。次いで、未処理生成物をＤＣＭ（１０Ｌ）で希釈し、水（２×１０Ｌ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、トルエン（５Ｌ）を添加し、粗生成物を共沸乾燥した後に分離した。若干の実施形態では、トルエンの除去後に生成物を冷ヘキサン（２容）で洗浄した。

洗浄中にＤＣＭをトルエンで置き換えることで後処理を改善できる。理論によって拘束されることはないが、トルエンは反応から残留することがある過剰のメタンスルフィニル−メチルスルファニル−メタンを除去すると考えられる。

若干の実施形態では、この反応をトルエン中で行い、それによってＴＨＦの使用及び蒸発の必要性を排除することができる。

未処理生成物をトルエンで２Ｌに希釈し、シリカゲルパッド上に適用した。パッドは湿式充填され、トルエンで予備溶出された。１．５ｋｇのバッチを分離するために使用したパッドは、直径４０ｃｍかつ高さ２２ｃｍであった。パッド上に未処理生成物を適用した後、１０Ｌずつの溶離剤を用いて次の順序で溶出した。２×１０Ｌのトルエン、２×１０Ｌのトルエン：ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０：５０）、１×１０ＬののＤＣＭ、３×１０ＬのＤＣＭ：酢酸エチル（８０：２０）、５×１０ＬのＤＣＭ：酢酸エチル（７０：３０）、１×１０ＬのＤＣＭ：酢酸エチル（６０：４０）、５×１０ＬのＤＣＭ：酢酸エチル（５０：５０）。生成物画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。全部で４８７ｇの生成物が単離された。２０７ｇの生成物を含む副画分も別途単離された。出発原料の純度について補正した場合、生成物の全収率は５６％（副画分なしでは４０％）である。

若干の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、上述のようにカラムクロマトグラフィーを使用する代わりに（例えば、高真空下で）蒸留することができる。他の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、精製せずに次の段階（即ち、式（ＶＩＩＩ）の化合物への転化）に移すことができる。

化合物（ＶＩＩ）：ジアステレオマーＡ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ_H ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔｔ，Ｊ＝７．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。ジアステレオマーＢ：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ_H ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。

実施例３

窒素流を備えた四つ口反応器（２Ｌ）内に乾燥ＴＨＦ（９５０ｍＬ）を仕込んだ。メタンスルフィニル−メチルスルファニル−メタン（３５ｍＬ）を仕込み、反応混合物を約−１０℃に維持した。ＢｕＬｉ（１４０ｍＬ）を、温度を−１０℃に維持しながら反応混合物に滴下した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。本明細書中に記載した方法に従って精製した式（Ｖ）の化合物（３５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で予備希釈し、温度を−１０℃に維持しながら添加した。温度を−１０℃に１時間維持した後、それを室温（約２５℃）に到達させた。反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。

反応混合物を酢酸で中和し、ＴＨＦを蒸発させた。得られた残留物をトルエン（６００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を含むトルエン層は、そのまま（即ち、それ以上精製せずに）次の段階に移すことができる。例えば、実施例５を参照されたい。

実施例４

ジエチルエーテル（２６．５Ｌ）を反応器（３０〜３５Ｌ反応器）に添加し、添加を開始した時点で反応器に水冷を適用した。式（ＶＩＩ）の化合物（１．０６４ｋｇ）を反応器に添加した。過塩素酸（０．９３２Ｌ、６０％）を水（０．６６４Ｌ）で予備希釈し、１０℃で２０〜３０分かけて反応器にゆっくりと添加した。酸の添加が完了した後、冷却を停止し、反応物を−２０℃で一晩（激しく）撹拌し続けた。８Ｌの水に溶解したＮａＨＣＯ₃（９００ｇ）をｐＨが約７になるまで添加することで、反応物をクエンチした。水相を廃棄し、反応混合物を７Ｌの水の添加によって洗浄した。エーテルを真空中で除去し、トルエン（２Ｌ）を添加し、次いで粗混合物を共沸乾燥した。

未処理生成物をトルエンで約２Ｌに希釈し、シリカゲルパッド上にロードした。パッドは湿式充填され、トルエンで予備溶出された。１．５ｋｇのバッチを分離するために使用したパッドは、直径４０ｃｍかつ高さ２２ｃｍであった。パッド上に未処理生成物を適用した後、１０Ｌずつの溶離剤を用いて次の順序で溶出した。３×１０Ｌのトルエン、９×１０Ｌのトルエン：酢酸エチル（９５：５）。生成物画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。最後の５％のトルエンを除去するためには高真空が必要であった。全部で５３３ｇの生成物が単離された（収率＝７７％）。ＧＣによる分析は９５％の純度を示した。

化合物（ＶＩＩＩ）：¹Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ_H ７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｔｔ，Ｊ＝６．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３−３．１（ｍ，４Ｈ）。
実施例５

若干の実施形態では、実施例４に記載された反応で使用したジエチルエーテルをトルエンで置き換えることができる。他の実施形態では、後処理中に有機相を蒸発させれば、全ての水の共沸除去を有利にもたらすことができる。さらに他の実施形態では、反応物を中和するために重炭酸塩を添加する場合、反応器を停止させ、水相を除去した後、中和及び洗浄操作を行うことができる。

トルエン（６００ｍＬ）中の式（ＶＩＩ）の粗化合物を四つ口反応器（２Ｌ）内に仕込んだ。混合物を−１５℃に冷却した。過塩素酸の冷溶液（２４ｍＬ、２４ｍＬの水で予備希釈）を、温度を１０℃未満に維持しながら３０分かけて反応混合物に添加した。得られた混合物を２時間かけて室温に到達させた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を固体ＮａＨＣＯ₃（３０ｇ）でクエンチし、ｐＨを約７に調整した。水相を廃棄し、反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。トルエンを（例えば、ロータリーエバポレーターにより）減圧下で除去した。粗生成物を真空下で蒸留し、主画分を８６〜９２℃及び０．８７〜０．８２ｍｂａｒで回収した。

若干の実施形態では、実施例２に記載された精製段階（真空蒸留）は省くことができる。他の実施形態では、実施例２における溶媒としてトルエンを使用し、精製段階を排除することができる。その結果、式（ＶＩＩ）の化合物を精製せずに移送し、式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物を蒸留又はカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。

上記の記載は詳細事項及び特定の実施例を含むが、これらは説明目的のためのみに含まれており、本発明を限定するものと解釈すべきでないないことを理解されたい。本発明の技術思想及び技術的範囲から逸脱することなしに、本明細書中に記載された実施形態への修正を行うことができるが、これらは以下の特許請求の範囲及びその法的同等物によって包括されるものとする。

Claims (12)

1. 次の式（ＩＩ）の化合物を含む生成物混合物から次の式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物を実質的に除去するための方法であって、
   （式中、
   Ａｒは置換又は非置換アリール基或いは置換又は非置換ヘテロアリール基であり、
   Ｘ₁は酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、
   Ｘ₂及びＸ₃は独立に同一又は異なるハロゲンであり、
   ｍ及びｎは１である。）
   （式中、Ａｒ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃、ｎ及びｍは上記に定義した通りであり、ｐは１である。）
   （ａ）生成物混合物をメトキシドと反応させ、それによって式（Ｉ）の１，２−ジハロゲン不純物を次の式（ＩＩＩ）のアルケンに変換する段階、及び
   （式中、Ａｒ、Ｘ₁、ｎ及びｍは上記に定義した通りである。）
   （ｂ）式（ＩＩＩ）のアルケンを除去する段階
   を含む方法。
2. 前記メトキシドがナトリウムメトキシドである、請求項１に記載の方法。
3. 式（ＩＩＩ）のアルケンが真空によって除去される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
4. 式（ＩＩＩ）のアルケンが真空蒸留によって除去される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
5. Ｘ₁が酸素である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
6. Ｘ₂及び／又はＸ₃が臭素である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
7. Ａｒがフェニルである、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
8. 式（Ｉ）の化合物が次の式（ＩＶ）の化合物である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の方法。
   
9. 式（ＩＩ）の化合物が次の式（Ｖ）の化合物である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の方法。
   
10. 式（ＩＩＩ）の化合物が次の式（ＶＩ）の化合物である、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の方法。
    
11. 次の式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法であって、
    （ａ）臭化ベンジルをエピブロモヒドリンと反応させて、次の式（ＩＶ）の化合物及び次の式（Ｖ）の化合物を含む生成物混合物を得る段階、
    （ｂ）生成物混合物をメトキシドと反応させ、それによって式（ＩＶ）の化合物を次の式（ＶＩ）の化合物に変換する段階、
    （ｃ）式（Ｖ）の化合物が残留するようにして式（ＶＩ）の化合物を除去する段階、
    （ｄ）残留する式（Ｖ）の化合物をメタンスルフィニル−メチルスルファニル−メタンと反応させて次の式（ＶＩＩ）の化合物を得、トルエンによる反応物の後処理を実施する段階、
    （ｅ）トルエン中で式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る段階、及び
    （f）式（ＶＩＩＩ）の化合物を精製する段階
    を含む方法。
12. 前記精製段階が真空蒸留からなる、請求項１１記載の方法。