JP4424992B2 - ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンの改良された製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、塩基及び相間移動触媒の存在下で４−フェニルブタノールを１，６−ジブロモヘキサンと反応させることによる４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンの改良された製造方法、ならびに、それ自体は公知である方法でサルメテロールを製造するために、こうして製造された４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンを使用することに関する。

４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンは、有効成分サルメテロールを製造する際の有用な中間体であり、このサルメテロールは喘息又は慢性気管支炎の治療用である気管支拡張剤として用いられている。
ドイツ特許出願ＤＥ3414752の記載によると、水素化ナトリウム分散液を塩基として用い、４−フェニルブタノールを１，６−ジブロモヘキサンと反応させることによって４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンは得られる。安全性の理由から、水素化ナトリウム分散液を用いて工業規模での製造を行うことは実際には不可能である。
欧州特許出願ＥＰ1132373には、４−フェニルブタノールと１，６−ジブロモヘキサンと水酸化カリウムとテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩とを含有する混合物を室温で２０時間攪拌するという、４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンの実験室的製造方法が記載されている。しかしながら、この実験室的方法は工業規模で実行することができない。それは、強い発熱性の反応であるために反応温度が急激に上昇し、攪拌が困難な残渣や収量を下げる副産物（除去物）を生成するからである。

そこで、本発明の目的は、従来技術から公知の方法で発生する問題点を防ぎ、高収率で４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンを工業規模で製造することを可能にする方法を提供することである。

驚くべきことに、１，６−ジブロモヘキサンと塩基と相間移動触媒と希釈剤とを含有する混合物に、希釈剤に加えた４−フェニルブタノールを添加すれば、塩基と相間移動触媒との存在下で４−フェニルブタノールを１，６−ジブロモヘキサンと反応させることによって、高収率かつ工業規模で４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンを製造することができることがわかった。
即ち、本発明は、塩基及び相間移動触媒の存在下で４−フェニルブタノールを１，６−ジブロモヘキサンと反応させることによる４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンの改良された製造方法であって、１，６−ジブロモヘキサンと塩基と相間移動触媒と希釈剤とを含有する混合物に、希釈剤に加えた４−フェニルブタノールを計りながら添加する製造方法に関する。
さらに、本発明は、それ自体は公知である方法でサルメテロールを製造するために、本発明の方法で製造された４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンを使用することに関する。

本発明の方法の好ましい形態は以下となる方法である。
（Ａ）使用する塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、とりわけ粉末状の水酸化カリウムであり、
（Ｂ）使用する相間移動触媒（ＰＴＣ）が、テトラアルキルアンモニウム塩又はテトラアルキルホスホニウム塩であって、上記におけるアルキル基は同じであっても異なっていてもよく、例えば、テトラオクチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラヘキシルアンモニウム、Aliquat 175（トリブチルメチルアンモニウム）又はAliquat 336（メチルトリオクチルアンモニウム）の塩などである。好ましいＰＴＣは、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム硫酸塩、テトラアルキルアンモニウム硫酸水素塩、テトラアルキルアンモニウム硝酸塩又はテトラアルキルアンモニウムリン酸塩で、より好ましいのはテトラアルキルアンモニウム硫酸水素塩で、最も好ましいＰＴＣはテトラ−ｎ‐ブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
本願明細書中、前述及び相間移動触媒に関連して後述される「アルキル」という用語には、炭素原子数が１〜８、好ましくは２〜６、さらに好ましくは４個の直鎖及び分岐のアルキル基が含まれる。すなわち、推奨されるアルキル基は、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、２‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、２‐ペンチル、neo‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル及び２‐ヘキシル基である。ｎ‐ブチル基がとりわけ好ましい。

本発明の方法の別の好ましい形態は以下となる方法である。
（Ｃ）使用する希釈剤が、芳香族炭化水素化合物、好ましくはベンゼン、トルエン又はキシレン、特に好ましくはトルエン、あるいは任意でハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素化合物、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン、特に好ましくはジクロロメタンであり、
（Ｄ）反応は、−１０〜＋３０℃、好ましくは０〜２８℃、特に好ましくは２０〜２５℃の温度範囲内で行い、
（Ｅ）４−フェニルブタノールを１０〜２４０分以内、好ましくは１５〜６０分以内で添加し、得られた反応混合物をさらに３０〜１８０分間、好ましくは４５〜１５０分間攪拌し、
（Ｆ）４−フェニルブタノール１当量に対して、０．７５〜２．５当量、好ましくは１．５〜２．２当量、さらに好ましくはおよそ２当量の１，６−ジブロモヘキサンを用い、
（Ｇ）４−フェニルブタノール１当量に対して、２．５〜５．５当量、好ましくは２．８〜５．２当量、さらに好ましくは３．０〜４．０当量の塩基を用い、
（Ｈ）４−フェニルブタノール１当量に対して、０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０２〜０．２当量、さらに好ましくは０．０５〜０．１５当量の相間移動触媒を用い、
（Ｉ）１，６−ジブロモヘキサンと塩基と相間移動触媒と希釈剤とを含有する混合物には、１，６−ジブロモヘキサンを１容量部とすると、１．５〜４．０容量部、好ましくは２．０〜３．０容量部、より好ましくは２．２〜２．８容量部の希釈剤が含有され、
（Ｊ）４−フェニルブタノールと希釈剤とを含有する混合物には、４−フェニルブタノールを１容量部とすると、１．５〜１０容量部、好ましくは２．０〜６．０容量部、より好ましくは３．０〜５．０容量部の希釈剤が含有され、
（Ｋ）反応終了後に反応混合物に水を添加し相を分離させ、有機相を水で洗って減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で分留する。

特に好ましい形態においては、およそ２倍の容量のトルエンに加えた４−フェニルブタノール１当量を、約２当量の１，６−ジブロモヘキサンと、３〜５当量のＫＯＨと、約０．１当量のテトラ−ｎ‐ブチルアンモニウム硫酸水素塩と、４−フェニルブタノールの容量に対して４〜６倍の容量のトルエンとを含有する混合物中に、２０〜３０℃の温度で攪拌しながら１０〜６０分以内に計り入れる。添加がすべて終了した後、混合物をトルエンで洗い、９０〜３６０分間、好ましくはおよそ１８０〜２４０分間、２０〜３０℃で攪拌する。水を加えて有機相を取り出し水で洗う。有機相を濃縮させ、残渣を高真空下で分留する。
本発明の方法による更なる有利な態様としては、本発明の方法の空間−時間（space-time）の生産量が高く、かつ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンが高収量で高純度であるということで、この４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンを、直接または蒸留してからさらに処理を行いサルメテロールを形成することができる。

本発明の方法で製造した４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンを出発原料として、それ自体は公知の方法、例えばＤＥ3414752又はＥＰ1132373に記載の方法によってサルメテロールが製造される。
以下の実施例は、４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンを製造するための一例として実施される方法をいくつか例示するものである。実施可能な方法を一例として説明したにすぎないものとして、その内容に本発明を限定することなく解釈されるべきである。

実施例１ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼン
247.5ml（1.65mol）の４−フェニルブタノールと500mlのトルエンとの混合物を、509.6ml（3.3mol）の１，６−ジブロモヘキサンと402gの苛性カリ粉末（6.1molのＫＯＨ）と5.6g（0.165mol）のテトラ−ｎ‐ブチルアンモニウム硫酸水素塩と1250mlのトルエンとを含有する混合物に２０〜２５℃で攪拌しながら４５分間以内で添加する。
添加がすべて終了した後に、混合物を125mlのトルエンで洗い、２０〜２５℃でさらに２．５時間攪拌する。その後、1875mlの水を加えて有機相を分離させ、1250mlの水で２回洗う。有機相をロータリーエバポレータを用いて減圧下蒸発させて、残渣を高真空下（ｐ＜0.1mbar）で分留させる。408.5g（理論値の７９％）の目的化合物が無色の油状で得られる。
実施例２ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼン
10ml（0.0655mol）の４−フェニルブタノールと20mlのトルエンとの混合物を、20.2ml（0.131mol）の１，６−ジブロモヘキサンと16gの苛性カリ粉末（0.242molのＫＯＨ）と2.2g（0.0066mol）のテトラ−ｎ‐ブチルアンモニウム硫酸水素塩と50mlのトルエンとを含有する混合物に２５〜３０℃で攪拌しながら１５分間以内で添加する。
添加がすべて終了した後に、混合物を5mlのトルエンで洗い、２５〜３０℃で２時間攪拌する。その後、75mlの水を加えて有機相を分離させ、50mlの水で２回洗う。有機相をロータリーエバポレータを用いて減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下（ｐ＜0.1mbar）で分留させる。14.62g（理論値の７１％）の目的化合物が無色の油状で得られる。

比較例１ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼン（ＥＰ1132373に該当）
5ml（0.0323mol）の４−フェニルブタノールと10.1ml（0.0657mol）の１，６−ジブロモヘキサンとの混合物に、8gの苛性カリ粉末（0.121molのＫＯＨ）を攪拌しながら添加すると、温度が約３０℃に上昇する。さらに、1.1g（0.0033mol）のテトラ−ｎ‐ブチルアンモニウム硫酸水素塩を加えると、温度は約６５℃に上がる。
添加がすべて終了した後に、混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を50mlのジエチルエーテルに溶解して50mlの水を加える。有機相を分離、乾燥させる。有機相をロータリーエバポレータを用いて減圧下で蒸発させ、残渣を高真空下（ｐ＜0.1mbar）で分留させる。5.8g（理論値の５６％）の目的化合物が無色の油状で得られる。
比較例２ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼン
20.2ml（0.131mol）の１，６−ジブロモヘキサンと16gの苛性カリ粉末（0.242molのＫＯＨ）と2.2g（0.0066mol）のテトラ−ｎ‐ブチルアンモニウム硫酸水素塩との混合物に、10ml（0.0655mol）の４−フェニルブタノールを２０〜３０℃で攪拌しながら１５分以内で添加する。自然に発熱反応となり、温度はほとんど調整することができなかった。添加が終わるころには、硬い塊が形成され反応混合物を攪拌することができなかった。

Claims (16)

1. 塩基及び相間移動触媒の存在下で４−フェニルブタノールを１，６−ジブロモヘキサンと反応させることによる４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンの改良された製造方法であって、
   １，６−ジブロモヘキサンと塩基と相間移動触媒と希釈剤とを含有する混合物に、希釈剤に加えた４−フェニルブタノールを１０〜２４０分以内に添加し、
   得られた反応混合物をさらに３０〜１８０分間攪拌し、
   その後、４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ブチルベンゼンを単離することを特徴とする前記製造方法。
2. 前記塩基として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記塩基として水酸化カリウムを使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 前記塩基として水酸化ナトリウムを使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 前記塩基として水酸化リチウムを使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. 前記相間移動触媒としてテトラアルキルアンモニウム塩又はテトラアルキルホスホニウム塩を使用することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 前記相間移動触媒としてテトラアルキルアンモニウム硫酸水素塩を使用することを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. 希釈剤として芳香族炭化水素化合物又はハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素化合物を使用することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 希釈剤としてトルエン又はジクロロメタンを使用することを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. 前記反応が、−１０〜＋３０℃の温度範囲内で行われることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. ４−フェニルブタノール１当量に対して、０．７５〜２．５当量の１，６−ジブロモヘキサンが用いられることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. ４−フェニルブタノール１当量に対して、２．５〜５．５当量の塩基が用いられることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. ４−フェニルブタノール１当量に対して、０．０１〜０．５当量の相間移動触媒が用いられることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. １，６−ジブロモヘキサンと塩基と相間移動触媒と希釈剤とを含有する前記混合物が、１容量部の１，６−ジブロモヘキサンに対して１．５〜４．０容量部の希釈剤を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. ４−フェニルブタノールと希釈剤との前記混合物が、１容量部の４−フェニルブタノールに対して１．５〜１０容量部の希釈剤を含むことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記反応の終了後に前記反応混合物に水を添加し相を分離させ、有機相を水で洗って減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で分留することを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。