CN103687839A

CN103687839A - 前体化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103687839A
Application number: CN201280035869.9A
Authority: CN
Inventors: R.阿查纳思; S.巴拉杰; A.M.卡达维帕兰普默罕默德; S.尼尔森; S.M.费尔韦
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2011-07-21
Filing date: 2012-07-20
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2032-07-20
Also published as: JP6118318B2; US8946483B2; DK2734494T3; EP2734494A1; JP2014527516A; US20140135531A1; ES2710564T3; EP2734494B1; WO2013011115A1; CN103687839B

Abstract

本发明涉及一种获得放射性药物前体的方法，且尤其是被保护的氨基酸衍生物的前体，其可用作用于体内成像程序，例如正电子发射断层摄影术(PET)中放射性同位素标记的氨基酸产生的前体。

Description

前体化合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种获得放射性药物前体的方法，尤其是被保护的氨基酸衍生物的前体，其可用作生产用于体内成像程序，例如正电子发射断层摄影术(PET)中放射性同位素标记的氨基酸的前体。

发明背景

近年来，已将一系列放射性卤素-标记的氨基酸化合物，包括[¹⁸F]-1-氨基-3-氟环丁烷甲酸([¹⁸F]-FACBC)，设计为新型的放射性药物。[¹⁸F]-FACBC作为一种对高增殖性肿瘤的诊断剂被认为是有效的，原因是其具有被肿瘤上的氨基酸转运蛋白特异性吸收的性质。

虽然目前有大量公开的合成[¹⁸F]-FACBC及其前体的方法，但它的某些方法过于冗长(例如EP1978015)、收率低，或者遭受与终产物(即[¹⁸F]-FACBC)和/或导致产生所述产物的中间体的纯化相关的问题的困扰。因此，目前对制备[¹⁸F]-FACBC和/或导致产生[¹⁸F]-FACBC的中间体的新方法仍存在需求。

在一实施方案中，本发明涉及一种从产物混合物中基本上除去一种1,2-二卤素杂质的方法，其包括：

(a) 使所述产物混合物与醇盐反应，由此将所述1,2-二卤素杂质转化为链烯烃；和

(b) 除去所述链烯烃。

在某些实施方案中，所述醇盐为甲醇盐(例如甲醇钠)。在某些实施方案中，所述链烯烃通过真空(例如真空蒸馏)除去。

在其它实施方案中，本发明涉及一种从包含式(II)化合物的产物混合物中基本上除去式(I)的1,2-二卤素杂质的方法，

(I)

其中：

Ar是取代的或未被取代的芳基或者取代或未被取代的杂芳基；

X₁是杂原子；

X₂和X₃独立地相同或不同，为卤素；和

m和n独立地相同或不同，为1-5的整数；

(II)

其中Ar、X₁、X₂、X₃、n和m定义同上，和p为1-5的整数；

其中该方法包括：

(a) 使所述产物混合物与醇盐反应，由此将所述式(I)的1,2-二卤素杂质转化为式(III)的链烯烃；和

(III)

其中Ar、X₁、n和m定义同上；和

(b) 除去式(III)的链烯烃。

在某些实施方案中，所述醇盐为甲醇盐(例如甲醇钠)。在某些实施方案中，式(III)的链烯烃通过真空(例如真空蒸馏)除去。在其它实施方案中，式(I)化合物中的m和n是1。在另外的其它实施方案中，式(II)化合物中的m和n是1。在还有的其它实施方案中，式(III)化合物中的m和n是1。在其它实施方案中，X₁是氧。在其它实施方案中，X₂和/或X₃是溴。在一实施方案中，X₂和X₃都是溴。在另外的其它实施方案中，Ar是苯基。

在某些实施方案中，式(I)化合物是式(IV)化合物：

(IV)。

在某些实施方案中，式(II)化合物是式(V)化合物：

(V)。

在某些实施方案中，式(III)化合物是式(VI)化合物：

(VI)。

在还有的其它实施方案中，本发明涉及一种制备式(VIII)化合物的方法：

(VIII)

该方法包含：

(a) 使苄基溴与表溴醇反应，得到一种产物混合物，其包含式(IV)化合物和式(V)化合物：

　　　　(IV)　　　　　　　　　　　(V)

(b) 使所述产物混合物与醇盐反应，由此将式(IV)化合物转化为式(VI)化合物：

(VI)；

(c) 除去式(VI)化合物，以便保留式(V)化合物；

(d) 使保留的式(V)化合物与甲亚磺酰基-甲硫基-甲烷反应，得到式(VII)化合物：

(VII)，

然后与甲苯进行后处理反应；

(e) 在甲苯中水解式(VII)化合物，得到式(VIII)化合物；和

(f) 纯化式(VIII)化合物。

在某些实施方案中，所述纯化包括真空蒸馏。

在某些实施方案中，本发明涉及一种从产物混合物中基本上除去1,2-二卤素杂质的方法，其包括：

(b) 除去所述链烯烃。

本文中单独或组合所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“醇盐”指烷基-O-X⁺，其中X⁺是平衡离子。示例性的平衡离子包括锂、钠、钾、铯等。在某些实施方案中，平衡离子是钠。示例性的烷醇钠包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠等。在一优选的实施方案中，所述醇盐是甲醇盐。在某些实施方案中，优选的醇盐是甲醇钠。

本文所用的术语“烷基”指可以为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔丁基、戊基、己基、庚基等。优选的烷基是C_1-10烷基，例如C_1-5烷基和C_1-3烷基。

本文所用的术语“链烯烃”或“链烯基”指包含至少一个不饱和碳-碳键的碳链。所述碳链可以是直链、支链或其组合。在某些实施方案中，所述链烯烃是C_2-10链烯烃，例如C_2-5链烯烃或C_2-3链烯烃。在某些实施方案中，所述链烯烃可包含一或多个杂原子。本文所用的术语“杂原子”指原子N、O、P、B、S和Si。在某些实施方案中，所述杂原子选自N、O和S。

在某些实施方案中，所述链烯烃具有十分不同的物理或化学性质，这使得可将其从产物混合物中分离出来。因此，例如，所述链烯烃可能是低沸点的链烯烃，其可通过应用真空；通过蒸馏；或者通过应用真空蒸馏除去。或者，所述链烯烃可具有充分不同的R_f (即阻滞因数)，由此其可通过应用色谱方法(例如HPLC、柱色谱等)分离或除去。在还有的另一种选择中，所述链烯烃由于存在双键及其固有的活性，其可选择性地(即不影响产物混合物中所要求的产物)化学转化为可通过本领域已知方法除去的另一种产物。

此外，所述链烯烃可被取代或未被取代。当所述链烯烃被取代时，取代基可以是C_5-10芳基或者任何本领域已知的适合的取代基，包括卤代基团、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、链烯基、链炔基、羟基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、氨基等，或其组合。在某些实施方案中，可存在于链烯烃上的所述C_5-10芳基本身可被上述任何取代基取代。

本文所用的“链炔基”和其它类似术语包括包含至少一个碳碳三键的碳链。

本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中“烷基”定义同上。

术语“芳基”指为单环或稠合在一起的多环的芳族取代基。芳基包含C_2-10芳基。示例性芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。包含一或多个杂原子的的芳基(如吡啶基)通常被称作“杂芳基”。当形成多个环时，至少其中一个组成环是芳环。在某些实施方案中，多环中的至少一个包含杂原子，由此形成含杂原子的芳基。

本文所用的术语“芳氧基”和“杂芳氧基”分别指芳基-O-和杂芳基-O-。

本文所用的术语“芳烷基”和“杂芳烷基”分别指与烷基键合的芳基或杂芳基。

本文所用的术语“芳烷氧基”和“杂芳烷氧基”分别指与烷氧基键合的芳基或杂芳基。

本文所用的术语“氨基”指-NRR’，其中R和R’独立为氢、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选被取代。

在另一实施方案中，本发明涉及一种从包含式(II)化合物的产物混合物中基本上除去式(I)的1,2-二卤素杂质的方法，

(I)

其中：

X₁是杂原子；

X₂和X₃独立地相同或不同，为卤素；和

m和n独立地相同或不同，为1-5的整数；

(II)

其中Ar、X₁、X₂、X₃、n和m定义同上，和p为1-5的整数；

其中该方法包括：

(III)

其中Ar、X₁、n和m定义同上；和

(b) 除去式(III)的链烯烃。

在某些实施方案中，式(III)的链烯烃通过真空(例如真空蒸馏)除去。

在某些实施方案中，式(II)化合物是其中m、n和p是1的化合物。在某些其它实施方案中，式(II)化合物是其中m、n和p是1；和X₁是氧的化合物。在还有的其它实施方案中，式(II)化合物是其中m、n和p是1； X₁是氧；和X₂和/或X₃是溴的化合物。在还有的其它实施方案中，式(II)化合物是其中m、n和p是1； X₁是氧；和X₂和X₃是溴的化合物。在其它实施方案中，式(II)化合物是这样的化合物，其中Ar是苯基；m和n是1；X₁是氧；X₂和X₃是溴，以致式(II)化合物是式(V)化合物：

(V)。

在某些实施方案中，式(I)的1,2-二卤素杂质是其中m和n是1的化合物。在某些其它实施方案中，式(I)的1,2-二卤素杂质是其中m和n是1；和X₁是氧的化合物。在还有的其它实施方案中，式(I)的1,2-二卤素杂质是其中m和n是1；X₁是氧；和X₂和/或X₃是溴的化合物。在还有的其它实施方案中，式(I)的1,2-二卤素杂质是其中m和n是1； X₁是氧；和X₂和X₃是溴的化合物。在其它实施方案中，式(I)的1,2-二卤素杂质是这样的化合物，其中Ar是苯基；m和n是1；X₁是氧；和X₂和X₃是溴，使得式(I)的1,2-二卤素杂质是式(IV)化合物：

(IV)

在某些实施方案中，式(III)化合物是其中m和n是1的化合物。在某些其它实施方案中，式(III)化合物是其中m和n是1；和X₁是氧的化合物。在其它实施方案中，式(I)化合物是化合物，其中Ar是苯基；m和n是1；和X₁是氧，使得式(III)化合物是式(IV)化合物：

(VI)

在描述和要求本发明时，可使用依照如下给出的附加定义的下列术语。

单数形式的“一个”、“一种”或“该”包括复数的对象，除上下文中明确指出除外。因此，例如，涉及“醇盐”时包括指涉的一或多种醇盐。

本文所用的术语“基本上”指一种作用、特征、性质、状态、结构、项目或结果的完全或接近完全的范围或程度。例如，“基本上”封闭的物体指物体或者完全被封闭或者接近封闭式。与绝对完整性偏离的准确的可允许程度在某些情况下可依赖于特定的环境。但是，一般来讲，完全的接近度应是为了得到相同的整体结果，如同获得绝对和完全完整性一样。“基本上”的用法等同适用于当否定含义指完全或接近完全缺乏一种作用、特征、性质、状态、结构、项目或结果之时。例如，“基本上除去1,2-二卤素杂质”指或者完全除去或者如此接近完全除去1,2-二卤素杂质，以致效果将与无1,2-二卤素杂质存在相同。在某些实施方案中，“基本上除去一种1,2-二卤素杂质”指仍可存在某些1,2-二卤素杂质，只要无其可测定的作用即可。

本文所用的术语“大约”用于给数值范围端点提供弹性，倘若给定值可以“稍高”或“稍低”于所述端点。

如本文中所用，项目、结构要素、组成要素和/或材料的复数，为方便起见，可以以一般的目录形式呈现。但是，应解释这些目录如同目录中的各成员被单独认定为一种单独和唯一的成员一样。因此，这些目录的单独成员不应被解释为实际上等价于相同目录的任何其它成员，因其仅基于它们在普通组群中的陈述而不是相反地指出。

浓度、数量和其它数字数据在此都可以以范围形式表示或呈现。应理解的是这种范围形式仅为方便和简洁之用，因此应灵活解释为不仅包括以范围的限度形式明确所列举的数值，也可包括那个范围内所囊括的所有各个单独的数值或子范围，如同各数值和子范围所明确地列举的一样。如例证所示，应将“约1-约5”的数字范围理解为不仅包括约1-约5的明确地列举的值，还包括所指明范围内的各个单独的数值的子范围。因此，包括在该数字范围内的是各个单独的值，如2、3和4以及子范围，如1-3，2-4和3-5等，以及单独的1、2、3、4和5。

相同的原理适用于仅叙述一个数值的范围，如最小值或最大值。另外，这种解释都应适用，而无论所描述的范围宽度和特征如何。

式(II)化合物，包括式(V)化合物，用作制备[¹⁸F]-FACBC的前体。在某些实施方案中，可将式(II)化合物按若干步骤转化为合成[¹⁸F]-FACBC的其它前体。可由式(II)化合物合成的示例性前体包括以下流程1中所示的式(V)和(VIII)化合物。

流程I

虽然流程I中所示的合成程序使用特定的试剂，但本领域技术人员认定可使用其它溶剂和试剂来完成所要求的转化。例如，产生式(IV)化合物的反应步骤，虽然采用CuCl₂进行，但也可使用Hg²⁺ (例如HgCl₂)进行。

流程I中所示的各产物可通过本领域已知的方法纯化，包括结晶、色谱方法(例如HPLC、柱色谱法等)、蒸馏等。

可将式(VIII)化合物以多步合成法转化为[¹⁸F]-FACBC，其最后的各步骤在以下流程II中呈现。

流程II。

实施例

提供下列实施例以举例说明本发明，但不构成对其的限定。

实施例1

室温下，将氯化铜(II) (8.37 g)和苄基溴(750 mL)用磁力搅拌棒搅拌。向反应物中加入表溴醇(674 mL)。将反应物加热至回流(155-160℃) 11小时，然后使之冷却至室温。将反应混合物减压蒸馏，在0.07-0.026毫巴和155-180℃下收集主要馏分。该反应得到1.5 kg正确的化合物，收率约60 %，纯度70-75%。

化合物(V)：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：δ_H 7.42-7.28 (m, 5H)，4.66 (s, 2H)，3.80 (quin, J=5.3 Hz, 1H)，3.57 (d, J=5.3 Hz, 4H)。

所分离产物中的主要杂质是式(IV)化合物。式(IV)化合物和式(V)化合物不能被有效地分离，原因是这两种化合物的沸点接近。一般有20 mol %的式(IV)化合物污染所要求的式(V)产物。

式(IV)化合物可通过将包含式(IV)和(V)化合物的粗反应混合物用甲醇钠处理而有效除去。将粗制式(V)化合物(100 g)加入到装配有氮气流的反应容器中(1 L)。向该容器中加入甲醇(500 mL)并搅拌10-15 min。将甲醇钠(170ml, 25%在甲醇中)加入到反应混合物中。室温下将反应混合物搅拌4-6 h。反应完成通过HPLC监测。

将反应混合物用水(300 mL)猝灭。在减压下蒸发甲醇(例如在旋转蒸发器上)。将得到的残留物提取至二氯甲烷(DCM; 2 x 200 mL)中，用水洗涤直至提取物对石蕊试纸显中性。分离要除去的DCM层，减压除去DCM。将得到的残留物脱气，以除去痕量的DCM。将粗产物真空蒸馏，在0.87-0.82毫巴和110-120℃下收集主要馏分。

在这些条件下，将式(IV)化合物转化为式(VI)化合物。得到的式(VI)化合物是一种相对于式(V)化合物具有足够低的沸点的化合物，以致式(VI)化合物可通过蒸馏选择性地除去。

实施例2

本发明人惊奇地和意外地发现这种反应的收率可通过改善起始原料的质量增加，例如通过从如上所述的反应混合物中除去式(IV)化合物。

将设备在使用前干燥，然后保持气氛为惰性(氮气)。向反应器内加入四氢呋喃(THF; 40 L)，同时保持温度约为-20℃。加入起始原料甲亚磺酰基-甲硫基-甲烷(1.5 kg)，接着加入n-BuLi (5.33 L, 2.5M在己烷中)，同时保持温度低于-8℃。加入n-BuLi后，将反应物在-10℃下搅拌2 h。将式(V)化合物(1.86 kg)用THF (5 L)预稀释，然后加入到反应器中，同时保持温度约为-10℃。将温度保持在-10℃下1小时，然后使之升温至室温过夜。将反应物通过加入乙酸(~200 mL)中和，接着蒸发THF。然后将粗产物用DCM (10 L)稀释，用水洗涤(2 x 10 L)。真空浓缩有机相，加入甲苯(5 L)，将粗产物共沸干燥，然后分离。在某些实施方案中，除去甲苯后，将产物用冷己烷(2体积)洗涤。

后处理可通过在洗涤过程中用甲苯代替DCM来改善。虽然不拘泥于理论束缚，但认为甲苯可除去从反应中遗留的过量的甲亚磺酰基-甲硫基-甲烷。

在某些实施方案中，该反应可在甲苯中进行，由此消除使用和蒸发THF的需要。

将粗产物用甲苯稀释至2 L，并施加至硅胶垫中。将该垫湿法装填，用甲苯预洗脱。用于分离1.5 kg批的填充垫为直径40 cm，高22 cm。将粗产物施加于该垫上后，按下列顺序用各10 L部分的洗脱液洗脱：2 x 10 L甲苯；2 x 10 L甲苯:二氯甲烷(DCM) (50:50)；1 x 10 L DCM；3 x 10 L DCM:乙酸乙酯(80:20)；5 x 10 L DCM:乙酸乙酯(70:30)；1x 10 L DCM:乙酸乙酯(60:40)；5 x 10 L DCM:乙酸乙酯(50:50)。收集产物部分，真空蒸发溶剂。分离总量487 g的产物。也分离出含有207g产物的侧馏分。对起始原料纯度进行校正时，产物的总收率为56% (40%无侧馏分)。

在某些实施方案中，可对式(VII)化合物进行蒸馏(例如高真空)代替使用如上所述的柱色谱法。在其它实施方案中，式(VII)化合物可无需纯化而用于下一步骤中(即转化为式(VIII)化合物)。

化合物(VII)：非对映异构体A：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：δ_H 7.38-7.27 (m, 5H)，4.47 (s, 2H)，4.35 (tt, J=7.4, 6.8 Hz,1H)，2.79-2.73 (m, 1H)，2.71-2.66 (m, 1H)，2.47-2.40 (m, 1H)，2.18-2.13 (m, 1H)，2.45 (s, 3H)，2.12 (s, 3H)。非对映异构体B：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：δ_H 7.38-7.27 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 4.20 (tt, J=7.5,6.0 Hz,1H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。

实施例3

将无水THF (950 mL)加入到配备有氮气流插口的四颈反应瓶 (2 L)中。加入甲亚磺酰基-甲硫基-甲烷(35 mL)，将反应混合物保持在在约-10℃下。向反应混合物中滴加入BuLi (140 mL)，同时保持温度在-10℃。将反应混合物在-10℃下搅拌1小时。将根据本文所述方法纯化的式(V)化合物(35 g)用加入的THF (50 mL)预稀释，同时保持温度在-10℃。将温度保持在-10℃下1小时，然后使之升温至室温(约25℃)。将反应混合物室温下搅拌过夜(约16 hrs)。

将反应混合物用乙酸中和，然后蒸发THF。将得到的残留物溶解于甲苯(600 mL)中，用水洗涤(2 x 100 mL)。将包含产物的甲苯层原样用于下一步骤(即无需进一步纯化)。参见例如实施例5。

实施例4

将乙醚(26.5 L)加入到反应器(30-35 L反应器)中，当加料开始时，给反应器施加水冷却。向反应器中加入式(VII)化合物(1.064 kg)。将高氯酸(0.932 L, 60%)用水(0.664 L)预稀释，然后用20-30分钟慢慢加入到10℃下的反应器中。高氯酸加入完毕后，停止冷却，然后在~20℃下将反应物搅拌(剧烈)过夜。将反应通过加入溶解于8 L水中的NaHCO₃ (900 g)猝灭，直至pH约为7。排出水相，将反应混合物用另外的7 L水洗涤。真空除去乙醚，加入甲苯(2 L)，然后将粗混合物共沸干燥。

将粗产物用甲苯稀释至约2 L，并加载至硅胶垫中。将该垫湿法装填，用甲苯预洗脱。用于分离1.5 kg批的填充垫为直径40 cm，高22 cm。将粗产物施加于该垫上后，按下列顺序用各10 L部分的洗脱液洗脱：3 x 10 L甲苯；9 x 10 L甲苯:乙酸乙酯(95:5)。收集产物部分，真空蒸发溶剂。需要高真空除去最后的5%甲苯。分离出总量533 g的产物(收率 = 77%)。GC分析表明纯度为95%。

化合物(VIII)：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)：δ_H 7.40-7.29 (m, 5H)，4.53 (s, 2H)，4.38 (tt, J=6.6,4.7 Hz, 1H)，3.3-3.1 (m, 4H)。

实施例5

在某些实施方案中，可将实施例4中所述反应中使用的乙醚用甲苯代替。在其它实施方案中，后处理过程中有机相的蒸发可有利地导致共沸除去所有的水。在再有的其它实施方案中，当加入碳酸氢盐中和反应物时，可停止反应器，移出水相，然后进行中和和洗涤步骤。

将在甲苯(600 mL)中的粗品式(VII)化合物加入到四颈反应容器(2 L)中。将混合物冷却至-15℃。用30分钟时间，向反应混合物中加入高氯酸的冷溶液(24 mL，用24 mL水预稀释)，同时保持温度低于10℃。用2小时时间，使生成的混合物升温至室温。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应用固体NaHCO₃ (30 g)猝灭，并调节pH至~7。弃去水相，将反应混合物用水洗涤(2 x 100 mL)。减压除去甲苯(例如在旋转蒸发器上)。将粗产物真空蒸馏，在0.87-0.82毫巴和86-92℃下收集主要馏分。

在某些实施方案中，可以删去实施例2中所述的纯化步骤(真空蒸馏)。在其它实施方案中，在实施例2中可使用甲苯作为溶剂，并可删除纯化步骤，使得式(VII)化合物在不经纯化下进行并转化为式(VIII)化合物。然后可将式(VIII)化合物经蒸馏或柱色谱纯化。

虽然以上说明书包括细节和具体的实施例，但应理解包括的这些实施例的目的仅为了说明，并不能看做是对本发明的限定。在不背离本发明精神和范围之下可对本文所述的实施方案进行修改，这些也意欲包括在下述的权利要求书及其法律等同物中。

Claims

1.一种从产物混合物中基本上除去1,2-二卤素杂质的方法，其包括：

(b) 除去所述链烯烃。

2.权利要求1的方法，其中所述醇盐为甲醇盐。

3.权利要求1的方法，其中所述甲醇盐为甲醇钠。

4.权利要求1的方法，其中所述链烯烃通过真空除去。

5.权利要求1的方法，其中所述链烯烃通过真空蒸馏除去。

6.一种从包含式(II)化合物的产物混合物中基本上除去式(I)的1,2-二卤素杂质的方法，

　　　　　　(I)

其中：

Ar是取代的或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；

X₁是杂原子；

X₂和X₃独立地相同或不同，为卤素；和

m和n独立地相同或不同，为1-5的整数；

　　　　　　(II)

其中Ar、X₁、X₂、X₃、n和m定义同上，和p为1-5的整数；

其中该方法包括：

(a) 使所述产物混合物与醇盐反应，由此将所述式(I)的1,2-二卤素杂质转化为一种式(III)的链烯烃；和

其中Ar、X₁、n和m定义同上；和

(b) 除去式(III)的链烯烃。

7.权利要求6的方法，其中所述醇盐为甲醇盐。

8.权利要求6的方法，其中所述甲醇盐为甲醇钠。

9.权利要求6的方法，其中式(III)的链烯烃通过真空除去。

10.权利要求6的方法，其中式(III)的链烯烃通过真空蒸馏除去。

11.权利要求6的方法，其中式(I)化合物中的m和n是1。

12.权利要求6的方法，其中式(II)化合物中的m和n是1。

13.权利要求6的方法，其中式(III)化合物中的m和n是1。

14.权利要求11-13的任一项的方法，其中X₁是氧。

15.权利要求11或12的任一项的方法，其中X₂和/或X₃是溴。

16.权利要求11-13的任一项的方法，其中Ar是苯基。

17.权利要求11的方法，其中式(I)化合物是式(IV)化合物：

　　　　　　(IV)　　　　　　　。

18.权利要求12的方法，其中式(II)化合物是式(V)化合物：

　　　　　　(V)　　　　　　　　。

19.权利要求13的方法，其中式(III)化合物是式(VI)化合物：

　　　　　　(VI)　　　　　　　。

20.一种制备式(VIII)化合物的方法：

　　　　　　(VIII)

该方法包含：

　　　　　(IV)　　　　　　　　　　(V)

　　　　　　(VI)；

(c) 除去式(VI)化合物，以便保留式(V)化合物；

(d) 使剩余的式(V)化合物与甲亚磺酰基-甲硫基-甲烷反应，得到式(VII)化合物：

　　　　　　(VII)，

然后与甲苯进行后处理反应；

(e) 在甲苯中水解式(VII)化合物，得到式(VIII)化合物；和

(f) 纯化式(VIII)化合物。

21.权利要求20的方法，其中所述纯化包括真空蒸馏。