CN107074699A - 用于制备5‑溴‑1,2,3‑三氯苯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备具有化学式I(I)的化合物的方法该方法包括在一种酸性催化剂的存在下，使一种具有化学式II(II)的化合物与一种溴化剂进行反应成为一种具有化学式III(III)的化合物，

Description

用于制备5-溴-1,2,3-三氯苯的方法
本发明涉及使用1-溴-2,3,4-三氯苯作为中间体制备1,2,3-三氯-5-溴-苯。
1,2,3-三氯-5-溴苯是制药工业和农业化学工业中用于制备生物活性化合物的重要中间体，如例如描述在WO 2012/120135中。
根据纳兰德尔，N.(Narander,N.)；史里尼瓦苏，P.(Srinivasu,P.)；库尔卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加万，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通讯》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特，R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135。5-溴-1,2,3-三氯-苯可以根据以下方案1进行制备：
方案1：
已知方法的显著缺点是需要在第二步中使用化学计算量的氯化铜，因此使得该方法在大规模上对环境不利。另一个棘手的问题是在第二步中形成显著量的副产物，最值得注意地是1-溴-3,5-二氯-苯。
已发现，可以通过使用1-溴-2,3,4-三氯苯作为中间体有利地制备1,2,3-三氯-5-溴-苯。因此，本发明的目的是提供使用1-溴-2,3,4-三氯苯作为中间体用于制备1,2,3-三氯-5-溴苯的方法。这种方法显示出有利的环境概貌、高产率和少量的副产物。
在芳香族环中卤素原子从一个位置到另一个位置的碱诱发的运动被称为卤素跳跃反应(halogen dance reaction)，并且在芳香族和杂芳香族系统中都是已知的，其条件是环上的氢的酸度存在显著差异(综述文章：斯科努瑞克，M.(Schnürch,M.)；思本娜，M.(Spina,M.)；凯恩，A.F.(Khan,A.F.)；密侯韦，M.D.(Mihovilovic,M.D.)；思戴蒂，P.(Stanetty,P.)《化学会志综述》(Chem.Soc.Rev.)2007，36，1046)。然而，在简单芳族体系的情况下，由于低选择性以及由于形成苯炔中间体而产生的副产物的显著形成，所以该反应很少具有合成价值(例如描述在：马赫，M.H.(Mach,M.H.)；班尼特，J.F.(Bunnett,J.F.)《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1980，45，4660)。在合成上有用的少数几个实施例中，为了获得良好的产率，需要低温与非常强的碱组合，例如如描述在赫斯，C.(Heiss,C.)；罗斯，T.(Rausis,T.)；斯鲁瑟，M.(Schlosser,M.)《合成》(Synthesis)2005，4，617中(方案2)：
方案2
出人意料地发现，在环境温度下，使用在四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃中的催化量的叔丁醇钾，可以将1-溴-2,3,4-三氯-苯异构化为1,2,3-三氯-5-溴-苯。在这些条件下，1,2,3-三氯-5-溴-苯和1-溴-2,3,4-三氯-苯之间的平衡比达到约80:20。然而，这不会导致材料损失，因为起始材料可以被分离和再循环。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法
该方法包括
a)在酸性催化剂的存在下，使具有化学式II的化合物
与溴化剂进行反应成为具有化学式III的化合物，
以及
b)在四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃中，使具有化学式III的化合物与叔丁醇钾进行反应成为具有化学式I的化合物。
以下方案3更加详细地描述了本发明的反应。
方案3
步骤a)
可以通过使具有化学式II的化合物与亲电子溴化剂进行反应来制备具有化学式III的化合物。适合的试剂包括但不限于溴和N-溴代琥珀酰亚胺。
通常，该反应在适合的酸性催化剂的存在下进行。适合的催化剂包括但不限于无机酸(例如硫酸、盐酸和磷酸)和路易斯酸(例如溴化铁(III)、溴化铝、三氟化硼合乙醚和四氯化钛)。任选地，所希望的催化剂也可以通过将溴和铁粉混合进行原位制作。
将具有化学式II的化合物转化为具有化学式III的化合物可以在不存在有机溶剂的情况下进行。可替代地，可以使用溶剂例如四氯甲烷、1,2-二氯乙烷和二硫化碳。
该反应可以在从0℃至150℃、优选地从40℃至120℃、最优选地从60℃至100℃的温度下进行。
步骤b)
可以通过用叔丁醇钾处理具有化学式III的化合物来制备具有化学式I的化合物。这种碱可以以催化量和化学计量进行使用。优选的量是在0.1摩尔当量和0.5摩尔当量之间。
该反应优选地在溶剂存在下进行。优选的溶剂是四氢呋喃和2-甲基-四氢呋喃，优选地是四氢呋喃。
该反应可以在从-80℃到100℃、优选地从0℃到50℃的温度、最优选地在环境温度下进行。
本发明的优选实施例提供了一种用于制备具有化学式I的化合物的方法
该方法包括
a)在一种酸性催化剂的存在下，该酸性催化剂选自下组，该组由以下各项组成：硫酸、盐酸、磷酸以及路易斯酸，或该酸性催化剂通过将溴和铁粉混合进行原位制备，使一种具有化学式II的化合物
与一种选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺的溴化剂进行反应，以形成一种具有化学式III的化合物，
以及
b)在四氢呋喃中，使具有化学式III的化合物与叔丁醇钾进行反应。
制备实例：
实例1：具有化学式III的1-溴-2,3,4-三氯-苯的制备
向1,2,3-三氯苯(1.5g，8.3mmol)在四氯甲烷(21ml)中的溶液中添加铁粉(0.92g，17mmol)。向此悬浮液中添加溴(2.7g，17mmol)，并将所得混合物在100℃下加热18小时。将该反应通过添加饱和水性NaHCO3和1M Na2S2O3的混合物进行淬灭。将所得混合物通过硅藻土过滤，将各层分离并将水相用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(用纯的庚烷洗脱)进行纯化，以获得呈白色粉末状的1-溴-2,3,4-三氯-苯(1.68g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H)。
可替代地，也可以通过进行以下程序获得具有化学式III的化合物：
将1,2,3-三氯-苯加热至60℃并添加溴化铁(III)(1.66g，5.5mmol)，随后添加溴(1.77g，11mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释并通过倾倒进饱和水性NaHCO3和1M Na2S2O3的混合物中进行淬灭。将所得混合物通过硅藻土过滤，将各层分离并将水相用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以获得呈米色粉末的纯的1-溴-2,3,4-三氯-苯(2.81g)。
实例2：具有化学式I的5-溴-1,2,3-三氯-苯的制备：
向1-溴-2,3,4-三氯-苯(50.0g，192mmol)在干四氢呋喃(25ml)里的溶液中添加在THF(52g，58mmol)中的1.0M KOtBu，并将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。将该反应用水性HCl酸化并将水相用二氯甲烷萃取(2x)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。该获得的粗产物(49.5g)含有比率为5.1:1的5-溴-1,2,3-三氯-苯和1-溴-2,3,4-三氯-苯的混合物。两种物质可以通过减压蒸馏进行分离，然后1-溴-2,3,4-三氯-苯可以再循环。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,2H)。

Claims (6)

1.一种用于制备具有化学式I的化合物的方法
该方法包括
a)在一种酸性催化剂的存在下，使一种具有化学式II的化合物
与一种溴化剂进行反应成为一种具有化学式III的化合物，
以及
b)在四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃中，使该具有化学式III的化合物与叔丁醇钾进行反应成为一种具有化学式I的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该酸性催化剂选自下组，该组由以下各项组成：硫酸、盐酸、磷酸以及路易斯酸，或该酸性催化剂通过将溴和铁粉混合进行原位制备。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该路易斯酸选自溴化铁(III)、溴化铝、三氟化硼合乙醚以及四氯化钛。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该溴化剂选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中使该具有化学式III的化合物与叔丁醇钾在四氢呋喃中进行反应成为一种具有化学式I的化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，该方法包括
a)在一种酸性催化剂的存在下，该酸性催化剂选自下组，该组由以下各项组成：硫酸、盐酸、磷酸以及路易斯酸，或该酸性催化剂通过将溴和铁粉混合进行原位制备，使一种具有化学式II的化合物
与一种选自溴和N-溴代琥珀酰亚胺的溴化剂进行反应，以形成一种具有化学式III的化合物，
以及
b)使该具有化学式III的化合物与叔丁醇钾在四氢呋喃中进行反应成为一种具有化学式I的化合物。
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