KR20170066428A - 5-브로모-1,2,3-트리클로로벤젠의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 화학식 II의 화합물(II)을 산 촉매의 존재 하에 브로민화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물(III)을 얻는 단계, 및 테트라히드로푸란 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 중의 화학식 III의 화합물을 칼륨 tert-부톡시드와 반응시켜 화학식 I의 화합물(I)을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00020

[화학식 II]
Figure pct00021

[화학식 III]

Description

5-브로모-1,2,3-트리클로로벤젠의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-BROMO-1,2,3-TRICHLOROBENZENE}
본 발명은 중간체로서 1-브로모-2,3,4-트리클로로 벤젠을 사용하는 1,2,3-트리클로로-5-브로모-벤젠의 제조에 관한 것이다.
1,2,3-트리클로로-5-브로모 벤젠은, 예를 들어 WO 2012/120135에 기재된 바와 같이 제약 및 농약 산업 둘 다에서 생물학적 활성 화합물의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
문헌 [Narander, N.; Srinivasu, P.; Kulkarni, S.J.; Raghavan, K.V. Synth. Comm. 2000, 30, 3669] 및 [Sott, R.; Hawner, C.; Johansen, J.E. Tetrahedron 2008, 64, 4135]에 따르면, 5-브로모-1,2,3-트리클로로-벤젠은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
공지된 방법의 중요한 단점은, 제2 단계에서 화학량론적 양의 염화구리의 사용 필요성이며, 그에 따라 대규모일 때 방법을 환경적으로 불리하게 만드는 점이다. 기타 다른 문제가 되는 사안은 제2 단계에서의 상당량의 부산물, 가장 현저하게는 1-브로모-3,5-디클로로-벤젠의 형성이다.
중간체로서 1-브로모-2,3,4-트리클로로 벤젠을 사용함으로써 1,2,3-트리클로로-5-브로모-벤젠이 유리하게 제조될 수 있는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 목적은, 중간체로서 1-브로모-2,3,4-트리클로로 벤젠을 사용하는 1,2,3-트리클로로-5-브로모 벤젠의 제조 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 유리한 환경적 프로파일, 높은 수율 및 적은 양의 부산물을 나타낸다.
할로겐 원자의 방향족 고리에서의 하나의 위치로부터 또 다른 위치로의 염기-유도된 이동은 할로겐 댄스 반응이라 불리고, 이는 방향족 및 헤테로방향족 시스템 둘 다에서 공지되어 있으며, 단 이들 사이에는 고리 수소의 산도에 있어 상당한 차이가 있다(검토 논문: [
Figure pct00002
, M.; Spina, M.; Khan, A.F.; Mihovilovic, M.D.; Stanetty, P. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1046]). 그러나, 단순 방향족 시스템의 경우, 반응은 낮은 선택성 및 벤진 중간체의 형성으로부터 야기되는 부산물의 상당한 형성으로 인해 합성 가치가 거의 없다(예를 들어 문헌 [Mach, M. H.; Bunnett, J.F. J. Org. Chem. 1980, 45, 4660]에 기재된 바와 같음). 몇몇 합성적으로 유용한 예에서는, 예를 들어 문헌 [Heiss, C.; Rausis, T.; Schlosser, M. Synthesis 2005, 4, 617]에 기재된 바와 같이(반응식 2), 매우 강한 염기와 조합된 저온이 우수한 수율을 얻기 위해 요구되었다:
[반응식 2]
Figure pct00003
놀랍게도, 상온에서 테트라히드로푸란 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 중의 촉매량의 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 1-브로모-2,3,4-트리클로로-벤젠을 1,2,3-트리클로로-5-브로모-벤젠으로 이성질화할 수 있는 것을 발견하였다. 이들 조건 하에, 1,2,3-트리클로로-5-브로모-벤젠과 1-브로모-2,3,4-트리클로로-벤젠 사이의 대략 80:20의 평형비에 도달한다. 그러나, 이는 출발 물질이 분리되고 재순환될 수 있기 때문에 물질 손실을 일으키지 않는다.
따라서, 본 발명에 따라,
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00004
을 산 촉매의 존재 하에 브로민화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00005
을 얻는 단계; 및
b) 테트라히드로푸란 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 중의 화학식 III의 화합물을 칼륨 tert-부톡시드와 반응시켜 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00006
을 얻는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
하기 반응식 3은 본 발명의 반응을 보다 상세히 나타낸다.
[반응식 3]
Figure pct00007
단계 a)
화학식 III의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 친전자성 브로민화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 시약은, 브로민 및 N-브로모 숙신이미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
통상적으로 반응은 적합한 산 촉매의 존재 하에 수행된다. 적합한 촉매는, 무기 산, 예컨대 황산, 염산 및 인산; 및 루이스 산, 예컨대 브로민화철(III), 브로민화알루미늄, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 사염화티타늄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 선택적으로 요망되는 촉매는 또한, 브로민을 철 분말과 혼합함으로써 동일계내에서 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 변환은 유기 용매 없이 수행될 수 있다. 대안적으로는, 용매, 예컨대 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 이황화탄소가 사용될 수 있다.
반응은 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃, 가장 바람직하게는 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 b)
화학식 I의 화합물은 칼륨 tert-부톡시드로의 처리에 의해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 염기는 촉매량 및 화학량론적 양 둘 다로 사용될 수 있다. 바람직한 양은 0.1 몰 당량 내지 0.5 몰 당량이다.
반응은 바람직하게 용매의 존재 하에 수행된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 및 2-메틸-테트라히드로푸란이고, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
반응은 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 가장 바람직하게는 상온에서 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는,
a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00008
을, 황산, 염산, 인산 및 루이스 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 또는 브로민을 철 분말과 혼합함으로써 동일계내에서 제조된 산 촉매의 존재 하에, 브로민 및 N-브로모 숙신이미드로부터 선택되는 브로민화제와 반응시켜, 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00009
을 형성하는 단계, 및
b) 테트라히드로푸란 중의 화학식 III의 화합물을 칼륨 tert-부톡시드와 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00010
의 제조 방법을 제공한다.
제조예:
실시예 1: 화학식 III의 1-브로모-2,3,4-트리클로로-벤젠의 제조
[화학식 III]
Figure pct00011
테트라클로로메탄(21 ml) 중의 1,2,3-트리클로로벤젠(1.5 g, 8.3 mmol)의 용액에 철 분말(0.92 g, 17 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액에 브로민(2.7 g, 17 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 및 1 M Na2S2O3의 혼합물의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(순수 헵탄으로 용리)에 의해 정제하여 1-브로모-2,3,4-트리클로로-벤젠(1.68 g)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00012
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 또한 하기 절차를 수행함으로써 얻어질 수도 있다:
1,2,3-트리클로로-벤젠을 60℃로 가열하고, 브로민화철(III)(1.66 g, 5.5 mmol)을 첨가한 후, 브로민(1.77 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하고, 상온까지 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 1 M Na2S2O3의 혼합물에 부음으로써 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 순수 1-브로모-2,3,4-트리클로로-벤젠(2.81 g)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
실시예 2: 화학식 I의 5-브로모-1,2,3-트리클로로-벤젠의 제조:
[화학식 I]
Figure pct00013
건조 테트라히드로푸란(25 ml) 중의 1-브로모-2,3,4-트리클로로-벤젠(50.0 g, 192 mmol)의 용액에 THF 중의 1.0 M KOtBu(52 g, 58 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl로 산성화시키고, 수성 상을 디클로로메탄(2 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 조 생성물(49.5 g)은 5-브로모-1,2,3-트리클로로-벤젠 및 1-브로모-2,3,4-트리클로로-벤젠의 5.1:1 비율의 혼합물을 함유한다. 두 물질 모두 감압 하에 증류에 의해 분리할 수 있고, 이어서 1-브로모-2,3,4-트리클로로-벤젠을 재순환시킬 수 있다.
Figure pct00014

Claims (6)

  1. a) 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00015

    을 산 촉매의 존재 하에 브로민화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00016

    을 얻는 단계; 및
    b) 테트라히드로푸란 또는 2-메틸-테트라히드로푸란 중의 화학식 III의 화합물을 칼륨 tert-부톡시드와 반응시켜 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00017

    을 얻는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산 촉매는 황산, 염산, 인산 및 루이스 산으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 브로민을 철 분말과 혼합함으로써 동일계내에서 제조되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 루이스 산은 브로민화철(III), 브로민화알루미늄, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 및 사염화티타늄으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 브로민화제는 브로민 및 N-브로모 숙신이미드로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물을 테트라히드로푸란 중에서 칼륨 tert-부톡시드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    a) 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00018

    을, 황산, 염산, 인산 및 루이스 산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 또는 브로민을 철 분말과 혼합함으로써 동일계내에서 제조된 산 촉매의 존재 하에, 브로민 및 N-브로모 숙신이미드로부터 선택되는 브로민화제와 반응시켜, 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00019

    을 형성하는 단계, 및
    b) 테트라히드로푸란 중의 화학식 III의 화합물을 칼륨 tert-부톡시드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 방법.
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