JP6640209B2 - ５−ブロモ−１，２，３−トリクロロベンゼンを調製するプロセス - Google Patents
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Description
本発明は、中間体として１−ブロモ−２，３，４−トリクロロベンゼンを用いる１，２，３−トリクロロ−５−ブロモ−ベンゼンの調製に関する。
１，２，３−トリクロロ−５−ブロモベンゼンは、例えば、国際公開第２０１２／１２０１３５号に記載されているように、薬学および農芸化学産業の両方における生物学的に有効な化合物の調製に重要な中間体である。
Ｎａｒａｎｄｅｒ，Ｎ．；Ｓｒｉｎｉｖａｓｕ，Ｐ．；Ｋｕｌｋａｒｎｉ，Ｓ．Ｊ．；Ｒａｇｈａｖａｎ，Ｋ．Ｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２０００，３０，３６６９およびＳｏｔｔ，Ｒ．；Ｈａｗｎｅｒ，Ｃ．；Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８，６４，４１３５によれば、５−ブロモ−１，２，３−トリクロロ−ベンゼンは、以下のスキーム１に従って調製することができる。
この公知のプロセスに係る顕著な不利益は、化学量論量の塩化銅を第２のステップで用いる必要があり、それにより、プロセスが大規模では環境的に好ましくないものとなることである。他の問題は、第２のステップで顕著な量の副産物、とりわけ１−ブロモ−３，５−ジクロロ−ベンゼンが形成されることである。
１，２，３−トリクロロ−５−ブロモ−ベンゼンは、中間体として１−ブロモ−２，３，４−トリクロロベンゼンを用いることにより有利に調製され得ることが見いだされた。従って、本発明の目的は、中間体として１−ブロモ−２，３，４−トリクロロベンゼンを用いて、１，２，３−トリクロロ−５−ブロモベンゼンを調製するプロセスを提供することである。このプロセスは、好適な環境プロファイル、高い収率および少量の副産物という特徴を示す。
芳香族環における１つの位置から他の位置への塩基により誘起されるハロゲン原子の移動は、ハロゲンダンス反応と呼ばれ、環水素の酸性度に顕著な差異が存在することを条件として芳香族系および芳香族複素環系の両方で知られている（レビュー記事：Ｓｃｈｎｕｅｒｃｈ，Ｍ．；Ｓｐｉｎａ，Ｍ．；Ｋｈａｎ，Ａ．Ｆ．；Ｍｉｈｏｖｉｌｏｖｉｃ，Ｍ．Ｄ．；Ｓｔａｎｅｔｔｙ，Ｐ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２００７，３６，１０４６）。しかしながら、単純な芳香族系の場合、この反応は、低い選択性およびベンザイン中間体の形成に起因して副産物が顕著に形成されることにより、合成的価値がほとんどない（例えば、Ｍａｃｈ，Ｍ．Ｈ．；Ｂｕｎｎｅｔｔ，Ｊ．Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，４６６０に記載されているとおり）。合成上有用な数少ない例では、例えば、Ｈｅｉｓｓ，Ｃ．；Ｒａｕｓｉｓ，Ｔ．；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００５，４，６１７（スキーム２）：
に記載されているように、良好な収率を達成するには低温と超強塩基との組み合わせが必要であった。
驚くべきことに、１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼンは、触媒量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをテトラヒドロフランまたは２−メチル−テトラヒドロフラン中において周囲温度で用いることにより、１，２，３−トリクロロ−５−ブロモ−ベンゼンに異性化され得ることが見出された。これらの条件下では、１，２，３−トリクロロ−５−ブロモ−ベンゼンと１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼンとの間でおよそ８０：２０の平衡比が達成される。しかしながら、これは、出発材料を分離および再利用し得るため、材料の損失をもたらすものではない。
従って、本発明によれば、式Ｉ
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式ＩＩ
の化合物と臭素化剤とを酸性触媒の存在下で反応させて、式ＩＩＩ
の化合物を得るステップ、および
ｂ）式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフランまたは２−メチル−テトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。
ａ）式ＩＩ
ｂ）式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフランまたは２−メチル−テトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。
以下のスキーム３は、本発明の反応をより詳細に説明する。
ステップａ）
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物と求電子性臭素化剤とを反応させることにより調製することができる。好適な試薬としては、これらに限定されないが、臭素およびＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物と求電子性臭素化剤とを反応させることにより調製することができる。好適な試薬としては、これらに限定されないが、臭素およびＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。
典型的には、この反応は、好適な酸性触媒の存在下で行われる。好適な触媒としては、これらに限定されないが、硫酸、塩酸およびリン酸などの鉱酸、ならびに臭化鉄（ＩＩＩ）、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテラート（boron trifluoride etherate）および四塩化チタンなどのルイス酸が挙げられる。任意選択により、所望される触媒はまた、臭素と鉄粉末とを混合することによりインサイチューで形成することができる。
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換は、有機溶媒を伴うことなく実施することができる。あるいは、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよび二硫化炭素などの溶媒を利用することができる。
この反応は、０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜１２０℃、最も好ましくは６０℃〜１００℃の温度で実施することができる。
ステップｂ）
式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物からカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによる処理で調製することができる。この塩基は、触媒量および化学量論量の両方で用いられ得る。好ましい量は０．１〜０．５モル当量である。
式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物からカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによる処理で調製することができる。この塩基は、触媒量および化学量論量の両方で用いられ得る。好ましい量は０．１〜０．５モル当量である。
この反応は、溶媒の存在下で実施されることが好ましい。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチル−テトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランである。
この反応は、−８０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度、最も好ましくは周囲温度で実施され得る。
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉ
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式ＩＩ
の化合物と、臭素およびＮ−ブロモスクシンイミドから選択される臭素化剤とを、硫酸、塩酸、リン酸およびルイス酸からなる群から選択されるか、または臭素と鉄粉末とを混合することによりインサイチューで調製される酸性触媒の存在下で反応させて、式ＩＩＩ
の化合物を形成するステップ、および
ｂ）式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させるステップ
を含むプロセスを提供する。
ａ）式ＩＩ
ｂ）式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させるステップ
を含むプロセスを提供する。
調製例：
実施例１：式ＩＩＩの１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼンの調製
１，２，３−トリクロロベンゼン（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（２１ｍｌ）中の溶液に鉄粉末（０．９２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液に臭素（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間にわたり加熱した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ3および１Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の混合物を添加することにより失活させた。得られた混合物を、セライトを通してろ過し、層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×）。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（純粋なヘプタンで溶離）により精製して、１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼン（１．６８ｇ）を白色の粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１：式ＩＩＩの１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼンの調製
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
あるいは、式ＩＩＩの化合物は、以下の手順を行うことによっても入手し得る：１，２，３−トリクロロ−ベンゼンを６０℃に加熱し、臭化鉄（ＩＩＩ）（１．６６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と、続いて臭素（１．７７ｇ、１１ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を６０℃で３時間にわたり撹拌し、周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3および１Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の混合物中に注ぎ入れることにより失活させた。得られた混合物を、セライトを通してろ過し、層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×）。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、純粋な１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼン（２．８１ｇ）をベージュ色の粉末として得た。
実施例２：式Ｉの５−ブロモ−１，２，３−トリクロロ−ベンゼンの調製
１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼン（５０．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＫＯｔＢｕ（５２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で１時間にわたり撹拌した。この反応を水性ＨＣｌで酸性化し、水性相をジクロロメタンで抽出した（２×）。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物（４９．５ｇ）は、５−ブロモ−１，２，３−トリクロロ−ベンゼンおよび１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼンの比率５．１：１混合物を含有する。両方の物質を減圧下で蒸留により分離することができ、次いで、１−ブロモ−２，３，４−トリクロロ−ベンゼンを再利用することができる。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（ｓ，２Ｈ）。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式ＩＩ
の化合物と臭素化剤とを酸性触媒の存在下で反応させて、式ＩＩＩ
の化合物を得るステップ、および
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフランまたは２−メチル−テトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含むプロセス。
〔２〕前記酸性触媒が、硫酸、塩酸、リン酸およびルイス酸からなる群から選択されるか、または臭素と鉄粉末とを混合することによりインサイチューで調製される、前記〔１〕に記載のプロセス。
〔３〕前記ルイス酸が、臭化鉄（ＩＩＩ）、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテラートおよび四塩化チタンから選択される、前記〔２〕に記載のプロセス。
〔４〕前記臭素化剤が、臭素およびＮ−ブロモスクシンイミドから選択される、前記〔１〕に記載のプロセス。
〔５〕前記式ＩＩＩの化合物がテトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させられて、式Ｉの化合物が得られる、前記〔１〕に記載のプロセス。
〔６〕ａ）式ＩＩ
の化合物と、臭素およびＮ−ブロモスクシンイミドから選択される臭素化剤とを、硫酸、塩酸、リン酸およびルイス酸からなる群から選択されるか、または臭素と鉄粉末とを混合することによりインサイチューで調製される酸性触媒の存在下で反応させて、式ＩＩＩ
の化合物を形成するステップ、および
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含む、前記〔１〕に記載のプロセス。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（ｓ，２Ｈ）。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ
ａ）式ＩＩ
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフランまたは２−メチル−テトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含むプロセス。
〔２〕前記酸性触媒が、硫酸、塩酸、リン酸およびルイス酸からなる群から選択されるか、または臭素と鉄粉末とを混合することによりインサイチューで調製される、前記〔１〕に記載のプロセス。
〔３〕前記ルイス酸が、臭化鉄（ＩＩＩ）、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテラートおよび四塩化チタンから選択される、前記〔２〕に記載のプロセス。
〔４〕前記臭素化剤が、臭素およびＮ−ブロモスクシンイミドから選択される、前記〔１〕に記載のプロセス。
〔５〕前記式ＩＩＩの化合物がテトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させられて、式Ｉの化合物が得られる、前記〔１〕に記載のプロセス。
〔６〕ａ）式ＩＩ
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含む、前記〔１〕に記載のプロセス。
Claims (6)
- 式Ｉ
ａ）式ＩＩ
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフランまたは２−メチル−テトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含むプロセス。 - 前記酸性触媒が、硫酸、塩酸、リン酸およびルイス酸からなる群から選択されるか、または臭素と鉄粉末とを混合することによりインサイチューで調製される、請求項１に記載のプロセス。
- 前記ルイス酸が、臭化鉄（ＩＩＩ）、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテラートおよび四塩化チタンから選択される、請求項２に記載のプロセス。
- 前記臭素化剤が、臭素およびＮ−ブロモスクシンイミドから選択される、請求項１に記載のプロセス。
- 前記式ＩＩＩの化合物がテトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させられて、式Ｉの化合物が得られる、請求項１に記載のプロセス。
- ａ）式ＩＩ
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物をテトラヒドロフラン中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含む、請求項１に記載のプロセス。
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