MX2014001828A

MX2014001828A - Proceso para la fabricacion de sevoflurano.

Info

Publication number: MX2014001828A
Application number: MX2014001828A
Authority: MX
Inventors: Linas Kudzma; Ronald Bell; Yongxian Zeng; Leonid A Rozov
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 2011-08-15
Filing date: 2012-08-03
Publication date: 2014-02-27
Also published as: WO2013025377A1; CN103635451B; EP2744772B1; EP2744772A1; MX353760B; AU2012295410A1; AU2012295410B2; JP5926802B2; JP2014525409A; BR112013033851A2; US20130046117A1; US8729313B2; PL2744772T3; CN103635451A

Abstract

La presente invención proporciona un método para formar sevoflurano comprendiendo (i) combinar clorosevo éter, un reactivo de fluoruro nucleofílico, y un solvente comprendiendo sevoflurano para formar una mezcla de reacción inicial, y (ii) hacer reaccionar la mezcla de reacción inicial para formar sevoflurano adicional relativo a la cantidad de sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial. La presente descripción también es dirigida a un método para formar sevoflurano, que comprende: iniciar una reacción entre clorosevo éter y un reactivo de fluoruro nucleofílico en una mezcla de reacción inicial que comprende además un solvente comprendiendo sevoflurano, formando por ello sevoflurano adicional en relación a la cantidad de sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial.

Description

PROCESO PARA LA FABRICACION DE SEVOFLURANO Antecedentes Campo de la invención La descripción se refiere de manera general a métodos para preparar sevoflurano (1 , 1 , 1 ,3, 3, 3-hexfluoro-2-(fluorometoxi)propano). De manera más particular, la descripción es dirigida a la síntesis de sevoflurano a partir de la reacción de clorosevo éter ( 1 , 1 , 1 , 3,3,3-hexafluoro-2-(clorometoxi)propano) y un relativo de fluoruro nucleofílico, que usa el producto final deseado de sevoflurano como un solvente.

Breve descripción de técnica relacionada El sevoflurano es un anestésico volátil, halogenado, normalmente administrado mediante inhalación para inducir y/o mantener anestesia general. La patente estadounidense no. 5,886,239 describe un proceso para sintetizar sevoflurano que involucra la fluoración de clorosevo éter con una sal de hidrofluoruro de amina. La patente '239 describe que un exceso molar del precursor clorosevo éter puede incluirse en la reacción para actuar como un solvente (columna 3, líneas 38-42). En el Ejemplo 1 , un exceso 0.5 molar de clorosevo éter (corresondiente a una mezcla de reacción inicial conteniendo 1 .5 equivalentes molares de clorosevo éter en relaciona 1 .0 equivalentemente molar de H F) es usado en la síntesis para producir una capa orgánica conteniendo 63.6% de sevoflurano y 35.4% de clorosevo éter. Aunque un 95% de rendimiento de conversión de sevoflurano (con base en el material inicial consumido) es logrado en la síntesis ejemplificada, es necesario apara el exceso de clorosevo éter sin reaccionar, restante, el cual es un reactivo precursor valioso, ser recuperado y purificado de manera que pueda ser reusado en reacciones subsecuentes.

Adicionalmente, se ha encontrado que la síntesis de sevoflurano a partir de exceso de clorosevo éter y un reactivo de fluoruro nucleofílico produce otras impurezas tales como hexafluoroisopropanol (HFI P), sevometil éter (SM E) y productos oligoméricos de alto punto de ebullición derivados de clorosevo éter.

Debido a que el sevoflurano debería estar substancialmente libre de impurezas para uso en aplicaciones farmacéuticas, métodos mejorados para producir sevoflurano son deseables, en particular métodos que proporcionen sevoflurano a una mayor pureza y/o simplifiquen el procesamiento del producto de reacción mientras que se aumentan o mantienen los rendimientos de conversión logrados en la patente '239.

Breve descripción de la invención En una modalidad, la invención proporciona un método para formar sevoflurano comprendiendo (i) combinar clorosevo éter, un reactivo de fluoruro nucleofílico, y un solvente comprendiendo sevoflurano para formar una mezcla de reacción inicial, y (ii) hacer reaccionar la mezcla de reacción inicial para formar sevoflurano adicional en relación a la cantidad de sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial .

En otra modalidad, la invención proporciona un método para formar sevoflurano comprendiendo iniciar una reacción entre clorosevo éter y un reactivo de fluoruro nucleofílico en na mezcla de reacción inicial que comprende además un solvente comprendiendo sevoflurano, formando por ello sevoflurano adicional en relación a la cantidad de sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial.

Descripción detallada La presente invención es dirigida de manera general a métodos para formar sevoflurano a partir de la reacción de clorosevo éter con un reactivo de fluoruro nucleofílico caracterizado por el uso del producto final deseado de sevoflurano como un solvente (es decir, el sevoflurano está presente en la mezcla de reacción inicial ab initio). De manera sorprendente e inesperada, el uso del sevoflurano de producto final deseado como un solvente en los métodos de acuerdo con la invención, facilita la producción de sevoflurano adicional en alto rendimiento y pureza.

Como se menciona antes, la patente '239 describe el uso de clorosevo éter en exceso como un solvente. Cuando el clorosevo éter es fluorado para producir sevoflurano usando un reactivo de fluoruro nucleofílico, tal como una sal de hidrofluoruro de amina. En la ausencia de exceso de clorosevo éter, los inventores encontraron que la sal de hidrocloruro de amina producida durante la reacción cristaliza sobre enfriamiento a temperatura ambiente, obstruyendo por ello el vaciado del recipiente de reacción y lavado del producto crudo.

Sin embargo, los inventores también encontraron que existen desventajas asociadas con el uso de exceso de ciorosevo éter como un solvente en la síntesis de sevoflurano como se describe en la patente '239. Por ejemplo, los inventores observaron que el ciorosevo éter puede degradarse durante la reacción entre ciorosevo éter y el reactivo de fluoruro nucleofílico, produciendo impurezas tales como hexafluoroisopropanol, formaldehído y cloruro de hidrógeno (HCI). Las impurezas antes mencionadas pueden permanecer en el producto crudo o pueden recombinarse para producir productos laterales indeseables, tales como sevometil éter y productos oligoméricos de alto punto de ebullición.

Como se menciona previamente, el ciorosevo éter es un reactivo precursor valioso que por razones de econom ía y eficiencia deben ser recuperados después de que la reacción está completa, de manera que puede reciclarse y usarse en reacciones subsecuentes. Sin embargo, los inventores han descubierto que el ciorosevo éter puede degradarse durante el proceso de recuperación también, de manera que una porción substancial del ciorosevo éter valioso es irrecuperablemente perdida. Adicionalmente, el HCI producido a partir de la descomposición de ciorosevo éter durante su recuperación es altamente corrosivo para el equipo de destilación.

En contraste tanto con la patente '239, la cual usa exceso de ciorosevo éter como un solvente, como otros métodos que utilizan compuestos tales como agua como solventes en métodos para formar sevoflurano, los métodos de acuerdo con la invención son contradictorios ya que el producto final de reacción deseado de sevoflurano es usado como un solvente, de manera que está presente ab initio en la mezcla de reacción inicial con las cantidades inicialmente presentes de los reactivos de clorosevo éter y reactivo de fluoruro nucleofílico. Al substituir el producto final deseado de sevoflurano para la cantidad en exceso de clorosevo éter, la cual funciona como un solvente en el método sintético de acuerdo con la patente '239, los rendimientos y pureza del sevoflurano producido de acuerdo con los métodos de la invención son mejorados. De manera más específica, el uso del producto final deseado de sevoflurano como un solvente en los métodos de acuerdo con la invención resulta de manera inesperada y sorprendente, en la generación de menos sub-productos, proporcionando por ello sevoflurano a mayor pureza y simplificando el proceso de purificación. Además, los problemas asociados con la recuperación y purificación de cualquier exceso de clorosevo éter restante, sin reaccionar, a partir de producto de reacción, son eliminados conforme substancialmente todo el material inicial de clorosevo éter es convertido ventajosamente a sevoflurano en los métodos de acuerdo con la invención.

En una modalidad, la invención proporciona un método para formar sevoflurano comprendiendo (i) combinar clorosevo éter, un reactivo de fluoruro nucleofílico, y un solvente comprendiendo sevoflurano para formar una mezcla de reacción inicial, (i¡) hacer reaccionar la mezcla de reacción inicial para formar sevoflurano adicional en relación a la cantidad de sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial. El sevoflurano adicional producido a partir de esta reacción es distinto del sevoflurano presente (como un solvente) en la mezcla de reacción inicial y es generado a partir de la fluoracíón de clorosevo éter.

En una modalidad adicional, la presente descripción es dirigida también a un método para formar sevoflurano comprendiendo iniciar una reacción entre clorosevo éter y un reactivo de fluoruro nucleofílico en una mezcla de reacción inicial que comprende además un solvente comprendiendo sevoflurano, formando por ello sevoflurano adicional en relación a la cantidad de sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial. Como en la primera modalidad, el sevoflurano adicional producida a partir de esta reacciones distinto del sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial y es generado a partir de la fluoracíón de clorosevo éter.

Como se usa en la presente, el término "reactivo de fluoruro nucleofílico" se refiere a un reactivo capaz de provocar substitución nucleofílica por fluoruro por otro anión.

Como se usa en la presente, el término "solvente" se refiere a un componente líquido en la mezcla de reacción inicial que se disuelve y/o es miscible con un soluto sólido, líquido y/o gaseoso, para formar una solución. Así, el término solvente no abarca solutos tales como sales o cantidades estequiométricas de reactivas que se hacen reaccionar/consumen durante la reacción de acuerdo con la invención.

El solvente comprendiendo sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial puede ser mayor que 70% en peso de sevoflurano, mayor que 80% en peso de sevoflurano, mayor que 90% en peso de sevoflurano, mayor que 95% en peso de sevoflurano, mayor que 97% en peso de sevoflurano, y/ mayor que 99% en peso de sevoflurano. Además, el solvente comprendiendo sevoflurano puede estar substancialmente libre de agua. En el contexto de esta invención, "substancialmente libre de agua" significa que el solvente comprendiendo sevoflurano contiene menos de aproximadamente 3% en peso de agua, con base en el peso total del solvente en la mezcla de reacción inicial. Más preferiblemente, el solvente comprendiendo sevoflurano contiene menos de aproximadamente 2% en peso, menos de 1% en peso y/o menos de aproximadamente 0.55 en peso de agua, con base en el peso total del solvente en la mezcla de reacción inicial.

Normalmente, la mezcla de reacción inicial contiene sevoflurano y clorosevo éter en una proporción molar de aproximadamente 0.2.1 hasta aproximadamente 1:1, por ejemplo, aproximadamente 0.3:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.4:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.6:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 07:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.8:1 hasta aproximadamente 1:1, y/o aproximadamente 0.9:1 hasta aproximadamente 1:1. Muy preferiblemente, el sevoflurano está presente en la mezcla de reacción inicial en una cantidad suficiente para disolver cualquier sal y/o complejo de sales presentes en la mezcla de reacción (si las sales están inicialmente presentes y/o generadas durante la reacción). Una proporción molar de sevoflurano a clorosevo éter de aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente 1:1, más preferiblemente 0.3.1 hasta aproximadamente 0.7:1, muy preferiblemente aproximadamente 0.5:1, es normalmente suficiente para este propósito. Como el sevoflurano está presente de preferencia inicialmente en una cantidad suficiente para disolver las sales presentes en la mezcla de reacción, no son necesarios solventes adicionales para convertir eficientemente clorosevo éter a sevoflurano de acuerdo con los métodos de la invención, pero opcionalmente otros solventes también pueden estar presentes.

De manera similar, la mezcla inicial generalmente contiene sevoflurano, clorosevo éter y el reactivo de fluoruro nucleofílico en una proporción molar de aproximadamente 0.2:1:1 hasta aproximadamente 1:1:1.5, por ejemplo, aproximadamente 0.3:1:1 hasta aproximadamente 1:1:1.5, aproximadamente 0.4:1:1 hasta aproximadamente 1:1:1.5, aproximadamente 0.5:1:1 hasta aproximadamente 1:1:1.5, aproximadamente 0.6:1:1 hasta aproximadamente 1:1:1.5, aproximadamente 0.7:1:1 hasta aproximadamente 1:1:1.5, aproximadamente 0.8:1:1 hasta aproximadamente 1:1:1.5, y/o aproximadamente 0.9:1:1 hasta aproximadamente 1:1:1.5. De preferencia, el exceso de reactivo de flurouro nucleofílico es incluido en la mezcla de reacción inicial con el fin de facilitar la conversión substancialmente completa del valioso material precursor de clorosevo éter. Una proporción molar de clorosevo éter a reactivo de fluoruro nucleofílico de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:1.5, más preferiblemente 1:1.05 hasta aproximadamente 1:1.35, muy preferiblemente aproximadamente 1 : 1 .25, es normalmente suficiente para este fin. Así, la mezcla inicial puede contener sevoflurano, clorosevo éter y el reactivo de fluoruro nucleofílico en una proporción molar de aproximadamente 0.2: 1 : 1 .05 hasta aproximadamente 1 : 1 :1 .35 (además de las otras proporciones antes mencionadas).

En los métodos de acuerdo con la invención, el sevoflurano adicional es formado normalmente en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol hasta aproximadamente 1 .0 mol (formada) de sevoflurano por mol del reactivo de clorosevo éter, por ejemplo, aproximadamente 0.6 mol de sevoflurano por mol de clorosevo éter, aproximadamente 0.7 mol de sevoflurano por mol de reactivo de clorosevo éter, aproximadamente 0.8 mol de sevoflurano por mol de reactivo de clorosevo éter, aproximadamente 0.9 mol de sevoflurano por mol de reactivo de clorosevo éter, y muy preferiblemente mayor que 0.95 mol de sevoflurano por mol de reactivo de clorosevo éter. El sevoflurano adicional formado a partir de esta reacción es distinto del sevoflurano usado como un solvente en la mezcla de reacción inicial y es generado a partir de la fluoración de clorosevo éter. Por lo tanto, la cantidad máxima de sevoflurano adicional producida durante esta reacción es equivalente a la cantidad molar de clorosevo éter usada en la mezcla de reacción inicial asumiendo el 100% de conversión.

Reactivos de fluoruro nucleofílicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, fluoruro de hidrógeno, sales de fluoruro (por ejemplo, KF, NaF, fluoruros de tetraalquil amonio, tales como fluoruro de tetrabutil amonio), complejos de éter de corona de sales de fluoruro alcalino, sales de hidrofluroruro por ejemplo, sales de hidrofluroruo de amina), complejos de fluoruro de hidrógeno (por ejemplo, complejos de fluoruro de tris-hidrógeno de amina), y combinaciones de los mismos. Los reactivos de fluoruro nucleofílicos que comprenden una combinación de una amina terciaria y fluoruro de hidrógeno, tales como sales de hidrofluoruro de amina y complejos de fluoruro de tris-hidrógeno de amina son normalmente solubles en sevoflurano (y así también en solventes comprendiendo sevoflurano) y por lo tanto son preferidos, en particular donde la amina terciaria es una amina estéricamente obstruida como se describe más adelante.

Las aminas adecuadas para formar sales de hidrofluoruro de amina y complejos de fluoruro de tris-hidrógeno de amina incluyen pero no están limitadas a aminas terciarias. Aminas terciarias ejemplares incluyen pero no están limitadas a trialquilaminas, tales como trimetilamina, trietilamina, dietilmetilamina, dimeitletilamina, tripropilamina, triisopropilamina, n-tributilamina, tripentilamina, trihexilamina, triheptilamina, trioctilamina y aminas terciarias cíclicas, tales como N-metil pirrolidina y 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y mezclas de las anteriores. Se prefieren las aminas terciarias estéricamente obstruidas como se describe en la patente estadounidense no. 5,886,239, cuya descripción es incorporada en la presente por referencia. Las aminas terciarias estéricamente obstruidas preferidas son seleccionadas de aquéllas representadas por la siguiente fórmula: en donde X, Y y Z son seleccionadas independientemente de grupos alquilo menores, grupos alquilo menores ramificados, y grupos ciclo-alquilo menores. El término "alquilo menor" como se usa en la presente se refiere a grupos alquilo saturados conteniendo 1 a 6 carbonos, los cuales son grupos de cadena lineal a menos que se declare específicamente de otra manera. Ejemplos de grupos ciclo-alquilo menores y alquilo menores ramificados presentes en compuestos de la fórmula anterior incluyen isopropilo, ter-butilo, neopentilo, ciclohexilo y similares. En una modalidad preferida de la invención, la amina terciaria estéricamente obstruida es diisopropiletilamina.

En una modalidad, el reactivo de fluoruro nucleofílico es formado al combinar una amina y fluoruro de hidrógeno en la mezcla de reacción con el fin de formar una sal de hidrofluoruro de amina in situ. En otra modalidad, el reactivo de fluoruro nucleofílico es preparado por adelantado, por ejemplo, al hacer reaccionar ya sea HF anhidro o una solución acuosa concentrada de HF con una amina, tal como diisopropiletilamina, con el fin de formar una sal de hidrofluoruro de amina, y entones adicionarse a la mezcla de reacción. En ambas modalidades, la amina y fluoruro de hidrógeno son combinados generalmente en una proporción molar de aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1 .2: 1 , de manera que existe un ligero exceso de amina presente. Por ejemplo, la proporción molar de amina a fluoruro de hidrógeno puede ser aproximadamente 1 .01 : 1 hasta aproximadamente 1 . 1 : 1 incluyendo pero no limitando a aproximadamente 1 .05: 1 .00.

De manera alternativa, un complejo de fluoruro de tris-hidrógeno de amina estable previamente preparado formado al combinar tres equivalentes molares de H F y 1 equivalente molar de amina terciaria (de preferencia, una amina terciaria estéricamente obstruida como se describe antes) puede adicionarse a la mezcla de reacción inicial y tratarse subsecuentemente con dos equivalentes molares de amina terciaria (de preferencia, una amina terciaria estéricamente obstruida como se describe antes) para formar tres equivalentes molares de la sal de hidrofluoruro de amina in situ.

La conversión de clorosevo éter a sevoflurano de acuerdo con la presente invención puede conducirse a temperaturas elevadas, por ejemplo, una temperatura mayor que 30°C. La reacción puede ser conducida adecuadamente a una temperatura en el rango de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 200°C, aproximadamente 35°C hasta aproximadamente 180°C, aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 1 50°C, y/o aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 1 20°C, a presión atmosférica (usando un reactor abierto) o elevada (usando un reactor cerrada) . Cuando se usa un reactor abierto, la reacción es conducida normalmente a la temperatura de reflujo. Por ejem plo, la mezcla de reacción inicial de clorosevo éter, sevofurano y el fluoruro nucleofílico es calentado generalmente bajo condiciones de reflujo durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 36 horas, por ejemplo, aproximadamente 1 0 hasta 30 horas. Cuando un reactor cerrado es usado, la reacción es conducida generalmente a temperaturas mayores que 50°C y a presión elevada. Por ejemplo, la reacción puede ser conducida en un recipiente de presión sellado a una presión mayor que 5 psi (0.351 5 kg/cm2), tal como en el rango de aproximadamente 5 psi (0.351 5 kg/cm2) hasta aproximadamente 120 psi (84.36 kg/cm2) , aproximadamente 1 5 psi (1 .0545 kg/cm2) hasta aproximadamente 1 00 psi (7.03 kg/cm2), y/o aproximadamente 20 psi (1 .406 kg/cm2) hasta aproximadamente 50 psi (3.51 5 kg/cm2). Tanto en reactores cerrados como abiertos, la reacción es considerada normalmente como terminada cuando más del 90% y más preferiblemente cuando más de 95% del clorosevo éter ha sido convertido a sevoflurano, como puede ser determinado fácilmente por alguien teniendo habilidad ordinaria en la técnica.

Aunque la presente invención elimina la necesidad de remover y recuperar el exceso de clorosevo éter del producto de sevoflurano obtenido, y reduce las cantidades de hexafluoroisopropanol, sevometil éter y productos oligoméricos de alta ebullición generados durante la reacción y así presentes en el producto de reacción crudo, generalmente es deseable remover cualquier impureza restante en el medio de reacción después de que la reacción de acuerdo con la invención está completa. En una modalidad, el sevoflurano puede ser aislado a partir de la mezcla de producto de reacción crudo (es decir, después de que la mezcla de reacción inicial se ha hecho reaccionar) al lavar la mezcla con agua, separar las capas orgánica y acuosa, y entonces lavar la capa orgánica con una solución ácida acuosa, tal como 5% de ácido clorhídirico acuoso para producir sevoflurano crudo. De manera alternativa o en conjunción con los pasos de lavado antes mencionados, el sevoflurano crudo puede ser aislado y purificado mediante destilación por vapor o destilación fraccionada.

La descripción puede ser mejor entendida por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden ser limitantes, sino que en su lugar solo exponen modalidades ejemplares de acuerdo con la descripción.

Ejemplos Ejemplo 1. Preparación de sevoflurano en un reactor abierto Clorosevo éter (272.0 g, 1 .254 mol), sevoflurano 8125.6 g, 0.628 mol) y diisopropiletilamina (203.5 g, 1.575 mol se combinaron en un reactor de TEFLON® para formar una mezcla. La mezcla se enfrió a 10-12°C y entonces se adicionó fluoruro de hidrógeno líquido, anhidro (30.0 g, 1 .5 mol) durante un periodo de aproximadamente 20 min. El contenido total de amina presente estuvo en 5% de exceso molar a aquél de fluoruro de hidrógeno. La mezcla de reacción resultante fue calentada a reflujo durante 20 h y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Ninguna sal cristalizó sobre enfriamiento a temperatura ambiente el producto fue aislado al lavar la mezcla de reacción una vez con agua (50% volumen) y entonces se separaron las capas orgánicas y acuosas. La capa orgánica fue lavada entonces con una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, produciendo 359.0 g de sevoflurano crudo amarillo claro.

Diez corridas adicionales usando substancialmente las mismas cantidades de clorosevo éter, sevoflurano, diisopropiletilamina y fluoruro de hidrógeno, fueron realizadas como se describe antes para producir 3430 gramos de sevoflurano, las cuales fueron cargadas a un matraz de fondo redondo PYREX® de tres cuellos de 3 I . El sevoflurano fue destilado en una columna de 6 ft x 1 in ( 1 82.88 cm x 2.54 cm) enchaquetada con vacío con un cabezal divisor de liquido controlado por solenoide equipado con un cronómetro de reflujo, termopar y condensador de reflujo y receptor. La destilación fue equilibrada a reflujo durante la noche y entonces se destiló. Las fracciones fueron analizadas mediante cromatografía de gases en una columna empacada CARBOBALCKMR B cargada con 5% RT-1 000 (Restek Corporation, Bellefonte, PA). El análisis de las fracciones recolectadas es provisto en la Tabla 1 .

Tabla 1 . Análisis de fracciones a partir de destilación instantánea. Los resultados son normalizados en por ciento en peso *Menos de 10 ppm ND = no detectado Clorosevo éter ("Cl-sevo"), sevometil éter ("SME"), hexafluoroisopropanol ("HFIP") Ejemplo 2. Preparación de sevoflurano en un reactor cerrado Clorosevo éter (190.3 g, 0.879 mol), sevoflurano (87.9 g, 0.439 mol) y diisopropiletilamina (142.5 g, 1 .103 mol) se combinaron en un reactor de presión MONEL® Parr (Parr Instrument Company, IL). La solución se enfrió a 4-5°C y se adicionó fluoruro de hidrógeno líquido, anhidro (21 .05 g, 1 .05 mol) a esta mezcla sobre 20 min. El contenido total de amina presente estuvo en 5% de exceso molar a aquél de fluoruro de hidrógeno. El reactor Parr fue sellado entonces y la mezcla de reacción resultante fue agitada y calentada a 100°C durante 5.5 horas. La presión máxima desarrollada fue aproximadamente 20-30 psi (1 .406-2.109 kg/cm2). Después de enfriar la reacción durante la noche a temperatura ambiente, el reactor fue abierto y el producto se aisló al valar la mezcla de reacción una vez con agua (50% volumen) y entonces se separaron las capas orgánica y acuosa. Ninguna sal cristalizó sobre enfriamiento a temperatura ambiente. La capa orgánica fue lavada entonces con una solución acuosa al 5% de ácido clorhídrico, produciendo 248.0 g de sevoflurano crudo amarillo claro.

Ejemplo 3. Ejemplo comparativo 1 .5 equivalentes molares de clorosevo éter se hicieron reaccionar con 1 .0 equivalente molar de HF anhidro y 1 .05 equivalentes molares de diisopropiletilamina de acuerdo con el método sintético usando exceso de clorosevo éter como el solvente de acuerdo con la patente '239. Los rendimientos de conversión de aproximadamente 95% fueron observados normalmente, pero el sevoflurano producido debe ser separado del exceso de clorosevo éter usado como un solvente y entonces el exceso de clorosevo éter debe ser recuperado y purificado de manera que puede reusarse en reacciones subsecuentes.

Ejemplo 4. Análisis de sevoflurano El sevoflurano crudo obtenido a partir tanto de las fluoraciones de reacción abierto como cerrado de los Ejemplos 1 y 2 se analizó mediante cromatografía gaseosa en una columna empacada CARBOBLACKMR B cargada con 5% RT-1000 (Restek Corporation, Bellefonte, PA) y comparado con el producto de fluoración crudo obtenido del método sintético que usa exceso de clorosevo éter como el solvente de acuerdo con la patente '239 (como se describe en el Ejemplo comparativo 3). Los datos analíticos son resumidos en la Tabla 2 y muestra que los métodos mejorados de formar sevoflurano de acuerdo con la invención producen producto notablemente más puro con significativamente menos hexafluoroisopropanol (HFIP) y productos oligoméricos de mayor ebullición y un tanto menos sevometil éter (SME).

Tabla 2. Análisis de productos crudos de fluoración comparativos y mejorados ND = no detectado Ejemplo 5. Análisis de DI PEA recuperada Las aminas recuperadas del Ejemplo 1 , el cual usa sevoflurano como un solvente de acuerdo con los métodos de la invención, fueron analizados mediante cromatografía de gases, y comparadas con las aminas recuperadas del método sintético usando exceso de clorosevo éter como el solvente de acuerdo con la patente '239 (como se describe en el Ejemplo comparativo 3). Los resultados son resumidos en la Tabla 3 y muestran que el uso de sevoflurano como un solvente reduce la cantidad de subproductos de diisopropilmetilamina (DIPMA) y diisopropilamina (DI PA), mejorando por ello significativamente la calidad de la diisopropiletilamina (DIPEA) reciclada a partir de la reacción de fluoración.

Tabla 3. Análisis de DI PEA recuperadas de reacciones de fluoración comparativa y mejorada Ejemplo 6. Preparación de sevoflurano en un reactor cerrado Clorosevo éter (1 equivalente molar), sevoflurano (0.7 equivalente molar9 y trietilamina (1 2.5 equivalentes molares) se combinan en un reactor de presión MONEL® Parr (Parr I nstrument Company, IL). La solución es enfriada a 4-5°C y se adiciona fluoruro de hidrógeno anhidro (1 .20 equivalentes molares) a esta mezcla sobre 20 min. El reactor Parr es sellado entonces y la mezcla de reacción resultante es agitada y calentada a 100°C durante 1 0.5 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, el reactor es abierto y el producto es aislado al lavar la mezcla de reacción una vez con agua (50% volumen) y entonces las capas orgánica y acuosa son separadas. La capa orgánica es destilada entonces.

Ejemplo 7. Preparación de sevoflurano en un reactor abierto Clorosevo éter (1 equivalente molar), sevoflurano (0.70 equivalente molar), NaF (1 .20 equivalentes molares) y suficiente diglima para disolver el NaF, se combinan en un reactor de TEFLON® para formar una mezcla. La mezcla de reacción resultante es calentada a reflujo y entonces es enfriada a temperatura ambiente. El producto es aislado al lavar la mezcla de reacción una vez con agua (50% volumen) y entonces las capas orgánica y acuosa son separadas. La capa orgánica es destilada entonces.

Ejemplo 8. Preparación de sevoflurano en un reactor abierto Clorosevo éter (1 equivalente molar), sevoflurano (0.5 equivalente molar), KF (1 .20 equivalentes molares) y cloruro de tetabutilamonio (0.20 equivalente molar) son combinados en un reactor de TEFLON® para formar una mezcla. La mezcla de reacción resultante es calentada a reflujo y entonces enfriada a temperatura ambiente. El producto es aislado al lavar la mezcla de reacción una vez con agua (50% volumen) y entonces las capas orgánica y acuosa son separadas. La capa orgánica es destilada entonces.

Claims

REIVIN DICACIONES

1 . Un método para formar sevoflurano, que comprende: (i) combinar clorosevo éter, un reactivo de fluoruro nucleofílico, y un solvente que comprende sevoflurano para formar una mezcla de reacción inicial; y (ii) hacer reaccionar la mezcla de reacción inicial para formar sevoflurano adicional en relación a la cantidad de sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el reactivo de fluoruro nucleofílico comprende una combinación de una amina terciaria y fluoruro de hidrógeno.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la amina es una amina terciaria.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la amina es una trialquilamina.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la amina es seleccionada del grupo que consiste de trimetilamina, trietilamina, dietilmetilamina, dimetiletilaina, tripropilamina, triisopropilamina, n-tributilaina, tripentilamina, trihexilamina, triheptilamina, trioctilamina, N-metil pirrolidina, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y mezclas de los mismos.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde la amina es diisopropiletilamina.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la amina es una amina cíclica.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la amina es una amina terciaria estéricamente obstruida teniendo la siguiente fórmula: en donde X, Y y Z son seleccionados independientemente de grupos alquilo menores, grupos alquilo menores ramificados, y grupos ciclóalquilo menores, y al menos uno de X, Y y Z es un grupo alquilo menor ramificado o grupos ciclo-alquilo menor.

9. El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el solvente comprendiendo sevoflurano está substancialmente libre de agua.

1 0. El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el solvente comprendiendo sevoflurano mayor que 70% en peso de sevoflurano, mayor que 80% en peso de sevoflurano, mayor que 90% en peso de sevoflurano, mayor que 95% en peso de sevoflurano, mayor que 97% en peso de sevoflurano y/o mayor que 99% en peso de sevoflurano.

1 1 . El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la proporción molar del sevoflurano al clorosevo éter en la mezcla de reacción inicial es aproximadamente 0.2: 1 hasta aproximadamente 1 : 1 , aproximadamente 0.3: 1 hasta aproximadamente 1 : 1 , aproximadamente 0.4: 1 hasta aproximadamente 1 : 1 , aproximadamente 0.5: 1 hasta aproximadamente 1 . 1 , aproximadamente 0.6: 1 hasta aproximadamente 1 : 1 , aproximadamente 0.7: 1 hasta aproximadamente 1 : 1 , aproximadamente 0.8: 1 hasta aproximadamente 1 : 1 y/o aproximadamente 0.9: 1 hasta aproximadamente 1 : 1 .

12. El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la mezcla de reacción inicial se hace reaccionar al calentar la mezcla de reacción inicial a una temperatura mayor que 30°C.

13. El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la mezcla de reacción inicial se hace reaccionar bajo condiciones de reflujo.

14. El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la mezcla de reacción inicial se hace reaccionar bajo una presión mayor que 5 psi (0.351 5 kg/cm2).

15. El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además aislar el sevoflurano después de hacer reaccionar la mezcla de reacción inicial.

16. El método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además purificar el sevoflurano después de hacer reaccionar la mezcla de reacción inicial.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la purificación comprende destilación fraccionada.

18. Un método para formar sevoflurano, que comprende: Iniciar una reacción entre clorosevo éter y un reactivo de fluoruro nucleofílico en una mezcla de reacción inicial que comprende además un solvente comprendiendo sevoflurano, formando por ello sevoflurano adicional en relación a la cantidad de sevoflurano presente en la mezcla de reacción inicial.

1 9. El método de acuerdo con la reivindicación 1 8, en donde el reactivo de fluoruro nucleofílico comprende una combinación de una amina terciaria y fluoruro de hidrógeno.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la amina es una amina terciaria.

21 . El método de acuerdo con la reivindicación 1 9, en donde la amina es una trialquilamina.

22. El método de acuerdo con la reivindicación 1 9, en donde la amina es seleccionada del grupo que consiste de trimetilamina, trietilamina, dietilmetilamina, dimetiletilamina, tripropilamina, triisopropilamina, n-tributilamina, tripentilamina, trihexilamina, triheptilamina, trioctilamina, N-metil pirrolidina, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y mezclas de los mismos.

23. El método de acuerdo con la reivindicación 1 9, en donde la amina es diisopropiletilamina.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la amina es una amina cíclica.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la amina es una amina terciaria estéricamente obstruida teniendo la siguiente fórmula: en donde X, Y y Z son seleccionados independientemente de grupos alquilo menores, grupos alquilo menores ramificados y grupos ciclo-alquilo menores, y al menos uno de X, Y y Z es un grupo alquilo menor ramificado o grupo ciclo-alquilo menor.

26. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-25, en donde el solvente comprendiendo sevoflurano está substancialmente libre de agua.

27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-26, en donde el solvente comprendiendo sevoflurano comprende más de 70% en peso de sevoflurano, mayor que 80% en peso de sevoflurano, mayor que 90% en peso de sevoflurano, mayor que 95% en peso de sevoflurano, mayor que 97% en peso de sevoflurano, y/o mayor que 99% en peso de sevoflurano.

28. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-27, en donde la proporción molar del sevoflurano al clorosevo éter en la mezcla de reacción inicial es aproximadamente 0.2:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.3:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.4:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.6:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.7:1 hasta aproximadamente 1:1, aproximadamente 0.8:1 hasta aproximadamente 1:1, y/o aproximadamente 0.9:1 hasta aproximadamente 1:1.

29. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-28, en donde la mezcla de reacción inicial se hace reaccionar al calentar la mezcla de reacción inicial a una temperatura mayor que 30°C.

30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-29, en donde la mezcla de reacción inicial se hace reaccionar bajo condiciones de reflujo.

31 . El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-30, en donde la mezcla de reacción inicial se hace reaccionar bajo una presión mayor que 5 psi (0.351 5 kg/cm2).

32. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-31 , que comprende además aislar el sevoflurano después de hacer reaccionar la mezcla de reacción inicial.

33. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-32, que comprende además purificar el sevoflurano después de hacer reaccionar la mezcla de reacción inicial.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la purificación comprende destilación fraccionada.