KR102599293B1 - 암의 조기 골 전이의 화상 진단제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트랜스-1-아미노-[18F]플루오로시클로부탄카르복실산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 암의 조기 골 전이의 화상 진단제를 제공한다.

Description

암의 조기 골 전이의 화상 진단제
본 발명은 암의 조기 골 전이의 화상 진단제에 관한 것이다.
골 전이의 화상 진단으로서, X선, 컴퓨터 단층촬영(computed tomography, CT), 자기공명화상(magnetic resonance imaging, MRI), 테크네튬[99mTc]히드록시메틸렌 디포스포네이트(99mTc-HMDP) 및 테크네튬[99mTc]메틸렌 디포스포네이트(99mTc-MDP)에 의한 골 신티그래피 및 2-[18F]-2-데옥시-D-글루코오스(18F-FDG)에 의한 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET)가 사용되고 있다. 골 전이의 형태학적 화상은 X선, CT, MRI에 의해 얻어지고, 골 전이의 기능적 화상은 골 신티그래피 및 PET에 의해 얻어진다. 따라서, 골 전이의 진단을 위해 이들이 병용되고도 있다.
18F-FDG는 암 세포의 증가된 당대사를 반영하고 따라서, 골 전이뿐만 아니라 각종 악성 종양에 대한 진단제로서 사용되고 있다. 한편, 18F-FDG는 (i) 높은 당 대사로 정상 조직(예를 들면, 뇌 및 심장)에 집적되고; (ii) 높은 요배출로 인하여 투여 후 조기에 18F-FDG가 방광으로 이행되기 때문에, 방광 및 그 주변의 병상 상태를 검출하기 어렵고; (iii) 또한, 18F-FDG가 염증 조직에 집적되기 때문에 종양 및 염증 조직을 구별하기 곤란하다는 문제점을 갖는다. 따라서, 최근, 당 대사와는 다른 암 세포의 대사 능력의 증가에 착안한 각종 PET용 종양 진단제가 개발되고 있다. 예를 들면, 암 세포의 아미노산 대사를 반영하는 제제로서, [11C]메티오닌(11C-메티오닌), 트랜스-1-아미노-[18F]플루오로시클로부탄카르복실산(18F-플루시클로빈(18F-fluciclovine) 등이 알려져 있다. 그 중에서도, 18F-플루시클로빈은 18F-FDG에 의해 시각화되기 곤란한 전립선 암을 시각화할 수 있는 진단제로서 개발되고 있다(비특허문헌 1∼4).
Shuster D. et al, J. Nucl. Med.(2007), vol.48, No.1, pp.56-63 Shuster D. et al, Radiology(2011), vol.259, No.3, pp.852-861 Oka S. et al, Mol. Imaging Biol.(2014), vol.16, No.3, pp.322-329 Inoue Y. et al, Asia Oceania J. Nucl. Med. Biol.(2014), vol.2, No.2, pp.87-94 Nakai T. et al., Eur J. Nucl. Med. Mol. Imaging(2005), vol.32, No.11, pp.1253-1258
핵의학 진단에서는 다른 진단제가 동일 검사에 사용되는 경우라도, 각 진단제 고유의 집적 메카니즘에 따라 다른 정보를 제시한다. 예를 들면, 99mTc-HMDP 및 99mTc-MDP은 골 대사를 반영하는 한편, 18F-FDG는 상술한 바와 같이, 암 세포의 증가된 당대사를 반영한다. 따라서, 검출능이 골 전이의 형태에 따라서 달라질 수 있다.
일반적으로, 골 전이의 화상 패턴은 골모형, 용골형 및 혼합형으로 분류된다. 골 신티그래피는 골모형 골 전이에 민감하지만, 용골형 골 전이는 색 결함으로 나타내어지거나 또는 명확한 변화는 보이지 않는다. Nakai T. et al., Eur J. Nucl. Med. Mol. Imaging(2005), vol.32, No.11, pp.1253-1258은 이하와 같이 보고하고 있다: 89인의 유방암 환자에 대해서 모든 부위를 종합한 "감도"는 99mTc-HMDP에 대해서 "78.2%", 18F-FDG에 대해서는 「80.0%」이고 두개 제제는 차이를 갖지 않지만; CT에 의해 판단된 골 전이 형태에 따른 검출률은 99mTc-HMDP에 의한 골모형 골 전이의 검출률은 18F-FDG보다도 높게 되는 한편(100%>55.6%), 18F-FDG에 의한 용골형 골 전이의 검출률은 99mTc-HMDP보다 높다(100%>70.0%).
최근, 병리 조직학적으로 암 세포가 섬유주(골수) 사이에 침윤 및 증식하고 있지만, 섬유주에 있어서 용골형 및 골모형 변화가 야기되지 않는 근접 섬유주 골 전이도 제안되고 있다. 골 신티그래피나 CT에 의해 상기 근접 섬유주 골 전이를 포함하는 용골 반응의 개시 전의 전이 및 골모형 골 전이의 조기 골 전이를 촬상하는 것은 곤란하다.
근접 섬유주 골 전이는 18F-FDG를 사용하여 검출할 수 있지만; 18F-FDG는 골절 및 염증 반응으로 발현된 염증 세포와 결합하여 가짜 양성을 나타낼 가능성이 있다.
본 발명은 상기 사정을 고려하여 이루어진 것이고, 암의 조기 골 전이를 높은 정밀도로 검출할 수 있는 기술을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 1 형태에 따라서, 트랜스-1-아미노-[18F]플루오로시클로부탄카르복실산(18F-플루시클로빈) 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 암의 조기 골 전이의 화상 진단제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 형태에 따라서, 암의 조기 골 전이의 화상 진단제를 제조하기 위해 18F-플루시클로빈 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 골 신티그래피 및 CT 등의 기존의 화상 진단에 의해 검출되기 어려운 형태의 골 전이를 높은 정밀도로 검출할 수 있다.
도 1(a)∼(j)는 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델을 사용한 14C-플루시클로빈의 평가 결과를 도시한 도면이고, (a)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 X선 촬영의 결과를 도시한 도면이고, (b)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 단편의 외관을 도시한 도면이고, (c)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 오토라디오그램(autoradiogram)을 도시한 도면이고, (d)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이고, (e)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 헤마톡실린-에오진 염색의 결과를 도시한 도면이고, (f)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 X선 촬영의 결과를 도시한 도면이고, (g)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 단편의 외관을 도시한 도면이고, (h)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (i)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이고, (j)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 헤마톡실린-에오진 염색의 결과를 도시한 도면이다.
도 2(a)∼(j)는 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델을 사용한 3H-FDG의 평가 결과를 도시한 도면이고, (a)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 X선 촬영의 결과를 도시한 도면이고, (b)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 단편의 외관을 도시한 도면이고, (c)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (d)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이고, (e)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 헤마톡실린-에오진 염색의 결과를 도시한 도면이고, (f)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 X선 촬영의 결과를 도시한 도면이고, (g)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 단편의 외관을 도시한 도면이고, (h)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (i)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이고, (j)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 헤마톡실린-에오진 염색의 결과를 도시한 도면이다.
도 3(a)∼(j)는 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델을 사용한 99mTc-HMDP의 평가 결과를 도시한 도면이고, (a)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 X선 촬영의 결과를 도시한 도면이고, (b)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 단편의 외관을 도시한 도면이고, (c)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (d)는 정상 다리(좌측 뒷다리)로부터 제거된 하지 뼈의 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이고, (e)는 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 헤마톡실린-에오진 염색의 결과를 도시한 도면이고, (f)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 X선 촬영의 결과를 도시한 도면이고, (g)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 단편의 외관을 도시한 도면이고, (h)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (i)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이고, (j)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거된 하지 뼈의 헤마톡실린-에오진 염색의 결과를 도시한 도면이다.
도 4(a)∼(c)는 전립선암 환자의 18F-플루시클로빈을 사용한 PET/CT 화상이고, (a)는 머리 화상이고, (b)는 흉부 화상이고, (c)는 골반부 화상이다.
도 5(a)∼(c)는 전립선암 환자의 핵의학 화상이고, (a)는 최대 강도 투사에 의한 18F-플루시클로빈의 PET 화상이고, (b)는 골 신티그래피의 전면 화상이고, (c)는 골 신티그래피의 배면 화상이다.
도 6(a)∼(d)는 유방암 세포 이식 6일 후의 유방암 근접 섬유주 골 전이의 래트 모델을 사용한 3중 추적자의 평가 결과를 도시한 도면이고, (a)는 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이고, (b)는 99mTc-HMDP의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (c)는 14C-플루시클로빈의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (d)는 3H-FDG의 오토라디오그램을 도시한 도면이다.
도 7(a)∼(d)는 유방암 세포 이식 8일 후의 유방암 근접 세포주 골 전이의 래트 모델을 사용한 3중 추적자의 평가 결과를 도시한 도면이고, (a)는 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이고, (b)는 99mTc-HMDP의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (c)는 14C-플루시클로빈의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (d)는 3H-FDG의 오토라디오그램을 도시한 도면이다.
도 8(a)∼(d)는 유방암 세포 이식 11일 후의 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델을 사용한 3중 추적자 ARG의 평가 결과를 도시한 도면이고, (a)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리에서 제거된 하지 뼈 단편의 외관을 도시한 도면이고, (b)는 3H-FDG의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (c)는 14C-플루시클로빈의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (d)는 99mTc-HMDP의 오토라디오그램을 도시한 도면이고, (e)는 톨루이딘 블루 염색의 결과를 도시한 도면이다.
본 발명에 있어서, "화상 진단제"란 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 사용되고, 구체적으로는 생체 내에 투여 후, 체내로부터 방출되는 방사선을 PET 장치로 검출하고, 영상화함으로써, 비침습적으로 병의 상태를 진단하는 것을 가능하게 하는 것이다.
본 발명에 있어서, 암의 "골 전이"란 뼈 이외의 조직에 발생된 원발암이 뼈로 전이한 병의 상태이다. "뼈 이외의 조직에 발생된 암"이란, 유방암, 신장암, 갑상선암, 다발성 골수종, 악성 임파종, 전립선암, 폐소세포암, 간암 및 췌장암을 포함한다. 본 발명의 화상 진단제의 표적은 바람직하게는 유방암 및 전립선암이다. 골 전이는 용골형, 골모형, 및 근접 섬유주형을 갖고, 이들 형태는 혼합되어 있어도 되고, 골 전이만이 모든 병소 중에서 우세하도록 요구된다.
본 발명에 있어서, "암의 조기 골 전이"란 용골형 반응의 개시 이전의 골 전이, 조기의 골모형 골 전이 및 근접 섬유주 골 전이 중 어느 하나를 의미한다. 상기 "근접 섬유주 골 전이"란, 병리 조직학적으로 암 세포가 섬유주(골수) 사이에 침윤 및 증식하고 있지만, 전혀 골 변화가 일어나지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 화상 진단제의 유효 성분은 18F-플루시클로빈 또는 그 약학적으로 허용되는 염이다.
18F-플루시클로빈은 공지의 방법에 의해 합성될 수 있고, 예를 들면, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,(1999), vol.42, pp.215-225에 기재된 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, "염"은 약학적으로 허용되는 염이면 한정되지 않는다. 그 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기산; 아세트산, 말레산, 숙신사, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(글루콘산, 갈락투론산 등), α-히드록시산(시트라산, 타르타르산 등), 아미노산(아스파르트산, 글루탐산 등), 방향족산(벤조산, 신남산 등) 및 술폰산(p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 등) 등의 유기산; 아미노산(글리신, 아르기닌 등), 암모니아 및 1차, 2차 및 3차 아민 및 환형 아민(피페리딘, 모르폴린, 피페라진 등) 등의 유기 염기; 또는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화망간, 수산화철, 수산화구리, 수산화아연, 수산화알루미늄 및 수산화리튬 등의 무기 염기로부터 유래된 염을 포함한다.
본 발명의 화상 진단제는 비경구적 수단에 의해 투여되는 것이 바람직하다. 그 제형으로서는 주사제가 보다 바람직하고, pH 조절제 및 약학적으로 허용되는 가용화제, 등장화제, 안정제 및/또는 산화방지제 등의 추가 성분을 적당히 함유할 수 있는 수용액이 바람직하다.
본 발명의 화상 진단제 중의 18F-플루시클로빈의 함유량은 사용 시에 PET 촬영할 수 있는 방사능량을 갖고 있으면 특별하게 한정되지 않는다. 예를 들면 사용 시에 50∼740MBq의 방사능량을 갖고 있으면, 성인에 대한 PET 촬영에 실용적이다.
(실시예)
이하, 실시예를 기재해서 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들의 내용에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1 : 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델을 사용한 평가>
1. 재료
(1) 유방암 세포(MRMT-1) 부유액의 조제
래트 유방암 세포주 MRMT-1은 RIKEN BioResource Center에서 입수했다. MRMT-1은 소태아 혈청(kmerican Type Culture Collection)을 10%, 페니실린(Life Technologies Japan Ltd. 제작)을 100U/mL 및 스트렙토마이신(Life Technologies Japan Ltd. 제작)을 0.1mg/mL를 포함하는 배지 RPMI 1640(Life Technologies Japan Ltd. 제작)을 이용하여 계대 배양했다. 이식 당일, 배양 용기중의 배지를 제거하고, 37℃에서 유지된 티로신-EDTA 용액(Life Technologies Japan Ltd. 제작)을 배양 용기에 가하고, 37℃에서 약 5분간 정치했다. MRMT-1이 배양 용기 면에서 분리된 후, 상기 배지가 티로신-EDTA 용액과 등량으로 배양 용기에 첨가되었다. 원심분리(800rpm, 5분)에 의해 MRMT-1가 침전하고, 상청액을 제거한 후, MRMT-1이 행크스 버퍼(Hank's buffer, Life Technologies Japan Ltd. 제작)에 2.5×105세포/mL의 농도로 부유한 세포 부유액을 제조했다.
(2) 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델의 제작
9주령의 수컷 SD 래트(Japan SLC, Inc.)을 이소풀루란(Mylan 제작) 마취 하에 우측 뒷다리의 서혜부로 항염증 진통제인 메타캠 0.5% 주사액(Boehringer Ingelheim Vetmedica Japan Co., Ltd. 제작)을 0.2mg/kg의 비율로 피하 주사한 후, 서혜부의 피부를 절개했다. 이어서, 복재 동맥, 복재 정맥 및 그것에 병행되는 신경을 근육으로부터 제거하고, 단리하고, 오금 동맥 분기부에서 원위부에 있어서, 복재 동맥 하에 수술용 봉합사(3-0)가 통과했다. 또한, 천복벽 동맥 분기부 주위의 조직을 제거하고, 천복벽 동맥 분기부와 오금 동맥 분기부의 사이(천복벽 동맥 분기부에서 약간 원위부)에서, 대퇴 동맥 하에 수술용 봉합사(3-0)가 통과했다. 이어서, 복재 동맥 주위에, 파파베린 염산염주 40mg(Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd. 제작)을 몇방울 적하해서 혈관 평활근을 이완시키고, 복재 동맥 및 대퇴 동맥 하에 통과된 수술용 봉합사의 각 말단을 겸자로 집어 내고 복재 동맥과 대퇴 동맥을 들어 동맥을 압박했다. 복재 동맥 하에 면봉을 넣어 복재 동맥을 유지하고, 복재 동맥의 원위부로부터 주사 바늘을 중추 방향으로 삽입하고 MRMT-1 부유액(0.1mL)을 천천히 주입했다. 주사 바늘의 삽입부에 외과용 접착제(Aron Alpha A "Sankyo"(상품명), Toagosei Co., Ltd. 제작)의 1방을 적하 첨가하고, 수술 부위에서 채취한 피하 지방 부분을 삽입 부위에 놓고 그 부위를 막았다. 복재 동맥 및 대퇴 동맥으로부터 수술용 봉합사를 제거하고, 혈류를 재개시켰다. 대퇴 동맥으로부터 복부 대동맥 주위의 피하 지방을 재위치시키고 수술 봉합사로 피부를 봉합했다(5-0). 마지막으로, 항생 물질인 FOSMICIN-S 주사 0.5g(Meiji Seika Pharma Co., Ltd. 제작)을 10∼20mg/kg의 비율로 피하 주사했다. 제작한 모델 동물은 이식 후 12일부터 14일째에 이하의 실험에 사용되었다.
(3) 트랜스-1-아미노-3-플루오로시클로부탄-1-[14C]카르복실산(14C-플루시클로빈)의 조제
14C-플루시클로빈은 Nucl. Med. Biol. 39,109-119에 기재된 방법에 따라서 조제되었다.
2. 방법
유방암 세포 이식 후 12일째의 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델을, 마이크로 포커스 X선 촬상 시스템(μFX-1000, FUJIFILM Corporation 제작)으로 촬영한 후, 14C-플루시클로빈(1.05MBq, 2.75MBq/kg)을 꼬리 정맥으로 투여하고, 30분 후에 상기 래트 모델을 도살했다. 좌우 뒷다리를 SCEM(Section-lab Co. Ltd. 제작)에 포매하고 이어서, 이소펜탄/드라이아이스 또는 헥산/드라이아이스에서 급속 동결하고, 크라이오스탯(Leica Instruments GmbH 제작)을 이용하여 1O㎛ 두께로 슬라이싱했다. 이 때, 시료면에 Crylofilm type IIC(9)(Section-lab Co. Ltd.제작)을 붙이고, 상기 시료를 슬라이싱하여 10㎛ 두께의 뼈 단편을 제작했다. 뼈 단편은 Crylofilm type IIC(9)를 아래로 해서 양면 테이프에 의해 슬라이드 글래스(Matsunami Glass Ind., Ltd. 제작)에 붙이고, 이메징플레이트(GE Healthcare Japan 제작) 상에서 1주일 노광했고, 스캐너 타입 화상 해석장치(Typhoon FLA 7000 IP시스템, GE Healthcare Japan 제작)를 사용하여 오토라디오그램을 해석했다.
또한, 비교를 위해 14C-플루시클로빈 대신에 3H-FDG(American Radiolabeled Chemicals 제작) 또는 99mTc-HMDP(Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 제작)을 투여한 모델을 준비했다. 3H-FDG를 투여한 경우에는 투여량을 6.66MBq(18.4MBq/kg)로 하는 것 이외는 동일한 조작이 행해졌다. 99mTc-HMDP을 투여한 경우에는 유방암 세포 이식 후 14일째의 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델에 20.3MBq(58.0MBq/kg) 투여한 후, 2시간 후에 래트 모델을 도살하고, 이메징플레이트로의 노광 시간이 2시간인 것을 제외하고는 동일한 조작을 행했다. 이메징플레이트의 종류로서, 14C-플루시클로빈 및 3H-FDG인 β선 핵종에 대해서는 TR을 사용했고 99mTc-HMDP인 γ선 핵종에 대해서는 SR을 사용했다.
그 후, 각 단편은 톨루이딘 블루 염색 및 헤마톡실린-에오진 염색에 의해 병리학적 평가를 행했다. 톨루이딘 블루 염색에 있어서, 슬라이드 글라스에 부착한 1O㎛ 두께의 뼈 단편을 크라이오스탯으로부터 꺼내고, 실온에서 약 1분간 건조한 후, 무수 에탄올(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제작)에 약 3∼5초간 침지하고, 또한 4% 파라포름알데히드 포스페이트 완충액(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제작 )에 1분 이상 침지했다. 상기 단편은 약 10초 동안 흐르는 물로 수세된 후, 0.05% 톨루이딘 블루 용액(pH 7.0)(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제작)에 약 5분 동안 침지했다. 상기 단편은 약 30초 동안 흐르는 물로 수세된 후, 뼈 단편 표면에 전용 봉입제 SCMM-R3(Section-lab Co. Ltd. 제작)을 몇방울 적하 첨가하고, 커터로 Crylofilm type IIC(9)의 양 단을 잘라냈다. 뼈 단편을 아래로 하고, 다른 슬라이드 글래스에 시료를 두고, 전용 봉입제(R2·R3)용 폴리머라이저(Leica Microsystems 제작)에 의해 전용 봉입제를 중합했다.
상기 헤마톡실린-에오진 염색에 있어서, 상기와 동일한 방법으로 무수 에탄올 및 4% 파라포름알데히드 포스페이트 완충액에 뼈 단편을 침지한 후, 헤마톡실린 3G(Sakura Finetek Japan Co., Ltd. 제작)에 약 2분간 침지하고, 흐르는 물로 약 30초 동안 수세했다. 이어서, 에오진(Sakura Finetek Japan Co., Ltd. 제작)에 약 1분 동안 침지한 후, 흐르는 물로 약 30초 동안 수세했다. 뼈 단편 표면에 전용 봉입제 SCMM-R2(Section-lab Co. Ltd.제작)를 몇방울 적하 첨가하고, 톨루이딘 블루 염색과 동일한 방법으로 상기 전용 봉입제를 중합했다.
3. 결과
결과를 도 1∼3에 나타낸다. 도 1(a)∼(j)는 14C-플루시클로빈의 결과를 도시한 도면이고, 도 2(a)∼(j)는 3H-FDG의 결과를 도시한 도면이고, 도 3(a)∼(j)는 99mTc-HMDP의 결과를 도시한 도면이다. 도 1(a)∼(e), 도 2(a)∼(e), 도 3(a)∼(e)가 정상 다리(좌측 뒷다리)에서 제거한 하지 뼈를 도시하고, 도 1(f)∼(j), 도 2(f)∼(j) 및 도 3(f)∼(j)는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)에서 제거한 하지 뼈이다. 도 1(a) 및 (f), 도 2(a) 및 (f), 도 3(a) 및 (f)가 X선 촬상의 결과이고, 도 1(b) 및 (g), 도 2(b) 및 (g), 도 3(b) 및 (g)가 외관도이고, 도 1(c) 및 (h), 도 2(c) 및 (h), 도 3(c) 및 (h)가 오토라디오그램이고, 도 1(d) 및 (i), 도 2(d) 및 (i), 도 3(d) 및 (i)가 톨루이딘 블루 염색의 결과이고, 도 1(e) 및 (j), 도 2(e) 및 (j), 도 3(e) 및 (j)가 헤마톡실린-에오진 염색의 결과이다.
도 1(f)의 화살표 A는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 X선 화상에서 관측된 용골 병변의 부위를 나타낸다. 도 1(g)의 화살표 A는 도 1(f)의 화살표 A와 동일 부분인 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 외관도에서 관찰된 골 전이의 병소 부위를 나타낸다. 도 1(h)의 화살표 A는 도 1(f)의 화살표 A와 동일 부위인 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 오토라디오그램에 있어서 14C-플루시클로빈의 집적이 확인된 부위를 나타낸다. 도 1(i)의 화살표 A는 도 1(f)의 화살표 A와 동일 부위인 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 톨루이딘 블루 염색에서 관찰된 골 전이 병소 부위를 나타낸다. 도 1(j)의 화살표 A는 도 1(f)의 화살표 A와 동일 부위인 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 헤마톡실린-에오진 염색 화상에서 관찰된 골 전이의 병소 부위를 나타낸다. 이들 결과는 용골 병변 영역에 있어서의 골 전이에 14C-플루시클로빈이 집적되는 것이 확인되었다.
한편, 도 1(f)의 화살표 B는 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 X선 화상에서 용골 병변이 확인되지 않은 부위를 나타낸다. 도 1(g)의 화살표 B는 도 1(f)의 화살표 B과 동일 부위인 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 외관도에서 확인된 골 전이 병소 부위를 나타낸다. 도 1(h)의 화살표 B는 도 1(f)의 화살표 B과 동일 부위인 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 오토라디오그램에 있어서 14C-플루시클로빈의 집적이 확인된 부위를 나타낸다. 도 1(i)의 화살표 B는 도 1(f)의 화살표 B과 동일 부위인 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 톨루이딘 블루 염색에서 확인된 골 전이의 병소 부위를 나타낸다. 도 1(j)의 화살표 B는 도 1(f)의 화살표 B과 동일 부위인 MRMT-1을 지닌 이식된 다리(우측 뒷다리)의 헤마톡실린-에오진 염색에 있어서 확인된 골 전이의 병소 부위를 나타낸다. 이들 결과는 14C-플루시클로빈은 X선 화상에서 검출될 수 없는 용골 병변이 형성되기 이전의 골 전이에도 집적하는 것이 확인되었다. 이들 결과는 3H-FDG가 도 2(f)∼(j)의 화살표 A 및 화살표 B에 의해 나타내어진 용골 병변 영역 및 용골 병변이 형성되기 이전의 골 전이에도 집적하는 것이 확인되었다. 상기 결과는 14C-플루시클로빈이 3H-FDG의 경우와 같이, 용골 병변 영역 및 용골 병변이 형성되기 이전의 골 전이에 집적하는 것이 확인되었다. 한편, 99mTc-HMDP의 집적은 성장판 및 1차 해면골 근방(화살표 C)에서 확인되지만, 용골 병변 영역(화살표 A) 및 용골 병변이 형성되기 이전의 골 전이의 병소(화살표 B)에는 모두 집적이 확인되지 않았다.
<전립선암 환자의 PET 촬상>
본 시험은 헬싱키 선언에 근거하는 윤리적 원칙 및 GCP에 따라서 행해졌다. 시험에 앞서, 본인으로부터 자유 의사에 의한 시험 참가의 동의를 문서에 의해 얻었다.
1. 환자
전립선 바늘 생검에 의해 병리 조직학적으로 전립선암이라 진단된 PSA가 589.17ng/mL이고, Gleason score가 8인 미치료의 남성 환자(69세 남성)가 선택되었다.
2. 시험 약제
WO 2008/75522에 기재된 방법에 의해 제조된 18F-플루시클로빈 제제(NMK 36, Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 제작)를 사용했다.
3. PET/CT
환자가 전일의 저녁 식사 후에 금식했고, 18F-플루시클로빈 제제 2mL(263.1MBq)를 정맥으로 투여하고, 생리 식염수가 플러싱되었다. 18F-플루시클로빈 제제는 PET/CT 화상 평가에 대한 전립선암 원발 병소의 작용을 회피하기 위해서 전립선 바늘 생검을 실시한 일(1일째)로부터 22일째 후에 투여했다. PET/CT 카메라(GE Healthcare 제작 Discovery PET/CT 600)를 이용하여 18F-플루시클로빈 제제 투여 직후에 축소화 보정을 목적으로 전신의 CT 화상을 촬상한 후, 전신 PET를 투여 후 30분으로 종료했다.
4. 기존 화상
18F-플루시클로빈 PET/CT 화상과 비교하기 위해, 18F-플루시클로빈의 PET/CT실시일의 28일 전까지 전신 조영 CT 및 골 신티그래피를 촬상했다. 전신 조영 CT에 대해서 비이온성 조영제(BYSTAGE, FUJIFILM Medical Co., Ltd. 제작)가 투여되고, 90초 후에 슬라이스 두께 5mm 이하로 목부부터 골반부까지 80열의 다열 검출기형 CT(TOSHIBA CORPORATION 제작, 애퀼리온 프라임)를 이용하여 CT 화상(관전압:120kV)을 개시했다. 골 신티그래피에 대해서는 740MBq 99mTc-HMDP(CLEAR BONE(등록상표)주, Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 제작)을 투여하고, 2시간 후에 전신 평면 화상(에너지 윈도우:140keV±10%)이 개시되었다.
5. 시각적 화상 평가
18F-플루시클로빈 PET/CT, 전신 조영 CT 및 골 신티그래피 화상을 피험자 배경을 모르는 2명의 화상 판정 위원이 각각 독립적으로 판정했다. 2명의 위원의 결정이 다른 경우, 합의에 의해 결정했다. 골 신티그래피의 전신 평면 화상과 전신 조영 CT 화상을 해석하고, 그들의 종합 소견으로부터 골 전이의 유무를 결정했다.
6. 결과
결과를 도 4(a)∼(c) 및 도 5(a)∼(c)에 나타내어진다. 도 4(a)∼(c)는 18F-플루시클로빈 PET/CT 화상이고, 도 4(a)는 헤드 화상이고, 도 4(b)는 흉부 화상이고, 도 4(c)는 골반부 화상이다. 또한, 도 5(a)는 최대 강도 투영에 의한 18F-플루시클로빈 PET 화상이고, 도 5(b)가 골 신티그래피의 전면 화상이고, 도 5(c)가 골 신티그래피의 배면 화상이다. 도 4(a)∼(c) 및 5(a)∼(c)에 있어서, 화살표로 나타내어진 부위가 도 5(b) 및 (c)의 골 신티그래피 상에는 시각화되지 않았고, 또한 전신조영 CT에서도 시각화되지 않은 부위이다. 따라서, 골 신티그래피 및 전신 조영 CT에서는 시각화되지 않은 않은 병변이 18F-플루시클로빈의 화상 상에는 시각화되었다.
<실시예 3 : 3중 추적자 오토라디오그래피>
1. 재료
(1) 유방암 세포(MRMT-1) 부유액의 조제
MRMT-1 부유액은 실시예 1에서 조제된 MRMT-1 부유액과 동일한 방법으로 준비되었다.
(2) 유방암 골 전이의 래트 모델의 제작
12주령 수컷 SD 래트(Japan SLC, INC)의 좌우 복재 동맥으로 MRMT-1 부유액이 주입되는 것을 제외하고는 실시예 1에서 제조된 용골형 골 전이의 래트 모델과 동일한 방법으로 근접 섬유주 골 전이의 모델이 제작되었고, 이것은 이식 6일 후 또는 8일 후에 하기 실험에 사용되었다. 이식 6일 후에 상기 모델의 우측 뒷다리 및 이식 8일 후 상기 모델의 좌측 다리에서만 병소가 확인되었다.
상기 모델은 12주령 수컷 SD 래트(Japan SLC, INC)로 제작되는 것을 제외하고는 실시예 1에서 제조된 용골형 골 전이의 래트 모델과 동일한 방법으로 용돌형 골 전이의 모델이 제조되었고, 이식 11일 후에 하기 실험에 사용되었다.
(3) 14C-플루시클로빈의 제작
14C-플루시클로빈이 실시예 1에서 제조된 14C-플루시클로빈과 동일한 방법으로 제조되었다.
2. 방법
유방암 세포 이식 6일 후 또는 8일 후의 유방암 근접 섬유주 골 전이의 래트 모델, 또는 유방암 세포 이식 11일 후의 유방암 용골형 골 전이의 래트 모델이 하룻밤 금식하였고, 추적자; (14C-플루시클로빈 2.75MBq/kg, 99mTc-HMDP(Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 제작) 74MBq/kg 및 3H-FDG(American Radiolabeled Chemicals 제작) 18.5MBq/kg가 동일 래트의 꼬리 정맥으로 투여되기 전에 1% 이소플루란(Pfizer Inc. 제작)으로 마취되었다. 14C-플루시클로빈 및 3H-FDG는 도살되기 전에 30분 동안 순환되고 99mTc-HMDP에서 2시간 동안 유지되었다.마취 하에 복부 대동맥으로부터 혈액을 채취하여 상기 동물을 도살했다. 이어서, 경골 및 대퇴골을 제거하고 SCEM(Section-Lab Co. Ltd. 제작)에 포매하고, 이소펜탄/드라이 아이스로 동결시켰다. 동결된 시료는 카와모토의 필름 방법(Kawamoto T. Arch. Histol. Cytol, 2003, 66:123-43)에 기재된 바와 같이, -20℃에서 CM3050S 크라이오스탯(Leica Biosystems 제작)으로 단편화되었다(병리학 및 오토라디오그래피 시료용으로 각각 5㎛ 및 10㎛ 두께 슬라이스). 15개의 연속 단편을 얻었고 각 단편을 슬라이드 글라이스 상에 적재하였다. 99mTc 동위 원소에 의해 생성된 화상을 얻기 위해, SR 화상 플레이트(FUJIFILM Corporation 제작)를 1시간 동안 노출시켜 저에너지 3H를 흡수하는 12㎛ 두께의 폴리에스테르 필름(LUMIRRORTM, Toray Industries, Inc. 제작)으로 래핑된 10㎛ 두께 슬라이스를 건조시켰다. 이들 조건 하에, 14C는 1시간 노출 후에도 SR-화상 플레이트의 흑화를 일으키지 않으므로 상기 99mTc 오토라디오그래프의 14C에 의한 교차 오염을 배제한다. 99mTc-오토라디오그래핑된 섹션과 인접한 다음 2개의 동결 단편을 -20℃에서 5일 동안 보관하여 99mTc를 완전히 부식시켰다. 이어서, 12㎛ 두께의 폴리 에스테르 필름이 있거나 없는 건조된 단편에 7일 동안 TR-화상 플레이트(FUJIFILM Corporation 제작)가 노출되어 14C 화상 및 3H + 14C 혼합 화상을 각각 얻었다(Obata T. et al. RADIOISOTOPES. 2000;49:623-36). 상기 화상 플레이트는 FLA-7000 화상 분석기(GE Healthcare UK Ltd 제작)에 의해 현상되었다. 최종적으로 3H 화상은 ImageJ 소프트웨어(ver. 1.48; NIH)를 사용함으로써 14C+ 3H 화상에서 14C 화상을 제하여 생성되었다. 모든 화상은 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 처리되었고, ROI(region-of-interest) 분석은 이하와 같이 행해졌다. 5㎛ 두께의 뼈 단편을 실시예 1에 기재된 동일한 방법으로 톨루이딘 블루에 의해 병리학적으로 평가했다.　
3. 결과
근접 섬유주 골 전이의 모델의 결과가 도 6 및 도 7에 도시된다. 도 6은 유방암 세포의 이식 6일 후의 결과를 나타내고, 도 7은 유방암 세포 이식 8일 후의 결과를 나타낸다. 도 6 및 도 7은 톨루이딘 블루 염색의 결과이고, 여기서, 화살표는 근접 섬유주 골 전이의 병소 부위를 나타낸다. 상기 유방암 세포 이식 6일 후에 근접 섬유주 골 전이의 병소 부위는 용골형 병변의 형성 이전의 근접 섬유소 형태이고, 유방암 세포 이식 8일 후의 근접 섬유주 골 전이의 병소 부위는 용골형과 혼합된 근접 섬유주 형태이다. 도 6(b) 및 도 7(b)는 99mTc-HMDP의 결과를 도시한 도면이고, 도 6(c) 및 도 7(c)는 14C-플루시클로빈의 결과를 도시한 도면이고, 도 6(d) 및 도 7(d)는 3H-FDG의 결과를 도시한 도면이다.
또한, 용골형 골 전이의 모델 결과는 도 8에 도시된다. 도 8(a)는 제조된 뼈 단편의 외관을 도시한 도면이고, 도 8(b)는 3H-FDG의 결과이고, 도 8(c)는 14C-플루시클로빈의 결과이고, 도 8(d)는 99mTc-HMDP의 결과이고, 도 8(e)는 톨루이딘 블루 염색의 결과이다.
도 6(c), 도 7(c) 및 도 8(c)에 나타낸 바와 같이, 14C-플루시클로빈이 골 전이의 조기 병소 부위에 집적되는 것이 확인되었다. 또한, 도 6(d), 도 7(d) 및 도 8(b)에 나타낸 바와 같이, 3H-FDG가 골 전이의 조기 병소 부위에 집적되는 것도 확인했다. 또한, 도 6(d), 도 7(d) 및 도 8(b)에 나타낸 바와 같이, 3H-FDG가 골 전이의 조기 병소 부위에 집적되는 것이 확인되었다. 그러나, 도 6(b), 도 7(b) 및 도 8(d)에 나타낸 바와 같이, 99mTc-HMDP의 집적은 골 전이 조기 병소 부위에서 관찰되지 않았다.
상기 결과는 18F-플루시클로빈에 의해, 암의 조기 골 전이를 검출할 수 있는 것이 시사되었다.
본 명세서는 일본특허청 2015년 6월 4일자로 제출된 일본특허출원 제 2015-113587에 기초한 우선권을 청구하고, 그 전체 내용이 본 명세서에 포함된다.

Claims (5)

  1. 트랜스-1-아미노-[18F]플루오로시클로부탄카르복실산 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 암의 조기 골 전이의 화상 진단제이며,
    상기 조기 골 전이가, 골 신티그래피 및 CT에 의해 검출되지 않는 골 전이인, 화상 진단제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조기 골 전이는 용골 반응이 개시되기 전의 골 전이인 화상 진단제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 암의 조기 골 전이는 유방암 또는 전립선암에 수반되는 골 전이인 화상 진단제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    양전자 방출 단층 촬영에 사용되는 화상 진단제.
  5. 제 3 항에 있어서,
    양전자 방출 단층 촬영에 사용되는 화상 진단제.
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