TWI734688B - 用於癌症早期骨轉移的診斷性造影劑 - Google Patents
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Abstract
提供一個用於癌症早期骨轉移的診斷性造影劑,包含反式-1-氨基-氟18標示氟環丁烷羧酸(trans-1-amino-[18F]fluoro cyclobutane carboxylic acid)或其一個藥劑學上可接受的鹽類作為活性成分。
Description
本發明係有關於一種用於癌症早期骨轉移(bone metastasis from cancer)的診斷性造影劑(diagnostic imaging agent)。
作為癌症骨轉移的診斷性造影(diagnostic imaging),已經使用過X射線、電腦斷層攝影(computed tomography(CT))、核磁共振攝影(magnetic resonance imaging(MRI))、應用鎝(technetium[99mTc])亞甲基二磷酸鹽(methylene diphosphonate(99mTc-MDP))進行的骨閃爍顯像(bone scintigraphy)、和應用氟18標示的氟化去氧葡萄糖(2-[18F]-2-deoxy-D-glucose(18F-FDG))進行的正子放射斷層造影(positron emission tomography(PET));癌症骨轉移的形態學圖像(morphological images)得自於X射線、電腦斷層攝影(CT)和核磁共振攝影(MRI);而癌症骨轉移的功能性圖像(functional images)則得自於骨閃爍顯像和正子放射斷層造影。因此,它們也被合併使用於癌症骨轉移的診斷。
氟18標示氟化去氧葡萄糖(18F-FDG)會反映出升高的癌細胞碳水化合物代謝,因此不只是癌症骨轉移也在各種惡性腫瘤被用來作為一種診斷劑。另一方面,氟18標示氟化去氧葡萄糖具有如下之問題:(i)氟18標示氟化去氧葡萄糖也會積存在高碳水化合物代謝的組織中《例如腦和心臟》;(ii)由於氟18標示氟化去氧葡萄糖具有高尿路排出(high urinary excretion),在投與後,很快移動到膀胱,檢測膀胱和其周邊組織的臨床狀況就有困難;(iii)由於氟18標示氟化去氧葡萄糖也會積存在發炎組織(inflammatory tissues),分辨腫瘤和發炎組織就有困難。
因此,近年來發展出各種正子放射斷層造影用的腫瘤診斷劑,增加聚焦在與碳水化合物代謝不同之癌細胞代謝能力;舉例來說,做為一個表現癌細胞胺基酸代謝(amino acid metabolism)的試劑,已知有碳11標示甲硫胺酸([11C]methionine或11C-methionine)、反式-1-氨基-氟18標示氟環丁烷羧酸《或氟18標示氟希克羅分》(trans-1-amino-[18F]fluorocyclobutanecarboxylic acid《或18F-fluciclovine》)及其同類藥劑,其中,氟18標示氟希克羅分發展作為一種診斷試劑,難以用氟18標示氟化去氧葡萄糖看清楚的前列腺癌(prostate cancer)也能夠看清楚《非專利文件1-4》。
【非專利文獻1】Shuster D.等人,J. Nucl. Med. (2007),第48卷、第1期、56-63頁
【非專利文獻2】Shuster D.等人,Radiology(2011),第259卷、第3期、852-861頁
【非專利文獻3】Oka S.等人,Mol. Imaging Biol. (2014),第16卷、第3期、322-329頁
【非專利文獻4】Inoue Y.等人,Asia oceania J. Nucl. Med. Biol. (2014),第2卷、第2期、87-94頁
【非專利文獻5】Nakai T.等人,Eur J. Nucl. Med. Mol. Imaging (2005),第32卷、第11期、1253-1258頁
於核子醫學診斷中,甚至是使用不同的診斷試劑於相同檢測時,隨著每個診斷試劑特有的蓄積機轉而呈現不同資訊,舉例來說,鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP《Technetium(99mTc)Hydroxy methylene diphosphonate》)和鎝99m標示甲基雙磷酸鹽(99mTc-MDP《Tc-99m methylene diphosphonate》)反映骨代謝(bone metabolism),然而氟18標示氟化去氧葡萄糖(18F-FDG)則反映癌細胞的升高的碳水化合物代謝如同前述,因此,隨著骨轉移的類型可能有不同的可檢出性(detectability)。
骨轉移的影像模式(image patterns)通常分類為造骨(osteoblastic)、溶骨(osteolytic)和混合型,骨閃爍顯像(Bone scintigraphy)對於造骨骨轉移具有高度敏感性(sensitivity),但對溶骨骨轉移則顯現一個冷缺陷(cold defect)或不顯示其上的明顯變化。Nakai T.等人,在EurJ.Nucl.Med.Mol.Imaging(2005),32卷、11期,頁1253-1258中報告如後:所有部位(all sites)的合併〝敏感性〞,在89個乳癌病人中是對鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)為78.2%和對氟18標示氟化去氧葡萄糖(18F-FDG)為80.0%,二者並不具有差異;然而,從隨著以電腦斷層攝影做出的骨轉移類型的檢出率(cetection rates)來看,以鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽做出的造骨骨轉移的檢出率是高於以氟18標示氟化去氧葡萄糖做出的造骨骨轉移的檢出率《100%>55.6%》,反之,以氟18標示氟化去氧葡萄糖做出的溶骨骨轉移的檢出率是高於以鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽做出的溶骨骨轉移的檢出率《100%>70.0%》。
近年,小梁間骨轉移(intertrabecular bone metastasis)也被認為,組織病理學上,癌細胞在骨小梁(trabeculae)《骨髓(bone marrow)》間浸潤(infiltrate)和增生擴散(proliferate),但在骨小梁中沒有發生溶骨(osteolytic)和造骨(osteoblastic)的改變。在溶骨反應包括小梁間骨轉移(intertrabecular bone metastasis)、和造骨骨轉移的早期骨轉移(early bone metastasis)發端(onset)前,以骨閃爍顯像和電腦斷層攝影捕捉癌轉移(metastasis)是有困難的。
小梁間骨轉移可以使用氟18標示氟化去氧葡萄糖檢測;然而,氟18標示氟化去氧葡萄也會混入骨折(fractures)和發炎反應(inflammatory responses)所致之發炎細胞中,因此有可能顯示假陽性(false positivcs)。
鑑於前述情況,做出本發明並提供一個技術,該技術可以檢測癌症早期骨轉移並具高準確性。
依據本發明的一個面向,係提供一個用於癌症早期骨轉移的診斷性造影劑,包含反式-1-氨基-氟18標示氟環丁烷羧酸《氟18標示氟希克羅分》(trans-1-amino-[18F]fluorocyclobutanecarboxylic acid《18F-fluciclovine》)或其一個藥劑學上可接受的鹽類,做為一個活性成分。
再進一步,依據本發明的另一個面向,係提供一個氟18標示氟希克羅分或其一個藥劑學上可接受的鹽類的應用,以製造一個用於癌症早期骨轉移的診斷性造影劑。
依據本發明,用現有的診斷性造影如骨閃爍顯像和電腦斷層攝影難以檢
測的一種類型的骨轉移可以被檢出且具高準確性。
圖1(a)至1(j)係使用一個乳癌溶骨骨轉移的大鼠模型所作之碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)的評測結果的圖像,1(a)係顯示從一個正常肢《左後肢(left hind limb)》取下的下肢骨(lower limb bones)的X光造影結果的圖,1(b)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的一個截面模樣(appearance of a section)的圖,1(c)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的放射自顯影(autoradiogram)的圖,1(d)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖,1(e)顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)染色結果的圖,1(f)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢(right hind limb)》取下的下肢骨(lower limb bones)的X光造影結果的圖,1(g)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的一個截面模樣(appearance of a section)的圖,1(h)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的放射自顯影(autoradiogram)的圖,1(i)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖,1(j)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)染色結果的圖;
圖2(a)至2(j)係使用一個乳癌溶骨骨轉移的大鼠模型所作之氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)的評測結果的圖像,2(a)係顯示從一個正常肢《左後肢(left hind limb)》取下的下肢骨(lower limb bones)的X光造影結果的圖,2(b)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的一個截面模樣(appearance of a section)的圖,2(c)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的放射自顯影(autoradiogram)的圖,2(d)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖,2(e)顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)染色結果的圖,2(f)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢(right hind limb)》取下的下肢骨(lower limb bones)的X光造影結果的圖,2(g)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的一個截面模樣(appearance of a section)的圖,2(h)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的放射自顯影(autoradiogram)的圖,2(i)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖,2(j)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)染色結果的圖;
圖3(a)至3(j)係使用一個乳癌溶骨骨轉移的大鼠模型所作之鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的評測結果的圖像,3(a)係顯示從一個正常肢《左後肢(left hind limb)》取下的下肢骨(lower limb bones)的X光
造影結果的圖,3(b)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的一個截面模樣(appearance of a section)的圖,3(c)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的放射自顯影(autoradiogram)的圖,3(d)係顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖,3(e)顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨的蘇木精伊紅(hematoxylin-eosin)染色結果的圖,3(f)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢(right hind limb)》取下的下肢骨(lower limb bones)的X光造影結果的圖,3(g)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的一個截面模樣(appearance of a section)的圖,3(h)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的放射自顯影(autoradiogram)的圖,3(i)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖,3(j)係顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨的蘇木精伊紅(hematoxylin-eosin)染色結果的圖;
圖4(a)至4(c)係一個前列腺癌病人使用氟18標示氟希克羅分(18F-fluciclovine)的正子放射斷層造影/電腦斷層攝影的影像,4(a)係一個頭部(head)造影,4(b)係一個胸部(breast)造影,和4(c)係一個骨盆(pelvic)造影;以及
圖5(a)至5(c)係一個前列腺癌病人的核子醫學造影(nuclear medicine
images),5(a)係一個以最大強度投影(maximum intensity projection)的氟18標示氟希克羅分的正子放射斷層造影的影像,5(b)係一個骨閃爍顯像的前圖像(anterior image),和5(c)係一個骨閃爍顯像的後圖像(posterior image)。
圖6(a)至6(d)係顯示使用一個接種乳癌細胞後第6天的乳癌小梁間骨轉移的大鼠模型的三重示跡劑(triple tracer)自動放射攝影術(autoradiography(ARG))的評測結果的圖像,6(a)係顯示甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖,6(b)係顯示鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的放射自顯影的圖,6(c)係顯示碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)的放射自顯影的圖,6(d)係顯示氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)的放射自顯影的圖。
圖7(a)至7(d)係顯示使用一個接種乳癌細胞後第8天的乳癌小梁間骨轉移的大鼠模型的三重示跡劑(triple tracer)自動放射攝影術(autoradiography(ARG))的評測結果的圖像,7(a)係顯示甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖,7(b)係顯示鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的放射自顯影的圖,7(c)係顯示碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)的放射自顯影的圖,7(d)係顯示氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)的放射自顯影的圖。
圖8(a)至8(e)係顯示使用一個接種乳癌細胞後第11天的乳癌溶骨骨轉移的大
鼠模型的三重示跡劑(triple tracer)自動放射攝影術(autoradiography(ARG))的評測結果的圖像,8(a)係顯示從一個接種MRMT-1肢取下的下肢骨的一個截面模樣(appearance of a section)的圖,8(b)係顯示氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)的放射自顯影的圖,8(c)係顯示碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)的放射自顯影的圖,8(d)係顯示鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的放射自顯影的圖,和8(e)係顯示甲苯胺藍(toluidine blue)染色結果的圖。
本發明中,『診斷性造影劑(the diagnostic imaging agent)』係使用於正子放射斷層造影(positron emission tomography(PET)),並且在投與給一個生物體(living organism)後,明確地使其可以藉由正子放射斷層造影設備偵測和造影從身體發射出來的放射線而非侵入性地(non-invasively)診斷臨床狀況。
本發明中,癌『骨轉移(bone metastasis)』係一種臨床狀況,其中一個發育成長於骨以外的組織的原發癌(primary cancer)轉移到骨。『發育成長於骨以外的組織的癌(cancer developed in tissue other than bone)』的實例包括乳癌(breast cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、甲狀腺癌(thyroid cancer)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、惡性淋巴瘤(malignant lymphoma)、
前列腺癌(prostate cancer)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、肝癌(liver cancer)和胰臟癌(pancreatic cancer),本發明之診斷性造影劑的標靶係最適宜於乳癌和前列腺癌。骨轉移有溶骨、造骨和小梁間類型,且這些類型可能混合;又,骨轉移只要求所有病灶(foci)中佔主導地位。
本發明中,『癌的早期骨轉移(early bone metastasis from cancer)』意指先於溶骨反應、早期造骨骨轉移、和小梁間骨轉移發端前的任何骨轉移。『小梁間骨轉移(intertrabecular bone metastasis)』意指雖然組織病理學上癌細胞在骨小梁《骨髓》間浸潤和增生擴散,但在骨中尚未發生任何變化。
本發明之診斷性造影劑的活性成分係氟18標示氟希克羅分(18F-fluciclovine)或其一個藥劑學上可接受的鹽類。
氟18標示氟希克羅分可用已知的方法合成,又,舉例來說,可以使用描述於Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,(1999),第42卷,第215-225頁中的方法來取得。
本發明中,作為『鹽類(salt)』,並非限制為藥劑學上可接受的鹽類,其實例包括無機酸(inorganic acids)衍生的鹽類,例如氫氯酸《鹽酸》(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)和磷酸(phosphoric acid);有機酸(organic acids)衍生的鹽類,例如醋酸(acetic acid)、馬來酸(maleic acid)、琥珀酸(succinic acid)、扁桃酸(mandelic acid)、延胡索酸(fumaric acid)、丙二酸(malonic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、草酸(oxalic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、水楊酸(salicylic acid)、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)《葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、半乳糖醛酸(pyranosidyl acid)等》、α-羥基酸(α-hydroxy acid)《檸檬酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)等》、胺基酸類(amino acids)《天冬氨酸(aspartic acid)、麩胺酸(glutamic acid)等》、芳酸類(aromatic acids)《安息香酸(benzoic acid)、肉桂酸(cinnamic acid)等》、和磺酸(sulfonic acid)《對-甲苯磺(p-toluenesulfonic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)等》;有機鹼(organic bases)衍生的鹽類,例如胺基酸類(amino acids)《甘氨酸(glycine)、精氨酸(arginine)等》、氨(ammonia)及一級、二級、和三級胺類(primary,secondary and tertiary amines)及環胺類(cyclic amines)《哌啶(piperidine)、嗎啉(morpholine)、哌嗪(piperazine)等》;或無機鹼(inorganic bases)衍生的鹽類,例如氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化錳(manganese hydroxide)、氫氧化鐵、氫氧化銅、氫氧化鋅、氫氧化鋁、和氫氧化鋰。
本發明之診斷性造影劑係適合以一個不經腸方式(parenteral means)給藥,其劑型最好是一個注射劑,且最好是一個水溶液,可以適當地包含附加成分例如一個酸鹼值調整劑(pH regulator)和一個藥劑學上可接受的助溶劑(solubilizer)、張度劑(tonicity agent)、安定劑(stabilizer)及/或抗氧化劑(antioxidant)。
本發明之診斷性造影劑的氟18標示氟希克羅分(18F-fluciclovine)成分並未特別限制,只要在使用時具有能夠做正子放射斷層造影的放射能(radioactivity)的數量即可。例如,該劑在使用時具有一個50至740兆貝克(megabecquerel,MBq)的放射能數量,對於成人做正子放射斷層造影就可實際應用了。
本發明將藉由實施例做更詳細的說明,然而,應當注意的是本發明並未侷限於其內容。
從日本理研生物資源中心(RIKEN BioResource Center)取得一個大鼠乳癌細胞系(rat breast cancer cell line)MRMT-1,用一個培養基(medium)RPMI1640《由生命技術日本公司(Life Technologies Japan Ltd.)製造》加上10%胎牛血清(fetal bovine serum)《美國菌種中心(American Type Culture Collection)》、100單位/毫升(U/mL)盤尼西林(penioillin)《由生命技術日本公司(Life Technologies Japan Ltd.)製造》、和0.1毫克/毫升(mg/mL)鏈黴素(streptomycin)《由生命技術日本公司(Life Technologies Japan Ltd.)製造》,加以繼代培養(subculture)。在接種日,將培養容器(culture vessel)中的培養基移除,將保持在37℃的胰蛋白酶細胞培養液《胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(Trypsin-EDTA)溶液》《由生命技術日本公司(Life Technologies Japan Ltd.)製造》加入培養容器中,將此容器靜置在37℃約5分鐘。等到MRMT-1從培養容器表面分離之後,將與蛋白酶細胞培養液相同數量的前述培養基加入培養容器中,用離心《每分鐘800轉,5分鐘》使MRMT-1沉澱並且移除其上澄液(supernatant),產生一個細胞懸浮液,係MRMT-1的濃度為2.5 X 105細胞/毫升(cells/mL)的懸浮在漢克緩衝液(Hank’s buffer)的懸浮液。
將一個抗發炎鎮痛劑-美洛昔康(Metacam)0.5%注射液《百齡佳殷格翰日本公司(Boehringer Ingelheim Vetmedica Japan Co.,Ltd.)製造》,以皮下注射方式、在異氟醚(isoflurane)麻醉下,以0.2毫克/公斤的比率,注射
進入9週大雄性斯普拉-道來大鼠(SPRAGUE-DAWLEY Rat;SD rat)《日本SLC公司》的右後肢的鼠蹊(groin),然後切開鼠蹊的皮膚。
其次,從肌肉移除隱動脈(saphenous artery)、隱靜脈(saphenous vein)和與其平行的神經,並分離;將一個外科縫線(surgical suture)《3-0》穿過在膕動脈(popliteal artery)分枝(bifurcation)末端部位的隱動脈下方。
此外,移除環繞腹壁淺動脈(superficial epigastric artery)分枝(bifurcation)的組織,將一個外科縫線《3-0》穿過在腹壁淺動脈分枝和膕動脈分枝《略末端於腹壁淺動脈分枝部位》之間的股動脈(femoral artery)的下方。然後數滴鹽酸罌粟鹼(Papaverine Hydrochloride)注射液40毫克《日医工株式会社(Nichi-Iko Pharmaceutical Co.,Ltd.)製造》以逐滴方式加在隱動脈周圍,放鬆血管平滑肌;穿過隱動脈和股動脈下方的外科縫線的每一終端用鑷子(forceps)夾起,而隱動脈和股動脈被拉上舉高來壓迫動脈;將一個棉花棒(cotton swab)放在隱動脈下方來擋住隱動脈,一個注射針從在中央方向的隱動脈的遠端部位插入,然後慢慢注射MRMT-1懸浮液《0.1毫升》;一個手術膠黏劑(surgical adhesive)滴劑《東亞合成公司(Toagosei Co.,Ltd.)製造,阿隆發AA超能膠(Aron Alpha A“Sankyo”〔註冊商標〕)》以逐滴方式加到注射針插入部位,並將一片從手術區域取出的皮下脂肪片置放在插入部位,以遮覆該部位。
從隱動脈和股動脈取下外科縫線,並恢復血流;從股動脈到腹主動脈(abdominal aorta)圍繞的皮下脂肪歸回原位,並將皮膚用外科縫線《5-0》縫合。最後,以10至20毫克/公斤的比率皮下注射一個抗生素-好順黴素注射劑0.5公克(FOSMICIN-S 0.5g FOR INJECTION)《明治製菓藥業公司
(Meiji Seika Pharma Co.,Ltd.)製造》。所製造的模型動物在接種後的第12至14天就可利用於以下實驗。
依照Nucl.Med.Biol.39,頁109-119中所描述的一個方法製備碳14標示氟希克羅分。
在接種乳癌細胞後的第12天,用一個微焦點X射線造影系統(microfocus X-ray imaging system)《μFX-1000,富士軟片公司(FUJIFILM Corporation)製造》將乳癌溶骨骨轉移的大鼠模型拍照留影後,將碳14標示氟希克羅分《1.05兆貝克(MBq),2.75兆貝克/公斤》注射進入尾靜脈(tail vein),30分鐘後大鼠模型犧牲;將右後肢和左後肢包埋於冷凍包埋劑(SCEM;Super Cryoembedding Medium)《切片-實驗室公司(Section-lab Co.Ltd.)製造》中,然後用異戊烷/乾冰(isopentane/dry ice)或己烷/乾冰(hexane/dry ice)快速冷凍,再用一個低溫控制器(cryostat)《德國萊卡公司(Leica Instruments GmbH)製造》做成厚度10微米(μm)的切片。
於此時,將冷凍膠膜IIC(9)型(Cryofilm type IIC(9))《切片-實驗室公司製造》貼在樣本表面,並將樣本切片,產生一個厚度10微米的骨切片
(bone section);用一個附有冷凍膠膜IIC(9)型於其上的雙面膠帶將骨切片貼在一個載玻片(slide glass)《松浪硝子公司(Matsunami Glass Ind.,Ltd.)製造》上,並曝露幅照於一個顯影板(imaging plate)《通用電器醫療日本公司(GE Healthcare Japan)製造》上一個星期,然後用一個掃描儀類型影像分析儀(scanner type image analyzer)《颱風FLA 7000 IP系統(Typhoon FLA 7000 IP system),通用電器醫療日本公司製造》分析其放射自顯影(autoradiograms)。
此外,取代碳14標示氟希克羅分,以氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)《美國放射性標示化學品公司(American Radiolabeled Chemicals)製造》或鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)《日本生理醫學公司(Nihon Medi-Physics Co.,Ltd.)製造》投與,製備大鼠模型。當投與氫3標示氟化去氧葡萄糖時,實施相同的操作,只是投與的量為6.66兆貝克《18.4兆貝克/公斤》;當投與鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽時,實施相同的操作,只是投與至接種乳癌細胞後第14天的乳癌溶骨骨轉移的大鼠模型的量為20.3兆貝克《58.0兆貝克/公斤》;大鼠模型在2小時以後犧牲,接著曝露幅照在顯影板2小時。顯影板的類型,TR係用於β-射線核素(β nuclides)、碳14標示氟希克羅分和氫3標示氟化去氧葡萄糖;而SR係用於γ-射線核素(γ nuclides)、鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽。
接下來,用甲苯胺藍(toluidine blue)染色和蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)染色對每個切片做病理評估。在甲苯胺藍(toluidine blue)染色中,將黏在一個載玻片上厚度10微米的一個骨切片從一個低溫控制器取下,並在室溫乾燥約1分鐘,然後浸泡在無水乙醇(Anhydrous Ethanol)
《日本和光純藥工業株式會社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)製造》中約3至5秒,再進一步浸泡在4%多聚甲醛磷酸鹽緩衝溶液(Paraformaldehyde Phosphate Buffer Solution)《日本和光純藥工業株式會社製造》中1分鐘或更久;該切片用流動水(running water)洗滌約10秒,然後浸泡在0.05%甲苯胺藍溶液《酸鹼值7.0》《日本和光純藥工業株式會社製造》中約5分鐘,將該切片用流動水洗滌約30秒,然後將數滴專用封固劑(dedicated mounting medium)-SCMM-R3《切片-實驗室公司製造》逐滴加在骨切片的表面上,再將冷凍膠膜IIC(9)型的兩邊緣(both edges)用切刀切除。將樣本放在另一個載玻片上且骨切片朝下,接著用一個專用封固劑的聚合劑《R2.R3》《萊卡顯微系統(Leica Microsystems)製造》將專用封固劑聚合。
在蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin)染色中,骨切片浸泡在無水乙醇和4%多聚甲醛磷酸鹽緩衝溶液的方式與前述相同,然後浸泡在蘇木精3G(Haematoxylin 3G)《日本櫻花檢驗儀器公司(Sakura Finetek Japan Co.,Ltd.)製造》中約1分鐘,再以流動水洗滌約30秒。然後將數滴專用封固劑(dedicated mounting medium)-SCMM-R3《切片-實驗室公司製造》逐滴加在骨切片的表面上,再以與甲苯胺藍染色相同的方式將專用封固劑聚合。
其結果顯示在圖1至3。圖1(a)至1(j)係顯示碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)的結果的圖像;圖2(a)至2(j)係顯示氫3標示氟化去氧葡
萄糖(3H-FDG)的結果的圖像;圖3(a)至3(j)係顯示鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的結果的圖像。圖1(a)至1(e)、圖2(a)至2(e)、和圖3(a)至3(e)顯示從一個正常肢《左後肢》取下的下肢骨;而圖1(f)至1(j)、圖2(f)至1(j)、和圖3(f)至1(j)顯示從一個接種MRMT-1肢《右後肢》取下的下肢骨。圖1(a)和(f)、圖2(a)和(f)、和圖3(a)和(f)是X-射線造影的結果;圖1(b)和(g)、圖2(b)和(g)、和圖3(b)和(g)是截面的外觀;圖1(c)和(h)、圖2(c)和(h)、和圖3(c)和(h)是放射自顯影;圖1(d)和(i)、圖2(d)和(i)、和圖3(d)和(i)是甲基胺藍染色的結果;圖1(e)和(j)、圖2(e)和(j)、和圖3(e)和(j)是蘇木精-伊紅染色的結果。
圖1(f)中的箭頭A顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的X射線造影中觀察到的一個溶骨病變部位(osteolytic lesion site);圖1(g)中的箭頭A顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的截面外觀所觀察到的一個骨轉移的病灶部位(focal site),該部位係與圖1(f)中的箭頭A是相同部位;圖1(h)中的箭頭A顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的放射自顯影中觀察到的一個碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)積聚(accumulation)部位,該部位係與圖1(f)中的箭頭A是相同部位;圖1(i)中的箭頭A顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的甲基胺藍染色影像中觀察到的一個骨轉移的病灶部位,該部位係與圖1(f)中的箭頭A是相同部位;圖1(j)中的箭頭A顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的蘇木精-伊紅染色影像中觀察到的一個骨轉移的病灶部位,該部位係與圖1(f)中的箭頭A是相同部位。這些結果確認碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)積聚在骨轉移的溶骨病變部位。
圖1(f)中的箭頭B顯示一個部位,在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的X射線造影中,該處並未觀察到溶骨病變(osteolytic lesion);圖1(g)中的箭頭B顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的截面外觀所觀察到的一個骨轉移的病灶部位(focal site),該部位係與圖1(f)中的箭頭B是相同部位;圖1(h)中的箭頭B顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的放射自顯影中觀察到的一個碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)積聚(accumulation)部位,該部位係與圖1(f)中的箭頭B是相同部位;圖1(i)中的箭頭B顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的甲基胺藍染色影像中觀察到的一個骨轉移的病灶部位,該部位係與圖1(f)中的箭頭B是相同部位;圖1(j)中的箭頭B顯示在一個接種MRMT-1肢《右後肢》的蘇木精-伊紅染色影像中觀察到的一個骨轉移的病灶部位,該部位係與圖1(f)中的箭頭B是相同部位。這些結果確認碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)也積聚在X射線造影無法檢測的溶骨病變形成以前的骨轉移;這些結果確認氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)也積聚在溶骨病變區域和溶骨病變形成以前的骨轉移,如同圖2(f)至2(j)箭頭A和箭頭B所示;以上結果確認碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)積聚在溶骨病變區域和溶骨病變形成以前的骨轉移,如同氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)的病例;同時,在生長板(growth plate)和原發性鬆質骨(primary cancellous bone)周圍《箭頭C》觀察到鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的積聚,但是在溶骨病變區域《箭頭A》或溶骨病變形成以前的骨轉移的病灶區《箭頭B》都沒有觀察到。
本試驗係依據以赫爾辛基宣言(the Declaration of Helsinki)和優良臨床試驗規範(Good Clinical Practice;GCP)為基礎的倫理原則(ethical principles)來實施,在試驗前,首先要得到病人自願參與試驗的書面同意書。
選擇一個以前列腺穿刺活組織檢查(prostate needle biopsy)在組織病理學上(histopathologically)診斷為前列腺癌(prostate cancer)的未接受治療的男性病人(69歲男性),其前列腺特異抗原(prostate specific antigen;PSA)為589.17毫微克/毫升(ng/mL),以及格利森評分(Gleason score)為8。
使用描述於WO2008/75522中的一個方法製造之氟18標示氟希克羅分(18F-fluciclovine)製劑《NMK36,日本生理醫學公司(Nihon Medi-Physics Co.,Ltd.)製造》。
在試驗前一天晚餐後病人就要空腹,以靜脈注射投與2毫升氟18標示
氟希克羅分(18F-fluciclovine)製劑《263.1兆貝克》並用生理食鹽水沖流(flush);氟18標示氟希克羅分製劑是在前列腺穿刺活組織檢查(第1天)的第22天後投與,以避免前列腺癌的初期病灶(primary focus)在正子放射斷層造影(PET)/電腦斷層攝影(CT)造影的作用;投與氟18標示氟希克羅分製劑後要立即使用一個正子放射斷層造影/電腦斷層攝影的攝影機(PET/CT camera)《“奇異”正子/電腦斷層掃描系統(Discovery PET/CT 600)奇異健康照護公司(GE Healthcare)製造》做一個全身電腦斷層攝影,以供衰減校正(attenuation correction)的目的,然後在投與後30分鐘完成一個全身正子放射斷層造影。
為了與氟18標示氟希克羅分(18F-fluciclovine)的正子放射斷層造影/電腦斷層攝影的造影做比較,在氟18標示氟希克羅分的正子放射斷層造影/電腦斷層攝影之日的前28天,實施全身性加強顯影之電腦斷層攝影(whole body contrast enhanced CT)和骨閃爍顯像(bone scintigraphy)。對於全身性加強顯影之電腦斷層攝影,投與一個非離子造影劑(non-ionic contrast agent)《BYSTAGE,富士軟片醫藥公司(FUJIFILM Medical Co.,Ltd.)製造》,接著,在90秒後,使用一個80-列(80-row)多偵測頭式電腦斷層掃描儀(multidetector CT)《Aquilion Prime,東芝公司(TOSHIBA CORPORATION)製造》,以5毫米或更少的切面厚度(slice thickness),從頸部至骨盆《管電壓:120千伏(kilovolt;kV)》,開始做電腦斷層攝影。對於骨閃爍顯像,投
與740兆貝克鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)《CLEAR BONE(註冊商標)》注射劑,2小時以後,開始實施全身平面顯像(whole body planar images)《能量窗(energy window):140千電子伏(kiloelectron volt;keV)±10%》。
由兩名人員判斷影像,他們對主體背景完全無知,每人獨立評估氟18標示氟希克羅分(18F-fluciclovine)的正子放射斷層造影/電腦斷層攝影、全身性加強顯影之電腦斷層攝影和和骨閃爍顯像的造影。當兩人的結論不同時,藉由討論決定結論,闡釋骨閃爍顯像的全身平面顯像(whole body planar images)和全身性加強顯影之電腦斷層攝影,並從這些造影的所有結果,決定骨轉移出現或是未出現。
其結果顯示在圖4(a)至4(c)和圖5(a)至5(c)。圖4(a)至4(c)是氟18標示氟希克羅分(18F-fluciclovine)的正子放射斷層造影/電腦斷層攝影的影像,圖4(a)是一個頭部(head)造影,圖4(b)係一個胸部(breast)造影,和圖4(c)係一個骨盆(pelvic)造影;此外,圖5(a)係一個以最大強度投影(maximum intensity projection)的氟18標示氟希克羅分的正子放射斷層造影的影像,圖5(b)係一個骨閃爍顯像的前圖像(anterior image),和圖5(c)係一個骨閃爍顯
像的後圖像(posterior image)。在圖4(a)至4(c)和圖5(a)至5(c)中,箭頭指示的部位是圖5(b)和5(c)中的骨閃爍顯像沒有目視到的部位,並且更進一步沒有在全身性加強顯影之電腦斷層攝影中被目視到,因此,在骨閃爍顯像和全身性加強顯影之電腦斷層攝影被目視到的病變,在氟18標示氟希克羅分的造影中被目視到。
與實施例1中製備MRMT-1懸浮液相同方法,製備MRMT-1懸浮液。
與實施例1中製備溶骨骨轉移的大鼠模型相同方法,製備小梁間骨轉移(intertrabecular bone metastasis)的大鼠模型,除了MRMT-1懸浮液係注射到12週大的雄性斯普拉-道來大鼠(SPRAGUE-DAWLEY Rat;SD rat)《日本SLC公司》的右和左隱動脈(right and left saphenous arteries)。在接種後第6天只有大鼠模型的右後肢出現病變,而接種後第8天大鼠模型的左後肢出現病變。
與實施例1中製備溶骨骨轉移的大鼠模型相同方法,製備一個溶骨骨轉
移的大鼠模型,除了該模型係由12週大的雄性斯普拉-道來大鼠(SPRAGUE-DAWLEY Rat;SD rat)《日本SLC公司》產生,並且在接種後第11天用於以下的試驗。
與實施例1中製備碳14標示氟希克羅分相同方法,製備碳14標示氟希克羅分。
接種乳癌細胞後的第6天或第8天的乳癌小梁間骨轉移(intertrabecular bone metastasis)的大鼠模型、或接種乳癌細胞後的第11天的乳癌溶骨骨轉移的大鼠模型,空腹一整夜,然後在投與示踪劑(tracers)前用1%異氟醚(isoflurane)《輝瑞公司(Pfizer Inc.)製造》;將2.75兆貝克/公斤的碳14標示氟希克羅分、74兆貝克/公斤的鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽《日本生理醫學公司(Nihon Medi-Physics Co.,Ltd.)製造》和18.5兆貝克/公斤的氫3標示氟化去氧葡萄糖《美國放射性標示化學品公司(American Radiolabeled Chemicals)製造》注射至各相同來源大鼠的尾靜脈(tail vein)。在殺死大鼠前,碳14標示氟希克羅分和氫3標示氟化去氧葡萄糖被留存在循環系統中30分鐘,而鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽則留存2小時。在麻醉下,從腹主動脈(abdominal aorta)抽取大鼠血液,大鼠死亡。然後,
取出脛骨(tibiae)和股骨(femora),包埋在冷凍包埋劑(SCEM;Super Cryoembedding Medium)《切片-實驗室公司(Section-lab Co.Ltd.)製造》中,並用異戊烷/乾冰(isopentane/dry ice)冷凍。
如同川本膜片方法(Kawamoto’s film methods)《Kawamoto T.,Arch.Histol.Cytol.2003;66:123-43》中所描述,在零下20℃,用一個CM3050S低溫控制器(cryostat)《萊卡生物系統公司(Leica Biosystems)製造》將冷凍樣本切片《厚度5微米(μm)至10微米(μm)的切片,分別做為病理學上和放射自顯影的標本(specimens)》;得到15個連續系列切片,並切將每一個切片放在一個載玻片上。
為了得到鎝-99m(99mTc)同位素所產生的影像,將SR-成像板(SR-imaging plates)《富士軟片公司(FUJIFILM Corporation)製造》曝露幅照1小時,使包裹在吸收低能量氚(3H)的12微米厚的聚酯薄膜(polyester film)《LUMIRRORTM,東麗株式會社(Toray Industries,Inc.)製造》中的10微米厚的切片乾燥。在這些情形下,碳14同位素即使在曝露幅照1小時以後,也不會使SR-成像板變黑,因此,排除碳14對鎝-99m放射自顯影的交叉汙染(cross-contamination)。
與鎝-99m放射自顯影的切片相鄰的下二個冷凍切片被儲存於零下20℃5天,使鎝-99m同位素完全衰變(decay)。接下來,TR-成像板(TR-imaging plates)《富士軟片公司(FUJIFILM Corporation)製造》曝露幅照7天,使具有或沒有該12微米厚度的聚酯薄膜的切片乾燥,分別得到碳14影像和氚《氫3》+碳14的混合影像《Obata T.等人,RADIOISOTOPES.2000;49:623-36》。這些成像板用一個FLA-7000成像儀《奇異健康照護公司(英國)
製造》顯像。
最後,使用ImageJ軟體《版本1.48;美國國家衛生院(National Institutes of Health;NIH)》,從氚《氫3》+碳14混合影像抽出碳14影像,生成氚《氫3》影像。所有的影像都使用ImageJ軟體,並且進行重點區域(region-of-interest)分析,如下所述。一個5微米厚度的骨切片以實施例1所描述的相同方法、用甲苯胺藍(toluidine blue)做病理學上的評估。
小梁間骨轉移的大鼠模型的結果顯示在圖6和圖7。圖6顯示接種乳癌細胞後第6天的結果;而徒7顯示接種乳癌細胞後第8天的結果。圖6(a)和圖7(a)是甲苯胺藍(toluidine blue)染色的結果,其中箭頭顯示小梁間骨轉移的一個病灶部位,在接種乳癌細胞後第6天的該小梁間骨轉移的病灶部位是形成溶骨病變之前的小梁間類型(intertrabecular type),而在接種乳癌細胞後第8天的該小梁間骨轉移的病灶部位是小梁間類型混合了溶骨類型。圖6(b)和圖7(b)是顯示鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的結果的圖像;圖6(c)和圖7(c)是顯示碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)的結果的圖像;圖6(d)和圖7(d)是顯示氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)的結果的圖像。
還有,溶骨骨轉移的大鼠模型的結果顯示在圖8。圖8(a)顯示製備的骨切片的目視外觀的圖;圖8(b)是氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)的結果;圖8(c)是碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)的結果;圖8(d)是鎝
99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的結果;圖8(e)是甲苯胺藍(toluidine blue)染色的結果。
如同圖6(c)、圖7(c)、和圖8(c)所示,可以確認碳14標示氟希克羅分(14C-fluciclovine)積聚在骨轉移的早期病灶部位(early focal site);同樣地,如同圖6(d)、圖7(d)、和圖8(b)所示,也可以確認氫3標示氟化去氧葡萄糖(3H-FDG)積聚在骨轉移的早期病灶部位;然而,如同圖6(b)、圖7(b)、和圖8(d)所示,在骨轉移的早期病灶部位沒有觀察到鎝99m標示羥基亞甲基二磷酸鹽(99mTc-HMDP)的積聚。
以上結果意味著癌症的早期骨轉移可以用氟18標示氟希克羅分偵測出來。
本申請案主張優先權,係基於2015年6月4日向日本專利局(Japan Patent Office)提出之日本專利申請(Japanese patent application)號碼2015-113587,且其全部揭露內容也於此處併入。
Claims (3)
- 一種用途,係反式-1-氨基-氟18標示氟環丁烷羧酸(trans-1-amino-[18F]fluoro cyclobutane carboxylic acid)或其一個藥劑學上可接受的鹽類的一個應用,用來製造一個用於癌症早期骨轉移的診斷性造影劑;前述癌症的早期骨轉移是骨閃爍顯像和CT無法檢測到的骨轉移,即意指先於溶骨反應(osteolytic response)的骨轉移、早期造骨骨轉移、和小梁間骨轉移的任何骨轉移。
- 如申請專利範圍第1項所述用途,其中所述之癌症早期骨轉移係骨轉移伴隨乳癌或前列腺癌。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中診斷性造影劑可被使用於正子放射斷層造影(positron emission tomography)。
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