KR20120027023A - 섬유생성화의 ｐｅｔ 영상화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 사용한 생체내 영상화를 위한 펩티드 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 간 섬유증의 생체내 영상화를 위한 방법에서의 이러한 펩티드계 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

섬유생성화의 ＰＥＴ 영상화{PET IMAGING OF FIBROGENESIS}
본 발명은 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 사용한 생체내 영상화를 위한 펩티드 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 간 섬유증(fibrosis)의 생체내 영상화를 위한 방법에서의 이러한 펩티드계 화합물의 용도에 관한 것이다.
생체내 영상화 기법인 양전자 방출 단층촬영 (PET)은 탁월한 감도 및 해상도를 제공하여 병소에서의 비교적 작은 변화까지도 시간 경과에 따라 관찰될 수 있다. PET에서 사용하기 위한 바람직한 양전자-방출 핵종은 18F이며, 이는 대략 110분의 반감기를 가지고, 양전자 방출에 의해 97％ 붕괴하고, 0.69 MeV의 최대 에너지를 갖는다. 특정 질환 상태의 대표적 바이오마커를 표적화하는 18F-표지된 펩티드는 상기 질환 상태의 검출 및 특징규명에서 사용될 수 있다.
간성상세포 (HSC)는 간에서 주요 섬유적격(fibrocompetent) 세포로서 폭넓게 여겨진다 (문헌 [Bedossa and Paradis J. Pathol. 2003; 200: 504-515]). 진행성 간 섬유증 동안 HSC는 활성화되고 증식되지만, 섬유증의 소산 동안에는, 간 반흔의 분해를 수반하는 광범위한 HSC 아폽토시스(apoptosis)가 존재한다. 이러한 진행성 단계는 섬유증의 초기 단계를 나타내고, "섬유생성화(fibrogenesis)"라고 지칭된다. 섬유생성화와 관련된 활성화된 HSC는 인테그린 αvβ3의 발현을 상향조절한다 (문헌 [Zhou et al J. Biol. Chem. 2004; 279(23): 23996-24006]). 따라서, αvβ3은 그 자체가 간 섬유생성화의 생체내 영상화를 위한 잠재적 바이오마커로서 존재한다.
현재까지, αvβ3-표적화 PET 트레이서(tracer)에 대한 관심의 주요 초점은 혈관신생-관련 질환, 주로 종양, 특히 전이종양의 진단에 있었다. 예를 들어, WO 2005/012335는 인테그린 αvβ3에 결합하고, 혈관신생과 관련된 질환 또는 증상의 생체내 진단 또는 영상화에 유용한, 아르기닌-글리신-아스파르트산 (RGD) 모티프를 포함하는 18F-표지된 펩티드계 생체내 영상화제를 교시한다. WO 2006/030291은 또한 혈관신생-관련 질환 및 증상의 생체내 영상화에 유용한 특정 18F-표지된 RGD 펩티드계 화합물을 교시한다. RGD 펩티드계 생체내 영상화제는 간 섬유증을 비롯한 콜라겐 침착과 관련된 질환 증상의 생체내 영상화 및 진단에 유용한 것으로 또한 제안되었다 (WO 2006/054904). WO 2006/054904에는 18F를 포함하는 생체내 영상화 잔기의 범위가 개시되어 있다. 그러나, 보다 최근에 제시된 생체내 데이터는 18F-표지된 RGD 펩티드가 간의 최적의 생체내 영상화에 부적합하게 되는 특징이 있음을 입증하였다. 건강한 인간 지원자에서의 PEG 링커(linker)를 포함하는 18F-표지된 RGD 펩티드의 체내분포(biodistribution)에 대한 보고는 간에서 평균 초기 흡수율이 대략 15％이고, 주입후 4시간 후에 대략 8％로 감소함을 나타내었다 (문헌 [Mc Parland et al J. Nuc. Med. 2008; 49(10): 1664-7]). 전이 유방암 환자에서 종양을 검출하는 상기 18F 트레이서의 능력에 대해 평가하였다 (문헌 [Kenny et al J. Nuc. Med. 2008; 49: 879-886]). 이 연구에서, 간 전이가 저신호강도의 병소로서 보여질 정도로 간에서의 배경 흡수율이 높았다.
비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD)은 단순 지방간 (지방증)에서부터 비-알콜성 지방간염 (NASH), 경화증 (간의 비가역적인 진행성 흉터형성)에 이르는 광범위한 간 질환을 지칭한다. 미국 인구의 대략 24％는 NAFLD를 가진 것으로 여겨지며, 이는 낮은 빈도로 NASH로 진행된다. NAFLD는 대사 증후군과 관련이 있으며, 이는 비만증, 고지질혈증, 고혈압 및 II형 당뇨병과 연관된다. 미국에서는 거의 4,700만 명이 대사 증후군을 가진 것으로 여겨진다. 미국 인구 중 대략 860만 명이 NASH를 가진 것으로 여겨지며, NASH를 가진 환자의 20-28％는 10년에 걸쳐 경화증으로 진전됨에 따라, NASH는 섬유증 및 경화증과 관련지을 수 있다. 따라서, NAFLD는 매우 일반적이고, NASH 및 궁극적으로 간 경화증으로 진행될 수 있는 범위 중 덜 심각한 최후를 나타낸다. 간 섬유증은 NASH로부터 경화증으로의 진행 위험의 하나의 지표이다.
간 섬유증의 검출에 대해 현재 사용되는 접근법은 몇몇 주목할 만한 단점을 갖는다. 콜라겐 침착의 패턴에 대해 조직학적으로 분석된 간 생검은 간 질환 단계 및 간 섬유증을 평가하기 위한 최적의 표준물질로 여겨진다. 그러나, 절차는 상당한 이환률, 간헐적 사망률, 높은 비용, 샘플링 에러, 및 간병리학자들인 관찰자 간의 섬유증 정도 분류에 대한 심한 가변성과 관련된다. 간의 생검 샘플링은 평가되는 간의 단지 1/50,000th에서의 결과이기 때문에, 스테이지(stage) 진단에서 에러가 발생할 수 있다. 추가로, 질환의 진행을 시기적절하게 모니터링하기 위해, 생검은 매 3 내지 5년마다 반복적으로 수행되는 것이 권장된다. 혈액 테스트와 같은 덜 침습적인 전략이 이용가능하나, 간 섬유증 검출용 현행 혈액 테스트는 섬유증의 정도를 평가하거나 또는 경화증과 섬유증을 판별하는데에는 사용될 수 없음에 따라 임상적으로 한계치를 갖는다. 현재, NAFLD와 NASH를 식별할 수 있거나 또는 NASH에서 섬유증을 만족스럽게 정량하고 특성화할 수 있는 방법은 없다. 따라서, 간 섬유증이 비-침습적 절차를 통해 효과적으로 특성화되고 모니터링될 수 있는 수단은 없다. 이는 간 섬유증을 지연 또는 중지시킬 수 있는 초기 치료적 개입의 제공에 대해 부정적 영향을 준다. 섬유증의 초기 단계를 검출할 수 있는 생체내 영상화 방법은 NAFLD 질환 과정의 임상 관리에서 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 섬유생성화의 지표를 제공하는, 활성화된 HSC의 존재, 위치 및/또는 양을 평가하는데 유용하다. 이는, 섬유화(fibrogenic) 조직이 섬유증(fibrotic) 조직보다 초기 활동 질환의 우수한 마커이고, 섬유증 조직은 또한 질환 과정이 소산되는 곳에 존재하기 때문에 특히 유리하다. 따라서, 질환 과정의 확인은 치료의 이행이 가장 효과적일 수 있는 단계에서 행해질 수 있다.
도 1 및 2는 간 섬유생성화의 동물 모델에서의 PET 영상화 연구 결과를 나타낸다.
도 1은 담관 결찰 (BDL) 또는 모의(sham) 수술후 상이한 일수에서 래트 간 및 기준 조직 (근육)의 ％ID/cc (조직 cm3 당 주입된 선량의 백분율)를 예시한다. 모든 영상화 데이터는 PET 트레이서 1의 정맥내 주입후 60 내지 90분 경과시 취하였다.
도 2는 수술의 개시후 2일째 내지 30일째에서, 주입된 선량에 대해 정규화된, BDL (위쪽 줄) 및 모의 수술된 (아래쪽 줄) 래트 간 (참고를 위해 맨 좌측 영상에서 "L"로 표시됨) 및 신장 (참고를 위해 맨 좌측 영상에서 "K"로 표시됨)에서 PET 트레이서 1의 흡수율을 보여주는 대표적인 동시-등록된 PET-CT (양전자 방출 단층촬영-전산화 단층촬영) 영상을 예시한다.
상기 도면들은 모의 수술된 동물과 비교하여 BDL 동물의 간에서 PET 트레이서 1의 흡수율의 유의한 차이를 명백하게 보여준다.
발명의 상세한 설명
한 측면에서, 본 발명은
(i) 검출가능한 양의 화학식 I의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서를 대상체에게 투여하는 단계;
(ii) 단계 (i)의 투여된 PET 트레이서가 상기 대상체의 간의 임의의 섬유화 조직에 결합하도록 하는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 결합된 PET 트레이서에 의해 방출되는 신호를 PET에 의해 검출하는 단계; 및
(iv) 상기 신호의 위치 및/또는 양을 나타내는 영상을 생성하는 단계
를 포함하는, 상기 대상체의 간에서 섬유화 조직의 존재, 위치 및/또는 양의 측정 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
Z1 및 Z2 중 하나는 18F를 포함하는 기이고, Z1 및 Z2 중 다른 하나는 수소이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로, 화학식 Ia의 2가 연결기 잔기이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
식 중,
n은 1 내지 10의 정수이고;
R1은 C1 -5 알킬렌, C2 -5 옥소알킬렌, C1 -5 옥사알킬렌 또는 C2 -5 카르보닐-치환된 옥사알킬렌이고;
점선은 Z1 또는 Z2에의 부착 지점을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "섬유화 조직"은 구체적으로, 섬유생성화가 일어나는 조직과 관련된다. 용어 "섬유생성화"는 섬유증의 활동적인 진행성 단계와 관련되며, 이 경우 특히 간성상세포 (HSC)가 활성화되고 인테그린을 발현한다. HSC는 간에서 주요 섬유적격 세포로서 폭넓게 여겨진다. 섬유생성화 동안 HSC는 활성화되고 증식되나, 섬유증의 소산 동안에는 간 반흔의 분해를 수반하는 광범위한 HSC 아폽토시스가 존재한다. 추가로, 섬유생성화 동안, 세포외 기질 (ECM) 성분, 예컨대 콜라겐의 침착은 아직 일어나지 않는다. 따라서, ECM 성분의 존재는 섬유증의 후기 단계 및 섬유증 소산의 특징이다. 따라서, 섬유생성화 동안 질환 과정의 표적화는, 치료법의 적용이 대부분 적절한 활동성 질환의 보다 우수한 표식을 제공한다.
본 발명의 "대상체"는 간을 가지고 있는 동물이다. 용어 "간"은 익히 공지된 생리적 의미, 즉, 해독, 단백질 합성, 및 소화작용에 필요한 생화학물질의 생산을 비롯한 광범위한 기능을 가진, 척추동물 및 일부 다른 동물에 존재하는 생명유지 기관으로 이해된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 대상체는 생체내 무손상 포유류 신체이고, 가장 바람직하게는 생체내 무손상 인체이다.
검출가능한 양의 화학식 I의 PET 트레이서를 대상체에게 "투여하는" 단계는 상기 대상체 내부에 상기 PET 트레이서의 전신적 제공을 야기하는 방법으로서 이해될 수 있다. 투여는 바람직하게는 비경구로, 가장 바람직하게는 정맥내로 수행된다. 정맥내 경로는 대상체의 신체 전반에 걸쳐 PET 트레이서를 전달하기 위한 가장 효율적인 방식을 나타내고, 또한 대상체의 신체에 대해 실질적인 물리적 개입을 나타내지 않는다. 용어 "실질적인"은 수행될 전문적인 의학 지식을 필요로 하는 개입, 또는 요구되는 전문적 관리 및 지식으로 수행되는 경우조차도 실질적인 건강 위험을 수반하는 개입을 의미한다. PET 트레이서는 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 방사성제약 조성물로서 투여된다. 본 발명의 방법은 또한, PET 트레이서가 예비-투여된 대상체에 대해 수행되는 상기 정의된 단계 (ii) 내지 (iv)를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
화학식 I의 PET 트레이서의 "검출가능한 양"은 PET에 의해 검출가능한 신호를 야기하기에 충분한 상기 PET 트레이서의 양을 의미한다. 예를 들어, 0.037 MBq 내지 3.70 GBq (0.01 내지 100 mCi), 바람직하게는 3.7 MBq 내지 1.85 GBq (0.1 내지 50 mCi), 가장 바람직하게는 37 내지 740 MBq (1 내지 20 mCi)의 전형적인 방사성핵종 선량이 보통 70 kg의 체중에 대해 충분할 것이다.
본 발명의 맥락에서 용어 "PET 트레이서"는 양전자-방출 방사성 동위원소를 포함하는 화합물을 나타낸다. 이러한 PET 트레이서는 특정 세포 성분, 예를 들어 세포 표면 수용체에 결합하여 양전자-방출 방사성 동위원소에 의해 방출되는 신호의 검출이 상기 세포 성분의 위치 및 양을 나타낼 수 있도록 설계된다.
PET 트레이서가 상기 대상체의 간의 임의의 섬유화 조직에 결합"하도록 하는" 단계는 상기 투여 단계 후 검출 단계 전에 수행한다. 상기 "하도록 하는" 단계 동안 효과적으로 일어나는 것은, PET 트레이서가 상기 대상체의 계통 내에서 동적으로 이동하고, 그 안의 다양한 조직과 접촉한다는 것이다. 본 발명의 방법의 성공을 위해서는 상기 "하도록 하는" 단계에 대한 기간이, PET 트레이서와 간의 임의의 섬유화 세포 간에 특이적 상호작용이 일어날 수 있고, 바람직하게는 또한 비-특이적 결합된 PET 트레이서의 적어도 일부가 간으로부터 멀리 이동할 수 있게 선택되는 것이 중요하다. 특정 시점은 간의 임의의 섬유화 세포에 특이적으로 결합된 PET 트레이서의 검출이 상기 섬유화 세포에 결합된 PET 트레이서와 비-섬유화 세포에 결합된 PET 트레이서 간의 비율의 결과로서 가능하게 되는 경우에 달성될 것이다. 이상적인 이러한 비는 적어도 2:1이다.
이어서, PET 스캐너에 대상체를 두어 18F에 의해 방출되는 양전자가 최대 몇 밀리미터 이동하여 전자와 마주쳐 전자를 소멸시킬 때 생성되는 소멸 광자쌍을 검출함으로써 "검출" 단계를 수행한다. 상기 소멸 광자는 PET 트레이서에 의해 방출되는 "신호"이다.
본 발명의 방법의 "생성하는" 단계는, 검출된 신호에 재구성 알고리즘을 적용하여 데이터세트를 산출하는 컴퓨터에 의해 수행한다. 이어서, 상기 데이터세트를 조작하여 대상체의 간을 보여주는 영상을 만든다. 얻어진 영상은 대상체의 간에서의 섬유화 조직의 존재, 위치 및/또는 양을 나타낼 것이다.
" 18 F를 포함하는 기"는 18F 그 자체, 또는 18F를 포함하는 화학적 기를 의미할 수 있다. 적합하게는, 상기 화학식 I의 PET 트레이서에 대해, 상기 18F를 포함하는 기는 혈액에서 흔하게 일어나는 대사작용을 겪지 않는 화학적 기이다. 이는 상기 대사작용이 PET 트레이서가 목적하는 생체내 표적화 부위, 즉, 간에 도달하기 전에 PET 트레이서를 절단할 18F를 초래할 것이기 때문이다. 예를 들어, 알킬 플루오라이드는 생체내 대사작용에 저항적이기 때문에, 18F는 [18F]플루오로알킬기 또는 [18F]플루오로알콕시기의 부분을 형성할 수 있다. 별법으로, 18F는 방향족 고리에 공유 결합을 통해 직접 부착될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 -CH2- 기의 2가 쇄를 의미하며, -CH2- 기의 수는 1 내지 5개이다.
용어 "옥소알킬렌"은 쇄에 하나 이상의 카르보닐기를 추가로 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 알킬렌을 나타낸다. 용어 "카르보닐"은 기 -C(=O)-를 나타낸다. 2개 이상의 카르보닐기가 함께 연결된 쇄는 포함되지 않으며, 당업자는 그러한 배열이 화학적으로 가능하지 않음을 이해할 것이다.
용어 "옥사알킬렌"은 쇄에 하나 이상의 산소 원자, 즉, 기 -O-를 추가로 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 알킬렌을 나타낸다. 2개 이상의 산소 원자가 함께 연결된 쇄 (-O-O-)는 포함되지 않으며, 당업자는 그러한 기가 매우 불안정하고, 따라서 본 발명의 맥락에서 적합하지 않음을 이해할 것이다. 바람직하게는, 산소 원자는 에테르 연결기, 즉, -C-O-C-로 존재한다.
용어 "C 2 -5 카르보닐-치환된 옥사알킬렌"은 쇄에 상기 정의한 바와 같은 카르보닐기를 추가로 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 옥사알킬렌을 나타낸다. 이러한 정의에는 에스테르 연결기가 포함되며, 용어 "에스테르 연결기"는 -C(=O)-O-를 나타낸다. -C(=O)-CH2-O-, -C(=O)-CH2-CH2-O- 및 -C(=O)-CH2-O-CH2-와 같은 기도 또한 포함된다. 구체적으로, 산 무수물과 같은 반응성 기, 즉, -C(=O)-O-C(=O)-는 제외된다. 당업자는 이러한 반응성 기가 본 발명의 맥락에서 적합하지 않음을 이해할 것이다.
화학식 I의 PET 트레이서의 펩티드 부분은 펩티드 합성의 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Atherton, E. and Sheppard, R.C., "Solid Phase Synthesis"; IRL Press: Oxford, 1989]에 기재된 바와 같은 고상(solid-phase) 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 아미녹시기의 혼입은 펩티드 아민 관능기와 활성화된 산과의 반응에 의해 형성되는 안정한 아미드 결합의 형성에 의해 달성될 수 있으며, 펩티드 합성 동안에 또는 이후에 도입될 수 있다. 독자는 화학식 I의 PET 트레이서의 펩티드 부분을 어떻게 수득하는지에 대한 보다 상세한 기재사항에 대해 문헌 [Indrevoll et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006; 16: 6190-3]을 참조한다.
18F 표지의 부가는 방사성화학 분야에 익히 공지된 기술에 의해 수행할 수 있다. 예를 들어, 아민 전구체 화합물을 표지화 화합물, 예컨대 18F(CH2)3OMs (여기서, OMs는 메실레이트임)를 사용하여 N-알킬화시켜 N-(CH2)3 18F를 제공함으로써 18F를 도입할 수 있다. 1차 아민-함유 전구체 화합물은 또한 문헌 [Kahn et al, J.Lab.Comp.Radiopharm. 2002; 45: 1045-1053] 및 [Borch et al, J. Am. Chem. Soc. 1971; 93: 2897]에 교시된 바와 같이, 표지화 화합물 18F-C6H4-CHO를 사용한 환원성 아미노화에 의해 18F로 표지될 수 있다. 이러한 접근은 문헌 [Poethko et al, J.Nuc.Med., 2004; 45: 892-902]에 교시된 바와 같이, 펩티드의 아미녹시 유도체에 또한 적용될 수 있다.
아민-함유 전구체 화합물은 또한 18F-표지된 활성 에스테르 표지화 화합물, 예컨대
Figure pct00003
과의 반응에 의해 아미드 결합 연결된 생성물을 제공함으로써 18F로 표지될 수 있다. 상기 제시된 N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 펩티드의 표지화에 대한 이의 용도는 문헌 [Vaidyanathan et al, Nucl.Med.Biol., 1992; 19(3): 275-281] 및 [Johnstrom et al, Clin.Sci., 2002; 103 (Suppl. 48): 45-85]에 교시되어 있다. 18F-표지된 유도체에 대한 합성 경로의 추가 사항은 문헌 [Bolton, J.Lab.Comp.Radiopharm., 2002; 45: 485-528]에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 것과 유사한 펩티드의 합성을 기재하는 WO 03/006491, WO 2005/012335 및 WO 2006/030291을 참조한다.
18F의 혼입에 대해 상기 기재된 임의의 방법은 화학식 II의 상응하는 전구체 화합물로부터의 화학식 I의 PET 트레이서의 제조에서 적용될 수 있다:
<화학식 II>
Figure pct00004
식 중,
W3 및 W4는 각각 화학식 I의 W1 및 W2에 대해 상기 정의한 바와 같고,
Z3 및 Z4는 둘 다 수소이다.
본 발명의 바람직한 18F 표지화 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다:
<화학식 IIa>
Figure pct00005
식 중,
p는 0 내지 20의 정수이고;
q는 0 내지 10의 정수이고;
Y는 수소, C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸) 또는 페닐이다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 "18F를 포함하는 기"는 방향족 기이고, 가장 바람직하게는 [18F]플루오로페닐이다. "18F를 포함하는 기"에 대해 화학식 I 상의 바람직한 위치는 Z1이다.
화학식 IIa의 표지화 화합물은 화학식 IIb 또는 그의 보호된 유도체의 상응하는 출발 화합물로부터 제조될 수 있다:
<화학식 IIb>
Figure pct00006
식 중, L은 이탈기이고; 바람직하게는, p가 1 이상인 경우 L은 p-톨루엔술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 메탄술포네이트, 또는 할라이드이고, p가 0인 경우 L은 p-트리알킬 암모늄 염 또는 p-니트로이고; Y 및 q는 화학식 IIa의 표지화 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다. 화학식 IIb의 출발 화합물은 전형적으로 주변 온도 또는 승온에서, 예를 들어 140℃ 이하에서 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 또는 디메틸 술폭시드 중에서, 시클로트론(cyclotron) 발생된, 적합하게는 염기 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 또는 K2CO3/크립토픽스(Kryptofix)-222)로부터 증발에 의해 예비-활성화된 수성 [18F]-플루오라이드와 반응한다. 화학식 IIa의 화합물의 알데히드 또는 케톤 관능기는 또한 그들의 보호된 변형물, 예컨대 아세탈 또는 케탈로부터 간단한 산 처리에 이어서 방사성플루오르화에 의해 빠르게 생성될 수 있다.
화학식 I의 PET 트레이서는, 예를 들어 화학식 II의 전구체 화합물 및 화학식 IIa의 표지화 화합물을 포함하는 키트에 의해 제조될 수 있다. 키트의 사용에서, 화학식 IIa의 표지화 화합물을, 적합하게는 수성 완충액 (pH 1-11) 중에 용해될 수 있는 화학식 II의 전구체 화합물에 첨가한다. 비-극한 온도에서 1 내지 70분 동안 반응시킨 후, 표지된 펩티드를 예를 들어 고상 추출 (SPE) 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 정제한 다음 수집할 수 있다.
또한, 2가 연결기 잔기 W1 또는 W2의 특성을 사용하여 화학식 I의 PET 트레이서의 체내분포를 개질시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 연결기 내 에테르기는 혈장 단백질 결합의 최소화에 도움이 될 것이다. 2가 연결기 잔기가 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 빌딩 블록을 포함하는 경우, 연결기는 생체내 PET 트레이서의 약동학 및 혈액 청소율(clearance rate)을 개질시키는 작용을 할 수 있다. 이러한 "생체개질제(biomodifier)" 연결기는 배경 조직, 예컨대 근육 또는 간으로부터 및/또는 혈액으로부터 영상화제의 제거를 가속시킬 수 있어, 보다 적은 배경 간섭으로 인해 보다 우수한 진단 영상을 얻을 수 있다. 생체개질제 연결기는 또한, 예를 들어 간과는 대조적으로 신장을 통한 특정 배설 경로에 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 PET 트레이서에서, 화학식 Ia의 2가 연결기 잔기의 n이 3 내지 5인 것이 바람직하다. W1에 대해, 바람직하게는 n은 5이고, W2에 대해, 바람직하게는 n은 3이다. W1에 대해, R1은 바람직하게는 C1 -5 알콕시알케닐, 가장 바람직하게는 C1 -3 알콕시알케닐이고, 특히 바람직하게는 -CH2-O-이다. W2에 대해, R1은 바람직하게는 C2 -5 카르복시알콕시알케닐, 가장 바람직하게는 C2 -4 카르복시알콕시알케닐이고, 특히 바람직하게는 -CH2-O-CH2-C(=O)-이다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 바람직한 PET 트레이서의 한 예는 하기와 같다:
Figure pct00007
.
상기 PET 트레이서는 본원에서 "PET 트레이서 1"로서 지칭되고, 이는 문헌 [Kenny et al, J. Nuc. Med. 2008; 49: 879-86]에 기재된 방법으로 수득할 수 있다. PET 트레이서 1은 (하기 실시예 1 내지 3에 기재된 바와 같이) 시험관내 및 생체내 둘 다에서 분석되었고, 상응하는 음성 대조군 동물 모델과 비교하여 간 섬유생성화의 동물 모델에서의 PET 트레이서 1의 흡수율에서 유의한 차이가 발견되었으며, 이는 상기 PET 트레이서가 섬유생성화를 영상화할 수 있음을 시사한다.
본 발명의 방법은, 상기 PET 트레이서가 방사성제약 조성물로서 제공되어 수행되는 것이 바람직하다. 본 발명에서 "방사성제약 조성물"은 화학식 I의 PET 트레이서를 생체적합성(biocompatible) 담체와 함께 포함하는, 포유류 투여에 적합한 형태의 조성물로 정의된다. "생체적합성 담체"는 조성물이 생리적으로 내성을 가질 수 있도록, 즉, 독성 또는 과도한 불쾌감 없이 포유류 신체에 투여될 수 있도록 화학식 I의 PET 트레이서가 현탁 또는 용해되는 유체, 특히 액체이다. 생체적합성 담체는 적합하게는 주사가능한 담체 액체, 예컨대 멸균의 피로겐-무함유 주사용수; 수용액, 예컨대 염수 (유리하게는 균형을 맞추어 주사용 최종 생성물이 등장성이거나 또는 비-저장성(hypotonic)일 수 있게 함); 1종 이상의 긴장성-조절 물질 (예를 들어, 생체적합성 반대이온과의 혈장 양이온의 염), 당 (예를 들어, 글루코스 또는 수크로스), 당 알콜 (예를 들어, 소르비톨 또는 만니톨), 글리콜 (예를 들어, 글리세롤), 또는 다른 비-이온성 폴리올 물질 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 등)의 수용액이다. 생체적합성 담체는 또한 생체적합성 유기 용매, 예컨대 에탄올을 포함할 수 있다. 이러한 유기 용매는 보다 친지성인 화합물 또는 제제를 가용화시키는데 유용하다. 바람직하게는, 생체적합성 담체는 피로겐-무함유 주사용수, 등장성 염수 또는 수성 에탄올 용액이다.
정맥내 주사를 위한 생체적합성 담체의 pH는 적합하게는 4.0 내지 10.5의 범위이다. 방사성제약 조성물은 임의로 추가 성분, 예컨대 완충제, 제약상 허용되는 가용화제 (예를 들어, 시클로덱스트린 또는 계면활성제, 예컨대 플루로닉(Pluronic), 트윈(Tween), 또는 인지질), 제약상 허용되는 안정화제 또는 산화방지제 (예컨대, 아스코르브산, 겐티스산 또는 파라-아미노벤조산) 또는 동결건조를 위한 벌킹제(bulking agent) (예컨대, 염화나트륨 또는 만니톨)를 함유할 수 있다.
방사성제약 조성물은 무균 제조 조건 하에서를 제외하고는, PET 트레이서에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하여 목적하는 멸균 생성물을 얻을 수 있다. 별법으로, 방사성제약 조성물은 비-멸균 조건 하에서 제조한 다음, 예를 들어 감마-조사, 오토클레이빙(autoclaving), 건조 열 또는 화학적 처리 (예를 들어, 산화에틸렌으로)를 사용하여 최종 멸균화시킬 수 있다.
별법의 실시양태에서, 본 발명의 방법을 사용하여 상기 대상체 내의 섬유생성화의 진행을 모니터링할 수 있다. 이 경우, 본 발명의 방법은 2 개의 개별적 시점에서 수행된다. 예를 들어, 상기 방법은 2 개의 개별적 시점 사이의 간격이 1 내지 6년, 바람직하게는 3 내지 5년의 범위로 수행될 수 있다. 2 개의 개별적 시점 사이의 간격에서, 항-섬유화 치료법이 대상체에게 적용될 수 있다. 이러한 방식으로, 항-섬유화 치료법의 효능 평가가 수행될 수 있다. 섬유생성화의 억제에 대한 공지된 약물 치료의 예로는 필수 인지질 (EPL), 실리마린 및 우르소데옥시콜린산 (UDCA)이 포함된다 (한츠-디터 쿤츠(Hanz-Dieter Kuntz)에 의한 문헌 ["Hepatology", Birkhaeuser, 2006]의 Chapter 31, 및 특히 587 페이지의 아쥬반트 요법 논문 참조). EPL의 주성분인 폴리엔포스파티딜콜린 (PPC)은 비비(baboon)에서 알콜성 간 섬유증을 예방한다 (문헌 [J. Hepatol. 2009; 50(6): 1236-46]). 문헌 [Lieber et al, J. Clin. Gastroenterol. 2003; 37(4): 336-9]의 연구는 실리마린이 비비에서 알콜-유발된 간 섬유증의 진행을 늦춘다고 보고하였다. UDCA는 원발성 담즙성 경화증 (PBC)에 대해 허가된 치료법이다. UDCA 요법은 PBC에서 간 섬유증의 진행을 상당히 지연시키는 것으로 개시되어 있다 (문헌 [Corpechot et al, Hepatology 2001; 32(6): 1196-9]).
추가 측면에서, 본 발명은 본원에 적합하게 및 바람직하게 정의한 바와 같은 본 발명의 방법을 포함하고, 신호의 위치 및/또는 양을 특정 임상 사진과 결부시키는 추가 단계 (v)를 더 포함하는 진단 방법을 제공한다. 구체적으로, 신호의 양과 섬유생성화의 정도 사이에는 직접적인 상관관계가 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법 또는 본원에 정의한 바와 같은 본 발명의 진단 방법에서 사용하기 위한, 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I의 PET 트레이서를 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에 대해, PET 트레이서 및 이의 바람직한 실시양태는 본 발명의 방법에 대해 상기 정의한 바와 같다.
다른 추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법 또는 본원에 정의한 바와 같은 본 발명의 진단 방법을 수행하기 위한 약제 제조에서의, 본원에 정의한 바와 같은 화학식 I의 PET 트레이서를 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에 대해, PET 트레이서 및 이의 바람직한 실시양태는 본 발명의 방법에 대해 상기 정의한 바와 같다.
실시예의 간단한 설명
실시예 1은 EA-Hy926 세포로부터 제조된 막에 대한 결합을 평가하는데 사용되는 시험관내 분석을 기재한다.
실시예 2는 간 섬유생성화의 생체내 모델, 담관 결찰 (BDL) 모델, 및 상응하는 음성 대조군 모델 또는 "모의 동물"을 기재한다.
실시예 3은 PET 트레이서 1로 수행되는 종단적 영상화 연구를 기재한다.
실시예에서 사용되는 약어 목록
℃ 섭씨도
μm 마이크로미터(들)
％ID/cc 조직 cm3 당 주입된 선량의 백분율
BDL 담관 결찰
cm3 세제곱센티미터(들)
CT 전산화 단층촬영
g 그램(들)
i.d. 주입된 선량
i.v. 정맥내(로)
keV 킬로 전자볼트(들)
kVp 킬로볼트 피크
MBq 메가 베크렐(Becquerel)(들)
mg/kg 킬로그램 당 밀리그램(들)
ml 밀리리터(들)
mm 밀리미터(들)
nM 나노몰
nsec 나노초(들)
PET 양전자 방출 단층촬영
ROI(s) 관심 영역(들)
s.c 피하로
실시예
실시예 1: EA-Hy926 세포로부터 제조된 막에 대한 결합
억제 상수는 이전에 기재된 막 결합 분석법을 사용하여 측정하였다 (문헌 [Indrevoll et al, Bioorg & Med Chem Lett, 2006, 16, 6190-6193]).
요약하면, 인간 내피 샘암종 세포주 EA-Hy926으로부터 막을 제조하고, 정제된 막 분획에 대해 Kd를 계산하였다. 이어서, 경쟁적 결합 분석을 확립하여 억제 상수를 측정하였다. 125I-에키스타틴(echistatin) (지이 헬쓰케어(GE Healthcare); Code IM304)을 표지된 리간드로서 사용하였고, 냉각된 에키스타틴을 기준용 표준물질로 사용하였다.
총 16개의 냉각된 시험 화합물 (냉각된 에키스타틴 또는 냉각된 PET 트레이서)의 희석액을 제조하고, 125I-에키스타틴 및 막의 조합물과 혼합한 후 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 여러 번 헹군 후, 결합된 물질을 스카트론(Skatron) 마이크로 수확기를 사용하여 필터 상에 수확하였다. 필터스폿(filterspot)을 최종적으로 잘라내고, 팩커드(Packard) γ-계수기로 계수하였다.
PET 트레이서 1 (문헌 [Kenny et al, J. Nuc. Med. 2008; 49: 879-86]에 기재된 방법으로 제조됨)은 상기 기재된 분석으로 평가한 경우, 5 내지 10 nM의 친화도를 나타냈다.
실시예 2: 담관 결찰 ( BDL ) 및 모의 동물
2(i) 동물 모델 설정
무작위교배계(outbred) 수컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (180-200 g; 찰스 리버(Charles River))를 모든 담관 결찰 (BDL) 및 모의 연구에서 사용하였다. 6일 후, 순응 래트를 2 개의 그룹으로 나누었다 (BDL 군 및 모의 군).
BDL 동물의 경우, 복부를 면도하고, 베타딘 용액으로 닦아낸 다음 5 mg/kg의 카르프로펜을 피하로 및 5 mg/kg의 부프로노르핀을 피하 주입하고, 이소플루란 마취하에 정중선 개복술을 수행하고, 일반적 담관의 위치를 찾아냈다. 담관을 이중 결찰하였고, 제1 결찰은 간관의 연접부 사이에서 행해졌고, 제2 결찰은 췌장관의 입구 위에서 행해졌다.
제2 군 (모의 동물) 복부를 면도하고, 베타딘 용액으로 닦아낸 다음 5 mg/kg의 카르프로펜을 피하로 및 5 mg/kg의 부프로노르핀을 피하 주입하였다. 동물은, 담관이 조작되고 봉합선이 담관 아래에서 지나가는 모의 수술을 받았다.
봉합 전에, 2 내지 3 ml의 염수를 각 동물의 복막에 투여하였다. 근막 및 피부를 봉합하고, 동물에 2 mg/kg의 메타클로프로미드를 피하로, 5 mg/kg의 바이트릴(Baytril)을 피하로 그리고 염수 대략 2 ml를 피하로 투여하였다. 필요에 따라, 다음 이틀에 걸쳐 카르프로펜 (5 mg/kg)을 제공하였다. 동물을 실험 기간 동안 가까이서 모니터링하였다.
2(ii) 시험 화합물의 투여 및 체내분포
수술후 적절한 일수째에, BDL 및 모의 동물을 제거하고, 이소플루란 마취하에 둔 다음, 각 동물에 꼬리 정맥을 통해 0.3 ml를 정맥내로 주입하였다 (대략 3 MBq). 시험 항목의 주입후 적절한 시점에서, 각 동물을 이소플루란으로 재마취하고, 경부 탈구에 의해 희생시키고, 칭량하고, 무게를 바코드 스캐닝 시스템을 통해 기록하였다. 각 동물을 해부하고, 다음의 기관 및 조직을 제거한 다음, BASIL 계수기 프로토콜 40 또는 수동식 카운팅을 사용하여 계수하였다: 골*; 근육*; 혈액*; 신장; 방광 및 뇨 (B/U); 폐; 간*; 비장; 위 및 내용물; 소장 및 대장 (SI & LI); 심장; 갑상선; 피부*; 몸통; 주입 부위; (* 칭량된 샘플).
전기관 (예를 들어, 간)에서 보고된 활성을 배경 방사성 및 방사성 붕괴에 대해 보정하고, 방사성의 체내분포를 하기 수학식 1을 참고로 계산하였다:
<수학식 1>
Figure pct00008
식 중,
A는 기관에서 측정된 초 당 카운트이고,
B는 모든 샘플 (주입 부위는 제외)에서 측정된 초 당 총 카운트이다.
칭량된 조직 샘플 내 주입된 방사성의 백분율을 계산하여 하기 수학식 2를 참고로 전체 조직의 ％i.d.를 얻었다:
<수학식 2>
Figure pct00009
식 중,
Zs는 샘플의 초 당 카운트이고,
Ws는 샘플의 무게 (g)이고,
Wb는 희생 직후 동물의 체중 (g)이고,
B는 모든 샘플 (주입 부위는 제외)에서 측정된 초 당 총 카운트이고,
F는 조직의 질량을 동물의 총 체중의 분율로서 나타내는 조직 특이적 인자이다.
Figure pct00010
실시예 3: PET 트레이서 1의 종단적 영상화 연구
BDL 래트 모델에서 PET 트레이서 1의 평가를 위해, 정적 PET 영상을 담관 결찰 수술 또는 모의 수술후 2일째, 5일째, 9일째, 15일째 및 30일째에 종단적으로 획득하였다 (주입후 60 내지 90분 경과시 영상화됨). PET 영상을 상응하는 CT 영상과 동시-등록하였다.
PET 영상을 취하기 전에, 히스토그램 및 포착 파라미터를 마이크로PET 매니저(microPET Manager) (소프트웨어 제어 데이터 포착 및 프로세싱)에 입력하였다. 재구성 파라미터를 하기와 같이 설정하였다:
? 퓨리에 재배열(Fourier rebinning) 알고리즘
? 램프 필터로의 2D 필터 역투영법(Back Projection)
? 2의 이미지 확대
? 산란 보정 선택
? 원 이미지 리스트 모드(raw image list mode) 데이터를 인텔(Intel)/VAX-4-바이트 플롯형(float) 포맷으로 저장함. 재구성 데이터를 .img 포맷 (고유)으로 저장함.
영상 포착을 위해, 파라미터를 하기와 같이 설정하였다:
? 1800초 포착 (주입후 60 내지 90분 경과시 정적)
? 단지 하나의 베드 포지션(bed position)
? 350-750 keV에서 설정된 에너지 윈도우(Energy window)
? 6 nSec로 설정된 타이밍 윈도우(Timing window).
영상화 연구에 대해, 정보를 추가로 수집하고, 1 리스트 모드 파일로 저장하였다. 영상을 하나의 정적 프레임 (1 x 30분)으로서 재구성하였다. 영상의 재구성 후, ROI를 적절한 영역 상에서 유도하고, 활성/cm3 데이터를 아미드(Amide) 소프트웨어를 사용하여 생성하였다.
영상화 연구의 개시 전에, 마취된 동물을 기준 마커가 부착된 주문 제작형(custom-made) PET 동물 베드에 적합화시켰다. 동물을 거꾸로 엎드린 자세로 동물 베드 내 고정시켜 두었다. 간의 중앙을 레이저 십자선으로 정렬시키고, 베드를 100 mm 만큼 카메라 안으로 수평 위치로 이동시켰다. 데이터를 아시프로(Asipro) 및 아미드 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
PET 영상화 상의 완료 이후에, 여전히 마취되어 있고 베드에 부착된 동물을 CT 카메라로 옮겼다. 동물의 위치 변화 없이, 동물의 흉부 및 복부가 시야 내에 있도록 하기 위해 레이저 십자선을 사용하여 베드를 적소에 배치하였다. 마이크로CAT(microCAT) II 영상 포착 소프트웨어를 사용하여, 카메라 및 CT 스캔 파라미터를 하기와 같이 설정하였다:
? 전체 회전은 360°로 설정함
? 회전 단계의 총수는 200으로 설정함
? 보정 노출의 총수는 25로 설정함
? 배열은 4 x 4로 설정함 (대략 200 μm의 해상도를 얻기 위함)
? 노출 시간은 400 ms로 설정함
? 카메라는 70 kVp 전압 및 500 μA로 설정함.
획득한 데이터를 영상 재구성, 시각화 및 분석 프로그램 (RVA2)을 사용하여 재구성하였다.
전체 데이터 세트를 볼륨(Volume)-3D (펠트캄프(feldkamp) 원추형 빔) 알고리즘을 사용하고, 셰프-로간(Shepp-Logan) 필터를 적용하여 재구성하였다. 이로써 횡축 슬라이스가 생성되고, 검사되고, 개별적 .CT 파일로 저장될 수 있었다. 원-3D 데이터세트는 아미드로의 추가 분석을 위해 헤더 파일(header file)로 함께 저장되었다.
PET 트레이서 1의 간 체류에서의 유의한 차이는 수술후 2일째 내지 15일째에서 BDL 동물과 모의 수술된 동물 사이에서 나타났고 (p < 0.05), 데이터를 표 1에 제시하고 도 1 및 2에 도시하였다.
BDL과 모의 래트 간 흡수율 사이의 최대 차이는 0.27 ± 0.02 ％ID/cc (n=3)의 모의 간 흡수율과 비교하여 BDL 간 흡수율이 0.84 ± 0.10 ％ID/cc (n=3)인 9일째에 관찰되었고, 15일째에 BDL에서는 0.53 ± 0.08 ％ID/cc (n=2) 및 모의에서는 0.23 ± 0.02 ％ID/cc (n=2)가 관찰되었다. 30일째까지 BDL 간에서 관찰된 PET 트레이서 1 흡수율은 0.36 ± 0.11 ％ID/cc (n=4) vs. 모의 간에서는 0.26 ± 0.02 ％ID/cc (n=4)로, 유의한 차이는 없었다 (데이터는 하기 표 1에 요약됨).
Figure pct00011
요약하면, 상기 데이터는 PET 트레이서 1의 흡수율이 수술후 2일째부터 BDL 동물 간에서만 상당히 높다는 것을 보여주며, 이는 BDL 섬유증 모델이 간에서 PET 트레이서 1 트레이서의 증가된 결합을 야기한다는 사실을 시사한다.

Claims (19)

  1. (i) 검출가능한 양의 화학식 I의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서(tracer)를 대상체에게 투여하는 단계;
    (ii) 단계 (i)의 투여된 PET 트레이서가 상기 대상체의 간의 임의의 섬유화(fibrogenic) 조직에 결합하도록 하는 단계;
    (iii) 단계 (ii)의 결합된 PET 트레이서에 의해 방출되는 신호를 PET에 의해 검출하는 단계; 및
    (iv) 상기 신호의 위치 및/또는 양을 나타내는 영상을 생성하는 단계
    를 포함하는, 상기 대상체의 간에서 섬유화 조직의 존재, 위치 및/또는 양의 측정 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00012

    식 중,
    Z1 및 Z2 중 하나는 18F를 포함하는 기이고, Z1 및 Z2 중 다른 하나는 수소이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로, 화학식 Ia의 2가 연결기 잔기이다.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00013

    식 중,
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    R1은 C1-5 알킬렌, C2 -5 옥소알킬렌, C1 -5 옥사알킬렌 또는 C2 -5 카르보닐-치환된 옥사알킬렌이고;
    점선은 Z1 또는 Z2에의 부착 지점을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 상기 18F를 포함하는 기가 [18F]플루오로페닐인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 Z1이, 상기 18F를 포함하는 기인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 n이 3 내지 5인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W1이, n이 5인 화학식 Ia의 2가 연결기인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 R1이 C1-5 옥사알킬렌인 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1이 C1-3 옥사알킬렌인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R1이 -CH2-O-인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, W2가, n이 3인 화학식 Ia의 2가 연결기인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 R1이 C2-5 카르보닐-치환된 옥사알킬렌인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R1이 C2-4 카르보닐-치환된 옥사알킬렌인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R1이 -CH2-O-CH2-C(=O)-인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 PET 트레이서가 생체적합성(biocompatible) 담체와 함께, 포유류 투여에 적합한 형태의 방사성제약 조성물로서 제공되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 생체내 무손상 포유류 신체인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 2 개의 개별적 시점에서 수행되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 항-섬유화 치료법이 상기 2 개의 개별적 시점 사이에서 상기 대상체에 적용되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하고, 신호의 위치 및/또는 양을 특정 임상 사진과 결부시키는 추가 단계 (v)를 더 포함하는 진단 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 PET 트레이서.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법을 수행하기 위한 약제 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 PET 트레이서.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04000173A (es) * 2001-07-10 2004-03-18 Amersham Health As Compuestos basados en peptidos.
GB0317815D0 (en) * 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
GB0420344D0 (en) * 2004-09-14 2004-10-13 Amersham Plc Diagnostic compounds
ATE494913T1 (de) * 2004-11-22 2011-01-15 Ge Healthcare As Kontrastmittel für eine extrazelluläre matrix
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