CN104379181A - 对纤维变性成像 - Google Patents

对纤维变性成像 Download PDF

Info

Publication number
CN104379181A
CN104379181A CN201380033401.0A CN201380033401A CN104379181A CN 104379181 A CN104379181 A CN 104379181A CN 201380033401 A CN201380033401 A CN 201380033401A CN 104379181 A CN104379181 A CN 104379181A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
amino
vivo imaging
fap
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380033401.0A
Other languages
English (en)
Inventor
A.奥尔森
R.阿查纳思
P.B.伊韦森
D.图克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare Ltd
Original Assignee
GE Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1216530.4A external-priority patent/GB201216530D0/en
Application filed by GE Healthcare Ltd filed Critical GE Healthcare Ltd
Publication of CN104379181A publication Critical patent/CN104379181A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明提供适合用作体内成像剂的标记化合物。本发明的体内成像剂用于纤维变性的体内诊断和成像，特别是肝纤维变性。本发明还提供用于制备本发明的标记化合物的方法和用于所述方法的前体化合物及用于进行所述方法的试剂盒。另外，本发明还提供包含本发明的标记化合物的药物组合物和用本发明的标记化合物优选作为本发明的药物组合物体内成像的方法。

Description

对纤维变性成像
发明领域
本发明涉及体内成像，特别涉及适用于体内成像的新标记化合物。本发明还提供用于制备本发明的标记化合物的方法和用于所述方法的前体化合物。本发明的标记化合物用于包括纤维变性的病理病况的诊断。
相关技术描述
纤维变性作为对起因于炎症、感染或损伤的组织损害的反应而引发，并构成组织中所有修复过程的一部分。在持续的炎症、感染和重复损伤的情况下，纤维变性瘢痕组织积累而不补充功能细胞，这导致器官功能异常，并最终导致器官衰竭。
纤维变性的临床表现变化很大。纤维变性是医学中主要传统病理过程之一。它是影响全世界数百万人的多种疾病的一种关键要素，这些疾病包括：
a)肺病，例如自发性肺纤维变性(未知病源的肺纤维变性)、哮喘和慢性阻塞性肺病
b)硬皮病：异质和危及生命的疾病，特征是身体结缔组织(即，皮肤和内脏器官)内的过多胞外基质沉积
c)移植后的术后瘢痕
d)糖尿病性视网膜病和年龄相关的黄斑变性(眼的纤维变性疾病和眼盲的主要因素)
e)心血管疾病，包括动脉粥样硬化和易损斑块
f)关联糖尿病(糖尿病肾病和肾小球硬化症)的肾纤维变性
g)IgA肾病(肾衰竭的病因且需要透析和再移植)
h)硬化和胆管闭锁(肝纤维变性和衰竭的主要因素)
i)类风湿性关节炎
j)自身免疫病，如皮肌炎
k)充血性心力衰竭
以硬化为例，临床表现从根本没有症状到肝衰竭而不同，并由基础肝病的性质和严重性和肝纤维变性的程度决定(Zhou & Lu 2009的综述，J Digestive Diseases; 10:7-14)。肝纤维变性和硬化的共同病因包括免疫介导损伤、基因异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这特别与糖尿病和代谢综合征相关。西方人有高的代谢综合征发病率。这种综合征一般发生在肥胖、有高脂血症和高血压的患者中，且经常导致发展II型糖尿病。代谢综合征的肝表现是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，估计在美国有24%的人群发病率。脂肪肝代表NAFLD系列不太严重的结果，可发展成NASH，并且可最终发展成肝硬化。纤维变性的发展显示这种进程的风险，目前由肝活组织检查评估。然而，肝活组织检查产生显著不适，不是没有风险，费用大，并且有取样变异性和不一致解释(Vuppalanchi & Chalasani 2009 Hepatology; 49(1):306-317)。
成纤维细胞活化蛋白(FAP，也称为表面表达蛋白酶(seprase))属于脯氨酰肽酶家族，其包含优先在脯氨酸残基后切割生物活性肽酶的丝氨酸蛋白酶。这种脯氨酰肽酶家族包括诸如二肽酶-IV(DPP-IV)、DPP-II、DPP7、DPP8和DPP9的酶，且该家族已牵涉数种疾病。FAP是一种同源二聚体跨膜丝氨酸蛋白酶，在活化成纤维细胞上选择性高度表达。FAP也是肿瘤相关成纤维细胞的标志物。FAP表达先于其它纤维变性标志物，例如α-SMA。
先前已将数种N-和αC-取代的Gly-boro-Pro衍生物研发为FAP抑制剂。Gly-boro-pro的放射性标记衍生物已由Zimmerman等(WO 2010/036814)报告。Zimmerman等公开了脯氨酸硼酸的新99mTc-和/或Re-标记络合物的合成。据报告，Zimmerman等的化合物1014、1018和1020分别具有21、20和4nM的IC50值：
除了低毫微摩尔亲合性外，放射性标记的FAP抑制剂应理想地有对FAP至少4倍的选择性(相对于DPP-IV)。Zimmerman等未提出关于以上化合物选择性的数据。这些化合物被描述为用于SPECT成像，特别是特征为FAP过量表达的疾病(特别是癌症)的放射成像和放射治疗。然而，Zimmerman等关于99mTc-和铼-标记的化合物提供的生物分布数据(Zimmerman等的图6和7)显示，大部分活性在肝或小肠或大肠中，这在体内成像环境且特别对于肝损伤检测是不合乎需要的。本发明人试图得到用于比较用途的化合物1020，但发现Zimmerman等的合成描述缺乏足够的细节。
因此，需要用于诊断包括纤维变性的病况的改进方法，和适用于体内成像的经由螯合物标记的改进硼酸化合物。
发明概述
本发明提供与已知化合物比较具有改善性质的用作体内成像剂的化合物。本发明化合物的结合性质、生物分布和代谢分布支持其用作纤维变性的体内诊断和成像剂。
优选实施方案描述
在第一方面，本发明提供式I的化合物：
 (I)
或其盐或溶剂化物；
其中：
A为–(CH2)o-C(=O)-NH-或-(CH2)p-NH-C(=O)-，其中o和p各自为0-4之间的整数；
L为具有1-50个二价连接单元的二价连接基，所述二价连接单元选自氨基酸残基、碳水化合物残基、-C(OH)-、-(CR′2)-、-C(=O)-(CR′2)-、-C(=O)-NR′-、-(CR′2-O-CR′2)-、-CR′2-NR′-、CR′2-S(O2)-CR′2、-(CR′2)-O-N=CR′-，其中R′为氢或C1-4烷基；
m和n二者均为1，或均为2；
R1-4均为氢或均为甲基；
M为选自99mTc、186Re和188Re的金属离子；并且
或者
X1和X2二者均为–CH2-NH，其中各N配位到M，且R5不存在；或者
–X1-R5-X2–为–C(CH3)=N-O-H-O-N=C(CH3)–，其中各N配位到M。
根据术语“其盐或溶剂化物”，适合的盐包括(i)生理学上可接受的酸加成盐，例如，衍生自无机酸的那些盐，例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；和衍生自有机酸的那些盐，例如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸；和(ii)生理学上可接受的碱盐，例如铵盐、碱金属盐(例如，钠和钾盐)、碱土金属盐(例如，钙和镁盐)、与有机碱(如三乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、吡啶、哌嗪和吗啉)的盐和与氨基酸(如精氨酸和赖氨酸)的盐。根据术语“其盐或溶剂化物”，适合的溶剂化物包括与乙醇、水、盐水、生理缓冲剂和二醇生成的溶剂化物。
术语“二价”(一般也称为“双价”)是指化合价为2且可与其它离子或分子形成两个键的离子或分子。
术语“氨基酸残基”是指L-或D-氨基酸、氨基酸类似物(例如，萘基丙氨酸)或氨基酸模拟物的残基，其可为天然存在的或可为纯合成来源的，并且可为光学纯(即，单一对映异构体并因此为手性)或对映异构体的混合物。优选本发明的氨基酸为光学纯。
术语“碳水化合物残基”是指多元醇的醛或酮衍生物。它可以为单体(单糖)，例如果糖或葡萄糖，或者两种糖连接在一起形成二糖。二糖包括诸如蔗糖的糖，由葡萄糖和果糖组成。术语“糖”包括取代糖和未取代糖和糖的衍生物。优选糖选自葡萄糖、葡糖胺、半乳糖、半乳糖胺、甘露糖、乳糖、岩藻糖及其衍生物，例如，唾液酸，葡糖胺的衍生物。糖优选为α或β糖。糖可尤其为甘露吡喃糖苷或半乳糖吡喃糖苷。糖上的羟基可用例如一个或多个乙酰基保护。糖部分优选经N-乙酰化。这些糖的优选实例包括N-乙酰基半乳糖胺、唾液酸、神经氨酸、N-乙酰基半乳糖和N-乙酰基葡糖胺。
术语“烷基”指包含优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基和丙基。
在本发明情况下，术语“配位”(也称为“络合”)是指其中一个或多个原子供给电子对以形成到金属离子的配位共价键的过程。
通过所述金属离子的适合源与式II的前体化合物反应，制备式I的化合物。式II的前体化合物形成本发明的第二方面，在下面更详细地描述。制备本发明的化合物的方法形成本发明的第三方面，也在下面更详细地描述。
在一个实施方案中，A优选为–(CH2)o-C(=O)-NH-，其中o为1-3之间的整数，最优选为2。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)p-NH-C(=O)-，其中p为1-3之间的整数，最优选为2。
在一个实施方案中，m和n二者均为1。
在另一个实施方案中，m和n二者均为2。
在一个实施方案中，R1-4均为氢。
在另一个实施方案中，R1-4均为甲基。
在一个实施方案中，M为99mTc。
在另一个实施方案中，M为186Re。
在另一个实施方案中，M为188Re。
在一个实施方案中，X1和X2二者均为–CH2-NH，其中各N配位到M，且R5不存在。
在另一个实施方案中，–X1-R5-X2–为–C(CH3)=N-O-H-O-N=C(CH3)–，其中各N配位到M。
二价连接基L优选具有1-30个二价连接单元，最优选1-20个连接单元，尤其优选1-10个二价连接单元。关于二价连接单元限定的R′优选为氢。优选的二价连接单元选自-CH2-、-(O-CH2-CH2)-、-C(=O)-NH-、-(O-CH2-CH2)-和-CH2-NH-。在一个实施方案中，二价连接基L为-CH2-。
在第一优选的实施方案中：
A为–(CH2)2-C(=O)-NH-；
L为–CH2-
m和n二者均为1；并且
X1和X2二者均为-CH2-NH，其中各N配位到M，且R5不存在。
在第二个优选的实施方案中：
A为–(CH2)2-NH-C(=O)-；
L为–CH2-
m和n二者均为2；并且
–X1-R5-X2–为–C(CH3)=N-O-H-O-N=C(CH3)–，其中各N配位到M。
本发明的优选化合物的实例为铼标记的(R)-(1-(2-(6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)己酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸(化合物1)和99mTc-标记的(R)-(1-(2-(6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)己酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸(化合物2)。这些化合物的合成和测试描述于以下实施例中。铼标记的化合物1在体外测定中测试，发现对FAP具有高的选择性亲合性。已证明99mTc-标记的化合物2具有用于体内成像目的的优良生物分布和优良的体内代谢分布。这些化合物可有利地与现有技术的铼-和99mTc-标记的化合物相比。
在第二方面，本发明提供式II的前体化合物：
(II)
其中：
A、L、m、n和R1-4如对式I所限定。
X3和X4二者均为–CH2-NH2或二者均为–C(CH3)=N-OH。
在本发明的前体化合物的第一优选的实施方案中，X3和X4二者均为–CH2-NH2。对于本发明的前体化合物的此优选实施方案，之前对于本发明化合物的第一优选实施方案关于两个方面之间任何共同特征所述的优选也适用。
在本发明的前体化合物的第二优选实施方案中，X3和X4二者均为–C(CH3)=N-OH。对于本发明的前体化合物的此优选实施方案，之前对于本发明化合物的第二优选实施方案关于两个方面之间任何共同特征所述的优选也适用。
通过式II的螯合物连接基部分的任选受保护羧酸衍生物1与甘氨酸-硼脯氨酸中间体2连接，得到本发明的式II的前体化合物，如以下方案1所示：
基团L、A、m、n、R1-4、X3和X4如本文关于式II所限定。在中间体1被称为“受保护”时，这涉及包括羧酸以外的任何反应性基团的适合保护基，以避免不需要的副反应。具体地讲，可包括保护基，以保护1中的任何胺基。
术语“保护基”是指抑制或阻止不合乎需要的化学反应，但被设计成为足够反应性以便能够在不改变分子其余部分的足够温和条件下从所讨论的官能团裂开的基团。在脱保护基后，得到所需产物。保护基为本领域技术人员所熟知。胺的适合保护基包括Boc(其中Boc为叔丁基氧基羰基)、Fmoc(其中Fmoc为芴基甲氧基羰基)、三氟乙酰基、烯丙基氧基羰基、Dde(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)乙基)或Npys(3-硝基-2-吡啶硫基(sulfenyl))，羧基的适合保护基包括甲基酯、叔丁基酯或苄基酯。关于保护基的其它资料可参见“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)，Theodora W. Greene和Peter G. M. Wuts(Fourth Edition，John Wiley & Sons，2006)。
可按照Zimmerman等(WO 2010/036814)的实施例1中所述的方法得到甘氨酸硼脯氨酸中间体2，其遵循Coutts等(1996 J Med Chem; 39:2087)的文献程序，如方案2中所示：
式II化合物的螯合物部分(即，由方案1的中间体1产生的部分)为特别适用于Tc和Re离子配位的四齿配位体。布置四个供体原子，以便产生5或6元螯合物环(通过具有连接金属供体原子的碳原子或非配位杂原子的非配位主链)。在螯合物部分和金属离子之间生成的金属络合物“抗螯合转移(transchelation)”，即，不容易与金属配位部位的其它潜在竞争配位体经历配位体交换。潜在竞争配位体可在前体化合物本身中或在体外制备中的其它辅料(例如，制备中使用的辐射防护剂或抗菌性防腐剂)中或在体内内源化合物(例如，谷胱甘肽、转铁蛋白或血浆蛋白)中。在本发明的前体化合物中包含的优选螯合物部分为N4配位体(具有四胺、酰胺三胺或二酰胺二胺供体组的开链或大环配位体)或二胺二肟配位体。Jurisson等(1999 Chem Rev; 99:2205-2218)更详细地这些了这些配位体系统。
在本发明的前体化合物中包含的一种特别优选的螯合物部分为WO 2006/008496中公开的四胺配位体系统。WO 2006/008496的实施例1描述以下羧酸衍生物的合成：
为了得到以上方案1中所示的其它中间体1，可很容易地通过本领域的技术人员已知的方法修改以上所示化合物的合成。
在本发明的前体化合物中包含的另一种特别优选的螯合物部分为WO 2003/006070中公开的二胺二肟配位体系统。WO 2003/006070的实施例6描述可用作以上方案1中所示中间体1的二胺二肟配位体系统的羧酸衍生物的合成。
为了得到其它中间体1，可很容易地通过本领域的技术人员已知的方法修改以上所示化合物的合成。
在第三方面，本发明提供以上关于本发明的第一方面限定的式I化合物的制备方法，其中所述方法包括使本发明的第二方面的前体化合物与以上关于本发明的第一方面限定的所述金属离子M的适合源反应。关于本发明的第一和第二方面特征阐述的任何优选实施方案在相当特征方面同样适用于本发明的第三方面。
在金属离子为锝时，所述金属离子的“适合源”一般为高锝酸根离子(TcO4ˉ)，在金属离子为铼时，一般为高铼酸根离子(ReO4ˉ)，二者特征均为+7氧化态的相应金属离子。高锝酸盐和高铼酸盐均不易生成金属络合物，因此，制备这些金属络合物需要加入适合的还原剂，例如亚锡离子，以通过使金属离子的氧化态还原成较低氧化态(通常+1至+5)而促进配位。铼比锝难还原，并且需要比锝更苛刻的反应条件和更长的反应时间。所用溶剂可以为有机溶剂或含水溶剂或其混合物。在溶剂包括有机溶剂时，有机溶剂优选为生物相容溶剂，例如乙醇或DMSO。优选溶剂含水，最优选为等渗盐水。关于用99mTc、186Re和188Re标记的方法的更多细节，请读者参考Roger Alberto的“Metal-based Radiopharmaceuticals” (基于金属的放射性药物)(Chapter 9 of “Bioinorganic Medicinal Chemistry” 2011 Wiley-VCH; Enzo Alessio, Ed.)。
在第四方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面的化合物与适用于哺乳动物给药的生物相容载体。
“生物相容载体”为其中悬浮或溶解化合物，使得组合物“适用于哺乳动物给药”(即，可给予哺乳动物身体而没有毒性或过度不适)的流体，尤其是液体。生物相容载体介质适合为可注射载体液体，如用于注射的无菌无热原水；水溶液，如盐水(其可有利地经平衡，以便用于注射的最终产物为等渗性或非低渗)；一种或多种张度调节物质(例如，等离子体阳离子与生物相容反离子的盐)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、二醇(例如甘油)或其它非离子多元醇物质(例如，聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液。生物相容载体介质也可包含生物相容有机溶剂，如乙醇。此类有机溶剂用于使更亲脂的化合物或制剂增溶。优选生物相容载体介质为注射用的无热原水、等渗盐水或乙醇水溶液。用于静脉注射的生物相容载体介质的pH为4.0至10.5。
本发明的药物组合物适合在提供有密封的容器中供应，所述密封适合用皮下注射针头单次或多次穿刺(例如，压紧的隔膜密封盖)，同时保持无菌完整性。这些容器可含有单一或多个患者剂量。优选的多剂量容器包含单个散装小瓶(例如10至30cm3体积)，这种瓶含有多患者剂量，从而为了适合临床情况，在制剂的实际使用期限期间以不同时间间隔将单患者剂量抽入临床级注射器。预填充注射器设计成含有单人剂量(或“单位剂量”)，因此优选为适合临床使用的一次性或其它注射器。预填充注射器适合提供有注射器屏蔽物，以保护操作员免于受放射性剂量。适合的这些放射性药物注射器屏蔽物在本领域已知，优选包含铅或钨。
本发明的药物组合物可由试剂盒制备。或者，药物组合物可在无菌生产条件下制备，以得到所需的无菌产物。也可在非灭菌条件下制备药物组合物，随后终端灭菌，例如使用γ照射、高压灭菌、干热或化学处理(例如，使用环氧乙烷)。优选本发明的药物组合物由试剂盒制备。
在第五方面，本发明提供用于实施本发明第三方面的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包含本发明第二方面的前体化合物。前体化合物优选以无菌无热原形式提供，以便与关于本发明第一方面限定的金属离子M的无菌源反应，以最小操作数量得到所需药物组合物。为了放射药剂师容易处理并因此减少辐射剂量，这些考虑特别重要。因此，用于重构这些试剂盒的反应介质优选为以上限定的生物相容载体，最优选为含水的。用于试剂盒的前体化合物可在无菌生产条件下使用，以得到所需的无菌无热原物质。也可在非灭菌条件下利用前体化合物，随后用上述终端灭菌。优选前体化合物以无菌、无热原形式使用。
试剂盒可任选进一步包含另外的组分，如辐射防护剂、抗菌性防腐剂、pH调节剂或填料。
术语“辐射防护剂”是指通过捕获高反应性自由基(例如从水辐解产生的含氧自由基)抑制降解反应(例如氧化还原过程)的化合物。适合的辐射防护剂选自抗坏血酸、对氨基苯甲酸(即，4-氨基苯甲酸)、龙胆酸(即，2,5-二羟基苯甲酸)及其与生物相容阳离子的盐。
术语“抗菌性防腐剂”是指抑制潜在有害微生物(如细菌、酵母或霉菌)生长的药剂。根据剂量，抗菌性防腐剂也可显示一些杀菌性质。本发明的抗菌性防腐剂的主要作用是抑制重构后药物组合物(即，在成像剂产物本身)中任何此类微生物的生长。然而，抗菌性防腐剂也可任选用于抑制重构前试剂盒的一种或多种组分中潜在有害微生物的生长。适合的抗菌性防腐剂包括对羟基苯甲酸酯类，即对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯或其混合物；苄醇；苯酚；甲酚；溴化十六烷基三甲铵和硫柳汞。
术语“pH调节剂”是指用于确保经重构试剂盒的pH在用于人或哺乳动物给药的可接受限度(约pH 4.0至10.5)内的化合物或化合物的混合物。适合的此类pH调节剂包括药学上可接受的缓冲剂，如曲辛、磷酸盐或TRIS[即，三(羟基甲基)氨基甲烷]；和药学上可接受的碱，如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。
术语“填料”是指可有利于在制备和冻干期间物质处理的药学上可接受的填充剂。适合的填料包括无机盐(如氯化钠)和水溶性糖或糖醇(如蔗糖、麦芽糖、甘露糖醇或海藻糖)。
在第六方面，本发明提供一种体内成像方法，所述方法包括：
(i) 给予受试者本发明的第一方面的化合物；
(ii) 使所述化合物结合到所述受试者的生物靶；
(iii) 通过体内成像程序检测所述化合物的金属离子发射的信号；
(iv) 产生代表所述信号位置和/或量的图像。
“受试者”可以为任何人或动物受试者。优选受试者为哺乳动物。最优选所述受试者为体内完整的哺乳动物身体。在尤其优选的实施方案中，本发明的受试者为人。
“给予”化合物的步骤优选胃肠外进行，最优选静脉内进行。静脉内途径代表递送化合物遍布受试者身体并与所述受试者中表达FAP的组织接触的最有效方式。本发明的化合物优选作为以上限定本发明的药物组合物给药。优选用于本发明体内成像方法的本发明的化合物用99mTc标记。
本发明的体内成像方法也可理解为从其中所述受试者已预先给予本发明化合物的供选步骤(i)开始。
在给药步骤之后和检测步骤之前，使化合物结合到所述受试者的生物靶。所述生物靶适合为FAP。化合物动态移动通过受试者身体，与身体中的不同组织接触。一旦化合物与FAP接触，即发生特异性相互作用，使得化合物从具有FAP的组织清除比没有或表达很少FAP的组织需要更长时间。在能够检测到特异结合到FAP的化合物(作为结合到具有FAP的组织的化合物和表达很少(或没有)FAP的组织中结合的化合物之比的结果)时，达到一定时间点。
“检测信号”的步骤包括通过单光子发射计算机断层摄影(SPECT)摄影机而检测99mTc发射的γ射线。
“产生图像”的步骤通过计算机进行，计算机将重建算法应用于获取的信号数据，以产生数据集。然后利用此数据集产生显示99mTc发射的信号的位置和/或量的图像。
对于相当特征，关于本发明其它方面阐述的优选方面同样适用于本发明的第六方面。
在优选的实施方案中，本发明的体内成像方法包括随后步骤(v)：测定所述受试者中FAP表达的分布和程度，其中所述表达直接与所述信号相关。
在另一个优选的实施方案中，本发明的体内成像方法在所述受试者的治疗方案过程期间重复进行。以此方式，可监测治疗的进程，并帮助决断对所述受试者最适合的治疗。
在第七方面，本发明提供诊断其中FAP上调的病况的方法，其中所述方法包括包含步骤(i)-(v)的本发明的体内成像方法以及另外的随后步骤(vi)：将FAP表达的分布和程度归于特定临床病况(以下称为FAP病况)。
“FAP病况”是指特征为FAP异常表达且一般FAP过量表达的病理病况。可使用本发明的体内成像方法的这些病况的实例包括含有纤维变性的任何病况。鉴于FAP表达先于其它纤维变性标志物的表达，本发明的体内成像方法特别适用于诊断早期纤维变性。FAP病况的实例包括肺病，例如自发性肺纤维变性(未知病源的肺纤维变性)、哮喘和慢性阻塞性肺病；硬皮病：异质和危及生命的疾病，特征是身体结缔组织(即，皮肤和内脏器官)内的过多胞外基质沉积；移植后的术后瘢痕；糖尿病性视网膜病和年龄相关的黄斑变性(眼的纤维变性疾病和眼盲的主要原因)；心血管疾病，包括动脉粥样硬化和易损斑块；关联糖尿病(糖尿病肾病和肾小球硬化症)的肾纤维变性；IgA肾病(肾衰竭的病因且需要透析和再移植)；硬化和胆管闭锁(肝纤维变性和衰竭的主要原因)；类风湿性关节炎；自身免疫病，如皮肌炎；和充血性心力衰竭。
对于诊断其中FAP上调的病况的方法，所述病况优选为肝纤维变性、动脉粥样硬化、易损斑块或充血性心力衰竭。
本发明也提供用于本发明的第六方面的体内成像方法或本发明的第七方面的诊断方法的本发明的化合物，其中这些方面的宽的适合定义同样在此适用。
另外，本发明也提供本发明的第一方面的化合物用于制备本发明的第六方面的体内成像方法或本发明的第七方面的诊断方法所用的体内成像剂的用途，其中这些方面的宽的适合定义同样在此适用。本发明的这一方面的体内成像剂优选为以上限定的本发明第四方面的药物组合物。
本发明更详细地描述于以下非限制实施例中。
实施例简述
实施例1描述本发明的化合物(R)-(1-(2-(6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)己酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸二氧铼(V)螯合物(化合物1)的合成。
实施例2描述化合物1的体外筛选。
实施例3描述(R)-(1-(2-(6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)己酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸(化合物2)的99mTc标记。
实施例4描述化合物2在首次用于实验的(naive)大鼠中的生物分布。
实施例5描述化合物2在首次用于实验的大鼠中的代谢研究。
实施例中所用缩略语列表：
AMC = 氨基甲基香豆素
Boc = 叔丁氧基羰基
DCM = 二氯甲烷
DMSO = 二甲亚砜
DPP-IV = 二肽基肽酶IV
EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
FAP = 成纤维细胞活化蛋白
HOBt = 羟基苯并三唑
KHSO4 = 硫酸氢钾
MgSO4 = 硫酸镁
N2 = 氮(气)
Na2CO3 = 碳酸钠。
实施例
实施例1：合成(R)-(1-(2-(6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)己酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸二氧铼(V)螯合物(化合物1)
该合成部分地根据Coutts et al (1996 J Med Chem; 39:2087-2094), Gibson et al (2002 Organic Process Research & Development; 6:814-816)和Kelly et al (1993 Tetrahedron;49(5):1009-1016)的公开内容。
((2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-7-(2-氧代-2-((6-氧代-6-((2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)己基)氨基)乙基)-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-5,9-二基)双(乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯
向DCM(10ml)加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-3-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)甲基)丁酸酯(90mg, 0.13mmol)、6-氨基-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺(58mg, 0.13mol)。加入4-甲基吗啉，并将所得溶液在氩下搅拌1小时。反应溶液用KHSO4(1M, 10ml)、水(10ml)和Na2CO3(1M, 10ml)洗涤，随后用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物，为白色泡沫(103mg, 0.1mmol, 80%)。
该物质用于随后步骤，无需进一步纯化。
6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺盐酸盐
使((2,2,12,12-四甲基-4,10-二氧代-7-(2-氧代-2-((6-氧代-6-((2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)己基)氨基)乙基)-3,11-二氧杂-5,9-二氮杂十三烷-5,9-二基)双(乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(200mg, 0.19mmol)溶于乙醚(2ml)，并加入乙醚中的HCl (2M, 4.8ml, 8.0mmol)，产生瞬间沉淀。将所得悬浮液搅拌1小时，随后浓缩至干，得到粗6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺四盐酸盐(150mg)。
该物质用于随后步骤，无需进一步纯化。
6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺
使6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺四盐酸盐(40mg, 0.058mmol)溶于乙醚(5ml)和CH2Cl2(2ml)。加入1,1,3,3-四甲基胍(7.25μl, 0.058mmol)，随着加入，产生瞬间雾化(fogging)。搅拌悬浮液，直至悬浮液均匀且为乳状。
将反应悬浮液过滤，并浓缩至干。使所得黄色油状物重新溶于DCM，得到澄清溶液，然后再次浓缩至干，得到6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺，为游离碱。该物质用于随后步骤，无需进一步纯化。
6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺二氧铼(V)盐
使6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺(90mg, 0.15mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，得到澄清溶液。加入三氯氧代双(三苯基膦)铼(V)(121mg, 0.15mmol)，得到绿色悬浮液，悬浮液经2分钟溶解，且颜色从绿色变成棕色。
在氩下搅拌24小时后，将反应物浓缩至干，得到棕色粗物质。该物质用于随后步骤，无需进一步纯化。
(R)-(1-(2-(6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)己酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸二氧铼(V)盐(化合物1)
 
将苯基硼酸(17.75mg, 0.15mmol)、水(3ml)和TBME加入到粗物质6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺二氧铼(V)盐(122mg, 0.15mmol)中，将得到的二相反应悬浮液在室温保持搅拌24小时，随后分离各相，将水相在低温浓缩至干，得到黑色油状物。
将黑色粗物质通过制备型HPLC纯化，在冷冻干燥后得到化合物1(6.2mg)，为白色固体。对于制备型HPLC，使用Waters Corporation LCT Premier – TOF质谱仪，制备HPLC型系统由Beckman Gold Solvent递送模块126w组成。柱为Phenomenex Luna(5m C18 (2) 250 x 21.20mm)。使用UV-VIS 166型检测器和流分收集器(Fraction Collector), ISCO Foxy 2200。所用方法为：5至40%B经40min，其中A=水/0.1% TFA，B=ACN，流速：10mL/min，UV det.214nm。
身份由MS-TOF确定。预期m/z[M+]=704.29，实测[M+-H2O]=686.04，并且[((M+-H2O)+H+)/2]=343.52。
实施例2：体外筛选
用BPS Bioscience提供的FAP和DPP-IV测定试剂盒测定化合物1和参比FAP和DPP-IV化合物抑制重组人FAP和DPP-IV酶的酶活性的能力。
用Tocris Bioscience提供的NVP DPP 728盐酸盐作为参比DPP-IV抑制剂。用已知化合物(R)-(1-(2-(1-萘甲酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸作为参比FAP抑制剂。
该测定用荧光底物Gly-Pro-氨基甲基香豆素(AMC)以检测FAP或DPP-IV活性。由FAP或DPP-IV切割肽键，释放AMC自由基，产生荧光，荧光可用350-380nm(使用325nm)激发波长和440-460nm(使用450nm)发射波长分析。
酶活性在22℃以100uL总体积经10min(DPP-IV)和30min(FAP)测定。使抑制剂溶于DMSO。IC50值用GraphPad Prism 4计算。
实施例3：(R)-(1-(2-(6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)己酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸(化合物2)的 99m Tc-放射性标记
(R)-(1-(2-(6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)己酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-基)硼酸(化合物2)
将苯基硼酸(6.8mg, 0.06mmol)、水(3ml)和DCM(3mL)加入到粗化合物6-(4-((2-氨基乙基)氨基)-3-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)丁酰氨基)-N-(2-氧代-2-((2R)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-桥亚甲基苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯烷-1-基)乙基)己酰胺盐酸盐(15mg, 0.024mmol)中，将得到的二相反应悬浮液在室温保持搅拌24小时，随后分离各相，将水相冷冻干燥，得到化合物2。该物质不经进一步纯化，但用作粗物质。身份由MS-TOF确定。预期m/z [M+H+] =486.37，实测[M+H+] = 486.36
99m Tc- 化合物2
制备包含以下制剂的冻干试剂盒(瓶1)：
组分 M.Wt mg μmol
SnCl2.2H2O 225.63 0.016 0.07
MDP(H4) 176.00 0.025 0.14
NaHCO3 84.01 4.5 53.6
Na2CO3 105.99 0.6 5.66
NaPABA 159.12 0.2 1.26
将在100μL甲醇中包含100μg化合物2的瓶2加到瓶1。然后向瓶加入来自DrytecTM发生器(generator)的99mTc-高锝酸盐洗出液(GE Healthcare, 1mL, 484MBq)，并在HPLC纯化前将溶液在室温放置20分钟。RCP>95%。
使用Phenomenex C18 (150 x 4.6mm)，5μm Luna柱和0.1% TFA-H2O/乙腈作为流动相，流速1mL/min，通过HPLC(RT=8.8min)纯化99mTc-化合物2，产率为57%。
使99mTc标记的化合物2直接纯化到0.5mL 50mM磷酸盐缓冲溶液中。在10%乙醇/50mM磷酸盐缓冲溶液以20MBq/mL配制后，发现99mTc-化合物2经3小时很稳定。图2显示化合物2反应混合物(顶部迹线)和在配制后3小时的纯化化合物2(底部迹线)。
实施例4： 99m Tc-化合物2在首次用于实验的大鼠中的生物分布。
将雄性Sprague Dawley大鼠(231±10g)分4批群养，自由获取食物和水。经尾静脉以静脉推注而给动物(n=12)注射99mTc-化合物2(0.3mL, 4-5MBq/动物)。在注射后不同时间(2、30、60和120分钟)，使动物安乐死(n=3/时间点)，解剖。数据显示于下表中。
以上数据表示为%注射剂量(平均±SD，n=3只动物/时间点)。
实施例5：化合物2在首次用于实验的大鼠中的代谢研究
在对雄性大鼠静脉给药后，测定化合物2的体内代谢分布。在注射后60分钟得到尸检血，并离心分离血浆。
使用固相提取(HLB柱; Waters)，从血浆预先提取化合物2，通过HPLC进行分析。简而言之，用5mL乙腈，随后用2 x 5mL水调节柱。将血浆装到柱上，然后用水(2%乙腈)洗涤。用7.5mL水(0.1%TFA)与乙腈(0.1%TFA)(为50:50比率)从柱洗脱化合物2。
将提取物蒸发至干，在2mL起始流动相(4%乙腈(0.1% TFA)和水(0.1%TFA)中重构。
通过HPLC用与以上实施例3关于化合物2所述相同的分析条件分析0.5mL的重构提取物。
在注射化合物2后60分钟，在血浆样品中仍存在约80%化合物2(见图3)。

Claims (22)

1. 一种式I的化合物
 (I)
或其盐或溶剂化物；
其中：
A为–(CH2)o-C(=O)-NH-或-(CH2)p-NH-C(=O)-，其中o和p各自为0-4之间的整数；
L为具有1-50个二价连接单元的二价连接基，所述二价连接单元选自氨基酸残基、碳水化合物残基、-C(OH)-、-(CR′2)-、-C(=O)-(CR′2)-、-C(=O)-NR′-、-(CR′2-O-CR′2)-、-CR′2-NR′-、CR′2-S(O2)-CR′2、-(CR′2)-O-N=CR′-，其中R′为氢或C1-4烷基；
m和n二者均为1，或均为2；
R1-4均为氢或均为甲基；
M为选自99mTc、186Re和188Re的金属离子；并且
或者
X1和X2二者均为–CH2-NH，其中各N配位到M，且R5不存在；或者
–X1-R5-X2–为–C(CH3)=N-O-H-O-N=C(CH3)–，其中各N配位到M。
2. 权利要求1的化合物，其中m和n二者均为1。
3. 权利要求1的化合物，其中m和n二者均为2。
4. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中X1和X2二者均为–CH2-NH2，其中各N配位到M，且R5不存在。
5. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中–X1-R5-X2–为–C(CH3)=N-O-H-O-N=C(CH3)–，其中各N配位到M。
6. 权利要求1至5中任一项的化合物，其中各R1-4为氢。
7. 权利要求1至5中任一项的化合物，其中各R1-4为甲基。
8. 权利要求1至7中任一项的方法，其中所述金属离子为99mTc。
9. 一种式II的前体化合物
(II)
其中：
A和L如权利要求1所限定；
m和n如权利要求1至3中任一项所限定；
R1-4如权利要求1、6或7中任一项所限定；并且
X3和X4二者均为–CH2-NH2或二者均为–C(CH3)=N-OH。
10. 权利要求9的前体化合物，其中X3和X4二者均为–CH2-NH2。
11. 权利要求9的前体化合物，其中X3和X4二者均为–C(CH3)=N-OH。
12. 一种制备权利要求1至8中任一项的式I的化合物的方法，其中所述方法包括使权利要求9至11中任一项的前体化合物与权利要求1或8的所述金属离子M的适合源反应。
13. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至8中任一项的化合物与适用于哺乳动物给药的生物相容载体。
14. 一种用于进行权利要求12的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包含权利要求9至11中任一项的前体化合物。
15. 一种体内成像方法，所述方法包括：
(i) 给予受试者权利要求1至8中任一项的化合物；
(ii) 使所述化合物结合到所述受试者的生物靶；
(iii) 通过体内成像程序检测所述化合物的金属离子发射的信号；
(iv) 产生代表所述信号位置和/或量的图像。
16. 权利要求15的体内成像方法，其中所述化合物作为权利要求14的药物组合物给予。
17. 权利要求15或16的体内成像方法，其中所述生物靶为成纤维细胞活化蛋白(FAP)。
18. 利要求17的体内成像方法，所述方法包括随后步骤(v)：测定所述受试者的FAP表达的分布和程度，其中所述表达直接与所述信号相关。
19. 权利要求15至18中任一项的体内成像方法，所述方法在所述受试者的治疗方案过程期间重复进行。
20. 一种诊断其中FAP上调的病况的方法，其中所述方法包括权利要求18的体内成像方法以及将FAP表达的分布和程度归因于具体临床病况的随后步骤(vi)。
21. 权利要求20的方法，其中所述病况包括纤维变性。
22. 权利要求21的方法，其中所述病况为肝纤维变性、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化或易损斑块。
CN201380033401.0A 2012-06-29 2013-06-28 对纤维变性成像 Pending CN104379181A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2047/DEL/2012 2012-06-29
IN2047DE2012 2012-06-29
US201261701759P 2012-09-17 2012-09-17
US61/701759 2012-09-17
GBGB1216530.4A GB201216530D0 (en) 2012-09-17 2012-09-17 Imaging fibrosis
GB1216530.4 2012-09-17
PCT/EP2013/063702 WO2014001538A1 (en) 2012-06-29 2013-06-28 Imaging fibrosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104379181A true CN104379181A (zh) 2015-02-25

Family

ID=54187090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380033401.0A Pending CN104379181A (zh) 2012-06-29 2013-06-28 对纤维变性成像

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20150320892A1 (zh)
EP (1) EP2866842A1 (zh)
JP (1) JP2015526402A (zh)
CN (1) CN104379181A (zh)
WO (1) WO2014001538A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111511408A (zh) * 2017-10-23 2020-08-07 约翰霍普金斯大学 靶向成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)的成像剂及放射治疗剂

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3555627B1 (en) 2016-12-14 2023-11-22 Purdue Research Foundation Fibroblast activation protein (fap)-targeted imaging and therapy
AU2019360944B2 (en) * 2018-10-17 2022-09-29 Purdue Research Foundation Fibroblast activation protein (FAP) targeted imaging and therapy in fibrosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7399869B2 (en) * 2005-05-19 2008-07-15 Genentech, Inc. Fibroblast activation protein inhibitor compounds and methods
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
GB0524987D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Ge Healthcare Ltd Novel imaging agents for fibrosis
RU2011116223A (ru) * 2008-09-25 2012-10-27 Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. (Us) Селективные ингибиторы сепразы
GB0910013D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Ge Healthcare Ltd PET imaging of fibogenesis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111511408A (zh) * 2017-10-23 2020-08-07 约翰霍普金斯大学 靶向成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)的成像剂及放射治疗剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20150320892A1 (en) 2015-11-12
EP2866842A1 (en) 2015-05-06
WO2014001538A1 (en) 2014-01-03
JP2015526402A (ja) 2015-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101454026B (zh) 成像剂
EP0772628B1 (en) Peptide derived radionuclide chelators
CN101325978A (zh) 用于纤维化的新显像剂
RU2594167C2 (ru) Композиции пептидных радиоактивных индикаторов
CN110227169B (zh) 一种结构修饰的rgd多肽的核医学药物
WO2008033557A2 (en) Click chemistry-derived cyclic peptidomimetics as integrin markers
CN117264012A (zh) 一种前列腺特异性膜抗原靶向化合物的应用
WO2008033561A2 (en) Click chemistry-derived cyclopeptide derivatives as imaging agents for integrins
RU2360701C2 (ru) Усовершенствованные конъюгаты n4 хелатообразующих агентов
CN103547291B (zh) 锝标记的肽
JP2009518373A (ja) 線維症用の新規造影剤
WO2011073340A1 (en) Labelled integrin binders
CN104379181A (zh) 对纤维变性成像
JP2008528672A (ja) カスパーゼ−３基質含有造影剤
WO2024026072A1 (en) Fibroblast activation protein-targeted compositions and methods of use thereof
US20130189186A1 (en) Apoptosis imaging agents based on lantibiotic peptides
AU2023223808A1 (en) RADIOLABELED FAPα-AFFINITY COMPOUND AND USE THEREOF
CN105324367A (zh) 金属络合物及其氟化
US20060189567A1 (en) Compound having affinity with calcified tissue
Xu et al. Iminodiacetic acid as bifunctional linker for dimerization of cyclic RGD peptides
EP2605801A1 (en) Imaging tuberculosis with pyrazinamide contrast agents
Mittal et al. A novel concept of radiosynthesis of a 99mTc-labeled dimeric RGD peptide as a potential radiotracer for tumor imaging
SK284463B6 (sk) Farmaceutické prostriedky odvodené od bibapcitidu na zobrazenie a liečbu trombov
MX2011000314A (es) Verificacion de tratamiento.
Zhang et al. Biodistribution and imaging of 99m Tc-MAVGG-adenine in tumor bearing mice

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150225