BRPI0619213B1 - composto precursor de composto orgânico marcado com haloênio radioativo - Google Patents
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Abstract
composto precursor de composto orgânico marcado com halogênio radioativo. a presente invenção em por objetivo oferecer um novo composto orgânico de aminoácidos que possa ser utilizado como composto precursor para marcação para compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo incluindo [^ 18^f]facbc, e que impeça o metanol de remanescer nos compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioao o produzidos a partir dos mesmos. o novo composto orgânico de aminoácidos é um composto representado pela seguinte fórmula: em que n é um número inteiro igual 0 ou de 1 a 4; r é um substituinte etila, 1-propila ou isopropila; x é um substituinte halogénio ou um grupo representado por -or^ 2^; r^ 2^ é um sllbstituinte ácido haloalquilsulfônico de cadeia linear ou cadeia ramiticada com um a 10 átomos dc carbono, substituinte trialquilestanil com 3 a 12 átomos de carbono, substituinte ácido fluorsulfónico oti substituinte ácido sulfônico aromático; e r^ 3^ é um grupo protetor.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO PRECURSOR DE COMPOSTO ORGÂNICO MARCADO C OM HALOGÊNIO RADIOATIVO
C AMPO 1ÉCN1CO
A presente invenção refere-se a um composto precursor que pode scr utilizado adequadamenle para a produção dc compostos orgânicos marcados com halogênio radioativo ou
ingredientes ativos para agentes de diagnóstico utilizados na tomografla por emissão de pósitrons e na tomografía computadorizada por emissão de fóton único.
ESTADO DA TÉCNICA
O exame de medicina nuclear representado pela tomografla por emissão de pósitrons (doravante denominada PET) e pela tomografla computadorizada por emissão de fóton único (doravante denominada SPECT) é eficaz para o diagnóstico de
diversas doenças, inclusive doenças do coração e câncer. Essas técnicas envolvem a administração de um agente marcado com um radioisótopo específico (doravante denominado radiofármaço) ao paciente, seguida pela detecção de raios-γ emitidos direta ou indiretamente pelo agente. O exame de medicina nuclear caracteriza-se não somente pela sua alta especificidade e sensibilidade a doenças, mas também pela vantagem de fornecer informações quanto à funcionalidade de lesões, comparado a outras técnicas de exame.
Por exemplo, a [ F]2-fluor-2-deoxi-D-glicose (doravante denominada “18F-FDG”), um dos radiofármacos utilizados no exame PET, tende a sc concentrar na região em que o metabolismo da glicose c acentuado, tornando assim possível detectar especificam ente tumores nos quais o metabolismo da glicose esta acentuado.
O exame dc medicina nuclear é realizado rastreando a distribuição dc um radiofármaco administrado, e os dados obtidos a partir dele variam, dependendo da natureza do radiofármaco. Sendo assim, foram desenvolvidos diferentes
radiofármacos para diversas doenças, sendo alguns deles adotados em uso clínico. Foram desenvolvidos, por exemplo, vários
H) agentes de diagnóstico de tumores, agentes de diagnóstico de corrente sanguínea e a agentes de mapeamento de receptor.
Nos últimos anos, foi desenvolvida uma série de compostos dc aminoácidos marcados com halogênio radioativo incluindo ácido j ,òb'| l-amino-3-íluorciclobutanocarboxílico
I 8 (doravante denominado | FJFACBC) como novos radiofármacos, c sua aplicação clínica encontra-se sob exame (Documento de | Patente 1, c Documentos 1 e 2). O [i8F]FACBC é considerado eficaz como agente de diagnóstico para tumores _ altamente proliferativos, graças à característica de ser absorvido 2o especificamente pelo transportador de aminoácidos.
(orno processos para a produção de | ‘FJFACBC, são revelados processos que incluem: proporcionar o éster metílico dc ácido 1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3|((trifluormetil)sulfonil)oxij-ciclobutano-1 -carboxílico como um 25 precursor para marcação, substituir o grupo triflato na posição 3 do precursor por flúor radioativo, e efetuar a desproteção sujeitando ο composto resultante a uma condição ácida
| (1 )oeumci | ilo de Patente 1 e Documentos 1 e 2). Documento dc Patente 1: Patente japonesa em |
| trâmite N° | 2000-500442. |
| Documento 1: Jonalhan McConathy e |
colaboradores. Nmprovcd synthesis of anti-[ 1 8FJFACBC: improved preparation of labeimg precursor and automated
radiosynthesis., Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands),
2003, 58, p.657-666.
lo Documento 2: Timothy M. Shoup e colaboradores, Synthesis and Evaluation of [18F]l-Amino-3fluorocyclobutane-l-carboxylic Acid to Image Brain Tumors., The Journal of Nuclear Medicine, 1999, 40, p.331 -338.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS
PELA INVENÇÃO
Entretanto, investigações realizadas pelos presentes inventores revelaram que os processos para a produção de | F|FACBC revelados até o presente momento permitem que o metanol remanesça no | FJFACBC produzido como solvente residual. O metanol é especificado como um solvente de classe 2 na diretriz ICH Impurities: Guideline for Residual Solvents e tratado como um solvente cujo nível remanescente em substâncias farmacêuticas deve ser regulado.
A presente invenção foi desenvolvida em vista das circunstâncias descritas acima. Logo, um dos objetivos da
Ϋ presente invenção e o de oferecer uni novo composto orgânico de
| ammoáck | ios que possa ser utilizado como um composto precursor |
para marcação para compostos dc aminoácidos marcados com halogênio radioativo contendo um esqueleto de anel de ciclobutano, incluindo | ,SI;]EACBC, e que impeça o metanol de
| ι cmanescí | :í nos compostos de aminoácidos marcados com |
halogcnio radioativo produzidos a partir dos mesmos.
MEIOS PARA SOIÁJCIONAR OS PROBLEMAS
Como resultado da investigação, os presentes inventores descobriram que, quando o éster ligado ao átomo de carbono na posição 1 do anel de ciclobutano é formado com uma alquila com 2 ou 3 átomos de carbono, é possível impedir que o metanol remanesça no composto sintetizado. Sendo assim, a presente invenção foi consumada.
A presente invenção propõe um composto
precursor para compostos orgânicos marcados com halogênio radioativo, representado pela seguinte fórmula (1):
Na fórmula (1) acima, n é um número inteiro de
2o 0 ou de 1 a 4, cujo valor apropriado pode variar dependendo das espécies dos compostos dc aminoácidos marcados com halogênio radioativo a serem finalmente produzidas. Por exemplo, quando o composto a ser ílnalmente produzido é um composto cm que um halogênio é ligado diretamente à posição 3 do anel dc ciclobutano ί?
Λ
I s (por exemplo, [ Ί |l ACBC), n e ü. ao passo que, quando o a ser hnahnciiic produzida e um composto em que um halogênio c ligado à posição 3 do anel de ciclobulano via uma cadeia dc metileno, tal como o ácido [ ,sf ] 1-amino-3íluormctilciciohutanocarboxílico. n c iuual a 1.
Na fórmula (1) acima. R1 representa um substituinte eúla, 1-prepila ou tsopropil, prcferencialmentê um
substituinte etila.
Na fórmula (1) acima, X representa um
0 io substituinte halogênio ou um grupo representado por -OR . IU é selecionado dentre o grupo que consiste de substituintes ácido haloalquilsulionico de cadeia ramificada ou cadeia linear com um a 10 átomos de carbono, substituintes trialquilestanil com 3 a 12 átomos de carbono, substituintes ácido fluorsulfônico, e, de preferência, é um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste do substituinte ácido tolueno-sulfônico, substituinte I ácido nitrobcnzcnosulfônico, substituinte ácido benzenosulfônico, substituinte ácido trinuornietanosu[fôniço, substituinte ácido lluorsul fônico, substituinte ácido períluoralquilsul fônico, substituinte trimetilestanil e substituinte trietilestanil. Como substituinte halogênio, utiliza-se, de preferência, um substituinte bromo ou cloro.
R’1 é selecionado dentre o grupo que consiste de substituintes alquiloxicarbonil de cadeia linear ou cadeia 25 ramificada com 2 a 7 átomos de carbono, substituintes alqueniloxicarbonil dc cadeia linear ou cadeia ramificada com 3 a
átomu.s dc carbono, substituintes benzí loxicarbonil com 7 a 12 átomos Jc carbono que podem ser modificados com um substituinte. substituintes alquilditiooxicarbonil com 2 a 7 átomos dc carbono, substituintes alquilamida dc cadeia linear ou cadeia ramificaua com um a 6 átomos de carbono, substituintes aiqucnilamida dc cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, substituintes benzamida com 6 a 11 átomos
de carbono que podem ser modificados com um substituinte, substituintes imido cíclico com 4 a 10 átomos de carbono, ίο substituintes imino aromático com 6 a 11 átomos de carbono que podem ler um substituinte, substituintes alquilamina de cadeia linear ou cadeia ramificada com um a 6 átomos de carbono, substituintes alquenilamina de cadeia linear ou cadeia ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, e substituintes benzilamina com 6 a
11 átomos de carbono que podem ter um substituinte. De preferência, R3 é um substituinte selecionado dentre o grupo que | consiste do grupo t-butoxicarbonila, grupo aliloxicarbonila, grupo ftalimida c substituinte N-benzilidenoamina, mais preferencialmente, RJ -é o grupo t-butoxicarbonila ou o grupo 20 ftalimida.
1Í1 iΊTOS DA INV1-NÇÀO
O composto dc acordo com a presente invenção pode ser usado como um composto precursor para marcação para compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo 25 contendo um esqueleto dc anel dc ciclobutano. Ao utilizar o composto de acordo com a presente invenção como um precursor
para íornou pos^xd impedir o metanol de remanescer nos compostos de aminoácidos marcados com halogênio radioativo produzidos.
MELHOR MODO PARA REALIZAÇÃO DA >
pmduçào do
A seguir, será descrito um processo para a composto da presente inx enção realizando, por síntese do éster etílico de ácido sin-1-(N-(texemplo, a butoxicarbonil)amino)-3-|((trilluormetil Jsulfoni 1 )oxi]ciclobutano-1 -carboxilico apresentado nas FIGS. 1 a 3.
Primeiramente, uma solução de sin-5-(3benziloxiciclobutanojhidantoína em uma solução de hidróxido de bário saturada é mantida sob refluxo, adicionando-se ácido sulfúrico à solução mantida sob refluxo para ajustar seu pH para 15 cerca de 7. A solução c então filtrada e o líquido filtrado é concentrado para permitir que o ácido sin-1-amino-3| benziloxiciclobulano-1-carboxilico se precipite como cristais brancos. O ácido utilizado para o ajuste do pl l jaode ser outro ácido além do ácido sulfúrico, mas precisa ser um ácido que forme- um sal 2o inorgânico insolúvel em água com bário (FIG. 1, Etapa 1).
O ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-lcarboxílico é seco totalmente para remover a água e depois dissolvido em etanol. Uma base c cloreto de tionila são então adicionados à solução de etanol nesta ordem, agitados à temperatura ambiente e depois aquecidos sob refluxo a cerca de
95°C. Após a reação ter ocorrido inteiramente, a solução é s
concentrada sob pressão reduzida para produzir éster etílíco de acído An-1 -amino 3-benziloxicichbutano-1 -carboxílico como cristais brancos ( b ICj. L biapa 2).
A base adicionada a solução dc reação na etapa ? cima pode ser qualquer base, contanto que seja capaz de aprisionar o ácido clorídrico produzido durante a reação. De preferência, pode-se ul+li/.ar irietilamina. Λ quantidade da base a
ser utilizada é igual ou maior do que a de cloreto de tionila.
A quantidade de cloreto de tionila precisa ser ío igual ou maior do que a da matéria-prima da reação, a saber, o ácido sin-1 -amino-3-benziloxiciclobutano-l -carboxílico. Se a quantidade de cloreto de tionila for muito pequena, ocorre o efeito adverso de que a estcrificação etílica não progride de maneira suficiente. Se a quantidade dc cloreto de tionila for muito grande, 15 produz-se ácido clorídrico em excesso, tendo como efeito adverso
a necessidade de uma quantidade maior de base. Nas concretizações preferidas, a quantidade de cloreto de tionila é igual ou menor do que 5 equivalentes do ácido sin-l-amino-3benziloxiciclobutano-1-carboxílico.
Hm seguida, adiciona-se éster ctílico de ácido sin-l-amino-3-benziloxiciclobutano-l-carboxílico a uma solução de uma pequena quantidade de base em um solvente alcoólico, como etanol. A suspensão resultante é agitada sob resfriamento, adicionando-se bicarbonato de t-butila à suspensão e deixando-os 2> reagir à temperatura ambiente (FIG. 1, Htapa 3). Como solvente alcoólico, utiliza-se preíerencialmenle o etanol, embora possam ser utilizados vários tipos de áleool. A quantidade da base precisa ser stiiicicntemente pcqucna cm relaçao a do álcool, mas se a quantidade for muito pequena, o andamento da reação se torna desfavoravelmente lento. Nas concrcti/açòcs preferidas, utiliza5 se uma solução na qual a razão de álcool para base c de 9:1. A quantidade cie bicarbonato de l-burila precisa ser um equivalente ou mars do ácido sirol-arnirro-3-bcnziloxnnclobutano-l
carboxílico, e, dc preferência, é de 1,5 equivalentes do ácido sin1 -amino-3-benziioxiciclobutano-l -carboxílico.
Essa operação torna possível produzir éster etílico dc ácido sin-1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benziloxiciclobutano-1-carboxílico.
O éster etílico de ácido sin-l-(N-(tbutoxicarbonil)amino)-3-benziloxi-ciclobulano-1-carboxílico sintetizado conforme dito acima é dissolvido alcoólico, tal como etanol ou um solvente de em um solvente éster-acetato, tal em carvão ativo como cstcr-etila-acctato, e paládio suportado (concentração: 10 p/p°/o ou mais cm relação ao substrato) é adicionado à solução em uma atmosfera de hidrogênio para deixálos reagir sob agitação à temperatura ambiente. A solução de reação é então Í1 Itrada em Cclita, e o líquido filtrado é concentrado c purificado para produzir éster etílico de ácido sin1 -(N-(t-butox i carbonil)ami no )-3-hidroxi-ciclobutano-1 carboxílico (14G. 2, Etapa 4).
O éster etílico de ácido sin-l-(N-(t butox icarboniljami no )-3-hidroxi-ciclobulano-l -carboxílico resultante c dissolvido cm uma base, lal como piridina, seguido pela adição dc anidrido t ri íluormelanosul fônico. Um compostoalvo, éster ctílico dc ácido sin-l-(N-(i-butoxicarbonil)amino)-3|((triiluormclil )sulfonil)oxi |-ciclobutano-1 -carboxílico, produzido adicionando-se água.
um solvente oruânico tal como e puniicando a camada orgânica presente invenção além dos ser sintetizados por etapas
Compostos da descritos acima também podem similares às descritas acima. Por exemplo, quando se sintetiza um composto no qual um substituinte éster do ácido haloalquilsulfônico sem ser o substituinte triflato, um substituinte éster do ácido alquilsul fônico ou um substituinte éster do ácido sul fônico c ligado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de ciclobutano, a reação na etapa 5 pode ser realizada de forma
similar à descrita acima, com a exceção de que é utilizado um anidrido sulfônico ou sulfonílico de halogênio diferente em vez do anidrido trifluormetanosulfônico. __
Quando é sintetizado um composto no qual um substituinte trialquilestanil é ligado ao átomo de carbono na posição 3 do anel de ciclobutano, um composto alcoólico do éster ctílico de ácido sin-1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxiciclobutano-1-carboxílico ou similar é oxidado em um composto de cetona ou aldeído, e o composto de cetona ou aldeído é 2? submetido a uma reação dc Wittig usando um sal de fosfônio, tal como iodometileno de fosfônio para formar um haleto de vinila na posição 3, seguido pela reação com uni hidrcto de trialqui 11 ina.
| l ΐ 11 C U ί Μ Η O S1G lio | qual um halouênio c liuado ao átomo de |
carbono na posição 3 pode ser obtido permitindo que o composto alcoólico descrito acima reaja com um haleto de hidrogênio ou ς similar.
Quando e sintetizado um composto em que um substituinte alquiloxicarbonila diferente de um substituinte t-
buloxicarbonila, um substituinte alqueniloxicarbonila ou um substituinte ben/.iloxicarbonila é ligado ao grupo amino na io posição 1, a reação na etapa 3 descrita acima pode ser realizada usando alquilcloroformiatos, alquenilcloroformiatos ou benzilcloroformialos, respectivamente, em vez de bicarbonato de t-butila. De forma similar, quando é sintetizado um composto no qual um substituinte imida cíclica é ligado ao grupo amino, vários anidridos do ácido cíclico, como o anidrido ftálico, podem ser
usados para a reação com o grupo amino na etapa 3 descrita acima. Um composto em que um substituinte imina aromática é ligado ao grupo amino pode ser sintetizado ao permitir que o benzaldeído tenha um substituinte para.a reação com α grupo amino na etapa 3. Compostos contendo outros grupos funcionais também podem scr sintetizados usando métodos conhecidos em combinação (Theodora W. Greene, Protective groups in organic synthcsis, 3,d edition, USA, Jon Wilev & Sons, Inc., 1999, pp. 531. 550-561, and 573-586).
Quando uma forma 1-propilester e uma forma isopropilester são sintetizadas, pode-se utilizar 1 -propanol e
2'8 t isopropánoi. re^pcctiv amcntc. comu o álcool para a reação na etapa 1 dcscrna acima.
Em seguida, como exemplo de uso dos novos composta orgânicos de aminoácidos de acordo com a presente ? invenção. será descrito um método no qual o anti-[iSFJ FACBC é sintetizado usando o éster ctílico de ácido sin-l-(N-(tbuloxicarbonU|ammo)-3-|((triíluttrmetil)strlfonfl)oxi]ciclobutano-1 -carboxílico sintetizado acima.
I
A síntese do anti-[ ISF|FACBC é realizada em io duas etapas: uma etapa dc adicionar ílúor radioativo ao precursor; c uma etapa dc desproteger o composto ao qual o flúor radioativo foi adicionado.
O flúor radioativo pode ser obtido por um método conhecido, por exemplo, um método no qual água 15 enriquecida com H2 O é utilizada como alvo e exposta ao bombardeio com prótons. Neste caso, o flúor radioativo existe na | água enriquecida com I F1S° como alvo. A água enriquecida com IFISO contendo ílúor radioativo é deixada passar, por exemplo, através de uma coluna, de troca aniônica de modo que o flúor 20 radioativo seja adsorvido e coletado na coluna, com isso sendo i 8 separado da água enriquecida com H2 Ό. Após isso, deixa-se passar uma solução de carbonato de potássio através da coluna para eiuir o flúor radioativo, e o cluato é suplementado com um catalisador de transferencia de fase e evaporado à secura, ativando assim o ílúor radioativo.
jii seguida, o íluor radioativo seco é dissolvido em acetonilrilo, e o éster etílico de ácido sin-l-(N-(tbuloxicarbonil )am i no )-3-|( (lníluormclilJsulfonil )oxi|-
como precursor, é adicionado à solução dc acetonitrilo para deixá-los reagir sob aquecimento.
Como resultado, adiciona-sc flúor radioativo ao precursor, por meio do que é sintet-izado o éster etttico dc ácido l-(N-(tbutoxicarbonil)amino)-3-fluorciclobutano-l -carboxílico anti9 |'V|.
ίο O éster etílico de ácido l-(N-(t1 8 butoxicarbonil)amino)-3-IIuorciclobutano-l-carboxílico anti-[ F] é desprotegido para produzir anti-F|FACBC como compostoalvo. A desproteção pode ser realizada, por exemplo, proporcionando uma condição ácida. A condição ácida pode ser proporcionada por vários métodos, como por exemplo, um
método em que um ácido é adicionado a uma solução que contém éster etílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-318 fluorciclobutano-l-carboxíHco anti-[ TJ. A quantidade_de áçidoa scr adicionada não precisa ser restrita, contanto que a quantidade possa oferecer uma condição ácida suficiente para a desproteção.
Os outros compostos da presente invenção além do composto descrito acima também podem ser usados como precursores de marcação de compostos marcados com halogênio radioativo dc maneira similar à descrita acima.
Por exemplo, compostos em que um substituinte trialquilestanil é ligado ao átomo de carbono na posição 3 do anel
i 1 de ciclobuiano podem ser misturados e reagidos com vários halogênios c oxidantes radioativos, dependendo do objetivo, de modo a produzir compostos marcados com halogênio radioativo. Os compostos cm que um substituinte halogênio é ligado ao átomo de carbono na posição 3 podem ser marcados com um naiogemo radioativo deslocamento núcleo fílico ou reação dc troca isoFopica
Quando a marcação eom haiogênio
radioativo c realizada usando a reação de deslocamento nuclcofílica, a seguinte reação de deslocamento pode ser efetuada.
ío Por exemplo, o halogênio ligado ao átomo de carbono na posição é o iodo, o iodo pode ser deslocado pelo flúor, cloro ou bromo, quando o halogênio ligado ao átomo de carbono na posição 3 é o bromo, o bromo pode ser deslocado pelo cloro ou pelo flúor, e quando o halogênio ligado ao átomo de carbono na posição 3 é o
1? cloro, o cloro pode ser deslocado pelo flúor. EXEMPLOS
Daqui cm diante, a presente invenção é descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos; no entanto, devese apreciar que os detalhes dos Exemplos não têm a intenção de limitar a presente invenção.
As condições analíticas sob as quais a cromatografia gasosa foi realizada em cada líxemplo e Exemplo Comparativo foram como segue.
Dispositivos: GC-1700AF/aoc (fabricado pela
Shimad/u Corporation)
Coluna: SPB-1 (fabricada pela SEJPELCO, 30 rn x 0,53 mm I.D., tamanho de partícula do empacotamento: 3 pm)
Temperatura da coluna: 403C (33 minutos) Temperatura do detector: 2203C
Gás dc arraste: hélio seg
Uxçmpl.o f
Síntesc do éster etílico de ácido sin-l-(N-(tbutoxicarbonil)amino )-3-((( trinuormctil)sulfonil)oxijciclobutano-1 -carboxílico
Hidrólise da sin-hidantoína (FIG. 1, Etapa 1)
A sin-5-(3-benziloxiciclobutano)hidantoína foi sintetizada de acordo com o método descrito na literatura (Jonathan McConathy cl al., Applied Radiation and Isotopes,
2003. 58. p.657-666).
Uma solução de 72,8 g (correspondendo a 0,418 mol) dc 3-bcnziloxiciclobutano-l-ona em 2,86 L de etanol foi adicionada gota a gota a uma solução preparada pela dissolução de 397 g (correspondendo a 4,13 mol) de carbonato de amônio e
88,4 g (correspondendo a 1,65 mol) de cloreto de amônio em 2,86 1. de água, e agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Em seguida, 12 1,0 g (correspondendo a 1,86 mois) de cianeto de potássio foram adicionados à mistura e agitados a 60°C durante a 25 noite. A solução de reação foi concentrada, e o sólido amarelo resultante foi lavado com 1,06 1. de água para remover os sais. O sólido íoi sujeito à destilação a/eotrópica com 927 ml. de metanol
(solvente de eluição: diclorometano. metanol 98/2) para produzir 55,3 g dc sin-5-(3-bcnziloxiciclobutanoIhidantoína.
250 ml. de solução de hidróxido de bário saturado foram adicionados a 6,15 g (correspondendo a 25 mmol) dc siu-5-(3-bcnzrk>xieiclobtrtano)hidantoína e mantidos sob
reíluxo sob aquecimento em um banho de óleo a 1 14°C durante horas ou mais. Em seguida, a análise TI.C foi realizada ío utilizando-se, como solventes móveis, dois tipos de sistemas:
Clorofórmio/mctanol = 5/1 (valor Rf da sin-hidantoína = em torno de 0,6) e clorofórmio/metanol = 95/1 (valor Rf da sin-hidantoína = por volta de 0,3), c o término da reação foi confirmado (por coloração com UV e ácido fosfomolíbdico).
Após o término da reação ser confirmado, a solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e cerca de 24 mL. de 1 mol/mL ácido sulfúrico foram adicionados para neutralizar a solução de reação. Após a neutralização, a solução de reação , foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente 20 durante 5 minutos, e o precipitado formado foi removido por filtraçâo. O líquido filtrado foi concentrado para produzir 5,67 g de ácido sin-1 -amino-3-bcnziloxiciclobutano-l-carboxílico como cristais brancos.
Esterificação etílica (I JG. 1, Etapa 2)
5,67 a dc ácido sin-1 -amino-3u..
benziloxiciclobutano-1 -carboxílico, que tinha sido totalmente
Β ι' -L >cco puf ι rcmox cr a água. foram dissolvidos cm 200 mL dc ciano!. A esta solução. 9.5 mL (correspondendo a 75 mmol) de trietilamina foram adicionados c resfriados a -78°C durante 20 minuto^, e então 4,6 ml. (correspondendo a 62.5 mmol) de cloreto tiimila foram adicionado.-., A solução de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente por 1 hora, seguido por aquecimento sob relluxo em um banho dc óleo a 95°C durante a
noite. O termino da reação foi confirmado por análise TLC usando um solvente móvel de clorofórmio,/metanol = 95/1 (valor io Rf do composto-alvo = cerca de 0,6) (confirmado por coloração com LV c ácido fosfomolíbdico). Após o término da reação ser confirmado, a solução dc reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 7,64 g de éster etílico de ácido sin-1amino-3-benziloxiciclobutano-l -carboxílico como cristais brancos.
Adição de Boc (FIG. 1, Etapa 3)
7,64 g de éster etílico de ácido sin-l-amino-3benziloxiciclobulano-1-carboxílico foram dissolvidos em 250 mL de uma solução misturada de etanol/lriclilamma = 9/1. Após a 20 solução ter sido resfriada cm um banho dc gelo por 15 minutos,
8,6 rnL (correspondendo a 37,5 mmol) de dicarbonato de t-butila foram adicionados à solução e agitados à temperatura ambiente durante a noite. O término da reação foi confirmado por análise
TLC usando um solvente móvel dc hexano/acetato de etila = 1:1 (valor Rf do composto-alvo = cerca de 0,6) (confirmado por coloração com UV c ácido fosfomolíbdico). Após o término da reação sei confirmado, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cristais brancos como um resíduo. Ao resíduo, 150 mL de acetato de etila resfriado e 150 ml. de 0,5 mol 1. de ácido clorídrico resfriado foram adicionados, agitados em um banho de gelo por 5 minutos c deixados em repouso até ocorrer a separação. A camada orgânica foi extraída e lavada com 150 ml. de água duas vezes, com 150 ml. de uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio, com 150 mL de água duas vezes e com 150 mL de solução salina saturada duas vezes nesta ordem, seca com sulfato de sódio anídrico e concentrado sob pressão reduzida para produzir uma matéria oleosa amarela. Separadamente, a camada de água foi extraída e lavada com 150 mL de acetato de etila duas vezes, com 150 mL de água duas vezes c com 1 50 mL de solução salina saturada nesta ordem, seca com anidrido dc sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida para recuperar uma pequena quantidade de matéria oleosa amarela. Por meio dessas operações, 8,82 g de matéria oleosa amarclo-claro foram obtidos. O resíduo foi purificado por__ cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1) para produzir 8,04 g(coiTcspondcndo a23 mmol)deéster etílico de ácido sin1 -(M-(t-bulo.xicarbonil )aniino)-3-ben/iloxLciclobiitano-l carboxílico como cristais brancos. Desbenzilação (14G. 2, Etapa 4)
A 8,04 g (correspondendo a 23 mmol) de ester etílico dc ácido sin-1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benziloxiciclobutano-1 -carboxílico, foram adicionados 150 mL de etanol e depois 960 mg de paládio suportado em carvão ativo (paládio a
10%) para efetuar a substituição por hidrogênio sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Após a reação, o paládio suportado cm carvão ativo foi removido por filtração usando Celita, e o líquido filtrado íòi concentrado sob pressão reduzida para produzir 5,74 g de cristais brancos como resíduo. A reação Io· investigada por analise 1 LC asando um solvente móvel de he\ano aceiaio de eliía 1 í (valor Rf do composto-alvo da reação cerca de 0,2) (confirmado por coloração com UV e ninidrina) para confirmar o termino da reação. Em seguida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila 1/1) para produzir 5,36 g (correspondendo a 20,7 mmol) de éster etílico de ácido sin-l-(N(l-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-cicIobutano-l-carboxilico como cristais brancos. 1 ri fiação (formação do triflato) (FIG. 3, .liíapa_5)
2,07 g (8 mmol) de éster etílico de ácido sin-1(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxi-ciclobutano~l -carboxilico foram dissolvidos em 26 mL de piridina^ agitados_em_um banho de gelo por 20 minutos. Lm seguida, 2,0 mL (.correspondendo a 12 mmol) de anidrido trifluormetanosulfônico foram adicionados c agitados por 30 minutos. A reação íòi investigada por análise
TLC usando um solvente móvel de hexano/éter dietílico = 1:1 (valor Rf do composto-alvo da reação cerca de 0,6) (confirmado por coloração ninidrina) para confirmar o termino da reação. 25 Após confirmar o término da reação, 100 mL de água e 100 mL de éter foram adicionados à solução de reação, e a extração e áüua duas \czcs e com 100 lavagem foram realizadas com 100 secauem h l í ·γ a c= salina s í. í com anidrido rada duas \ezcs, nesta ordem. Após dc sulfato de sódio, realizou-se concentração sob pressão reduzida para produzir 2,78 g de cristais amarcio-ciaros. A mistura dc reação foi purificada por cromatografia cm gel de sílica (hexano éter dietílico = 3/1) para produzir cristais brancos, e os cristais brancos resultantes foram novamente recristallizados usando pentano/éter dietílico para produzir 1,84 g (correspondendo a 4,7 mmol) de éster etílico de ácido sin-1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3|((lrinuormctil)sulfonil)oxi |-ciclobutano-l -carboxílico.
Os resultados da medição NMR (padrão interno:tetrametilsilano) do éster etílico de ácido sin-l-(N-(tbutox icarbonil)amino )-3-((( trifluormetil )sulfonil)oxi]ciclobutano-l-carboxílico foram como segue.
Aparelho de NMR utilizado: JNM-ECP-500 (fabricado pela JIOL, Ltd.) _ _ _ _ ’ΐΙ-NMR (solvente: CDCL^ frequência de ressonância: 500 Ml Iz): 65,41-5.35 (m, 111), 5,32 (b, II I), 4,26 (q, 2H, J=7
Hz), 3,10-3,02 (m, b, 4H), 1,45 (s, 914), 1,31 (t, 3H, J=7,0 Hz).
ljC-NMR (solvente: CDC13, freqüência de ressonância: 125 Ml Iz): ό 1 72,60, 154,46, 118,48,75,88,51,97, bAQmp 1 o Compar a t i vo 1
Anti-l ,S1 ;|EACBC foi sintetizado usando éster .31 ί
in et 1I i c;; dc ác ido s i η -1 -( N -{t- b u tox i c arbon i I )ami no )-3 | ((ir i iluormeti! jsuifonil )oxi j-ciclobulano-1 -carboxílico como precursor para marcação, c foi realizada a medição do solvente residual no anti-| ISE|EACBC.
Ester metiiico dc ácido sin-l-(N-(tbuloxicarboni l)amino)-3-[ ((trifluorrnetil Jsuifonil )oxi]-
ciclobutano-1-carboxílico foi sintetizado de acordo com um método descrito numa publicação (Jonathan McConathy et al., io Applied Radiation and Isotopes, 2003, 58, p.657-666).
IS 18 íon íluorctol 1 E| contendo 112 O (radioatividade: 3,27
GBq, valor corrigido no momento do início da síntese) foi deixado passar por uma coluna de troca aniônica para adsorver e coletar íon íluorctol l;j na coluna. Em seguida, uma mistura de uma solução aquosa de carbonato dc potássio (133 mmol/L, 0,3 mL) e
uma solução de 40 mg de Kryptfix 222 (sob nome comercial, fabricado pela Merck & Co., Inc.) em 1,5 mL de acetonitrila foi deixada passíu^4am£smacolunajpaiuelu[roíon_lluoreto[ FL _____ ___
O eluato foi aquecido a 1 10°C para evaporar a água, c foi sujeito à destilação a/.eotrópica com adição de acetonitrila (0,5 mL x 2), seguido pela evaporação à secura. Ao fluoreto| hSE] seco, uma solução de 30 mg de éster metílico de ácido l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3[((triíluormetil)sulíonil)oxi]-ciclobutano-1 -carboxílico em 1 mL dc acetonitrila foi adicionada e aquecida a 85ÜC por 3 minutos.
Ein seguida. 4 mL de éter dietílico foram adicionados à solução e mais 3 mL do mesmo foram adicionados duas vezes, c a mistura foi deixada passai Sep-PakSilica (sob nome comercial, fabricada pela .lapan Waters) para produzir uma solução de um composto marcado com flúor| lSf | em acetonitrila éter dietílico.
A solução obtida do composto marcado com de 4 moLL de 120°C por 15 produzir antifoi sujeito à ίο cromatografia gasosa sob as condições descritas acima para determinar quantitativamente o metanol e o etanol. Conforme ilustrado na Tabela 1, o metanol foi detectado às concentrações de 17,4 ± 0,6 ppm.
Tabela i Análises quantitativas do metanol e do adicionado c aquecido a realizar desproteção para
O anti-1'Tn ACBC obtido etanol
| A | Solvente | Teor (ppm) | Media (PPm) | Desvio Padrão | |
| Metanol | 1 | 18,0 | 17,4 | 0,6 | |
| _ — - | ------ | 0 | Jiq----- | -------- | ------- - |
| 3 | 17,0 | ||||
| Ltanol i | I | não detectado | |||
| ) | i não detectado | ||||
| 3 | não detectado |
Exemplo 2 íon lluorctol ISI;J contendo H2 18O (radioatividade: 36,63 GBq, valor corrigido no momento do início ο A.
ί da 3nic>cj íco deixado passai por urna coluna dc troca aniônica para adsorver c coletar o ion lluoretoi “Ί j na coluna. Em seguida, uma solução misturada dc uma solução aquosa de carbonato de potássio *i33 mmol L, 0,3 mL) e uma solução dc 40 mg de Kryptfi.x 222 (sob nome comercial, fabricado pela Merck & Co., Inc.) cm L5 ml. dc acetonitrila foi deixada passar pela mesma coluna para eluir ο ion IIuorcto) ‘ F|.
O eluato íbi aquecido a 1 10°C para evaporar a água, c foi sujeito à destilação azeotrôpica com adição de acetonitrila (0,5 mL x 2), seguido pela evaporação à secura. Ao lluoretoi ISF| seco, uma solução dc 32 mg de éster etílico de ácido sin-l-(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-|((trifluormetil)sulfonil)oxi]ciclobutano-l-carboxílico obtido no Exemplo 1 em 1 mL de acetonitrila foi adicionada e aquecida a 85°C por 3 minutos. Em seguida, 4 mL dc éter dietílico foram adicionados à solução e mais 3 ml. do mesmo foram adicionados duas vezes, e a mistura foi deixada passar Sep-PakSilica (sob nome comercial, fabricada pela_Japan Waters) para produzir uma solução de um composto marcado com flúorf F] em acetonitrila/éter dietílico.
A solução obtida do composto marcado com flúor|lsF| cm acetonitrila/éter dietílico, 1,5 mL de 4 mol/L de ácido clorídrico foi adicionado c aquecido a 120°C por 15 minutos para realizar a desproteção para produzir anti[ ,SF]FACBC. O anti-| !ΝΕ]Ε ACBC obtido foi sujeito à cromatografia gasosa para determinar quantitativamente o metanol c o etanol. Conforme ilustrado na Tabela 2, não foi detcciam.· melam»!. cííqjdHl<; que o etanol íoi detectado às concentrações dc 24.1 0.8 ppm.
Os resultados ate agora confirmaram que o uso dc um .mmposto dc acordo com a presente inv cnção como 5 precursor para marcação torna possível impedir o metanol de remanescer uo anti-j ,SE|EACBC sintetizado.
Tabela 2 Análises do metanol e do etanol
| Solvente | Ί eor (ppm) | Média (ppm) | Desvio Padrão | |
| Metanol | 1 | não detectado | - | - |
| 1 12 | Não detectado | i | ||
| 3 | não detectado | |||
| Etanol | 1 | 24,5 | 24,1 | 0,8 |
| p | 23,1 | |||
| 3 | 2,.6 |
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
O composto da presente invenção proporciona jo -compostos-orgânicos marcados-com-halogcmo-radioativo que são usados como radiofármacos em exames dc medicina nuclear usando Pl: 1 ou SPEC 1, c é útil no setor de radiofármacos. DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A EIG. 1 ilustra um esquema de síntese do éster etílico de ácido sin-1 -(N-(t-butoxicarbonil)amino)-3-benziloxiciclobutano-1 -carboxílico;
$
V
Λ I1G. 2 ilustra um esquema dc síntese do éster elíÜco de ac ido sin-l -(Nl-ít-butoxicarbonil )amino)-3-hidroxiL ;C k^blíLí’ O~ s - -Ulirbox í! ÍC; 0 c
Λ 1 1G. 3 iiustra um esquema de síntese do éster ? do ácido sin-l-(N-(t“butoxicarbonil)amino)-3jutriimormciii jsuiiònil joxi jciciobutano-1 -carboxílico.
Claims (13)
1. - Composto precursor para compostos orgânicos marcados com halogênio radioativo, caracterizado por ser representado pela seguinte fórmula (1):
em que n é 0 R1 é um substituinte etila; X é um substituinte do ácido trifluorometanossulfônico; e R3 é um grupo tbutoxicarbonila; e o composto precursor substancialmente não fornece metanol na produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico a partir do composto precursor.
2. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula (2):
em que o composto orgânico radioativo marcado com halogênio é ácido anti-1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxico; Et é um substituinte etílico; TfO é um substituinte ácido trifluorometanossulfônico; Boc é um grupo t-butoxicarbonilo; e o composto precursor é isento de metal na produção de de ácido anti-1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico a partir do composto precursor.
3. Método para a produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico a partir de um composto precursor que é representado pela seguinte fórmula (1):
(1)
Petição 870180125112, de 03/09/2018, pág. 7/13
2/6 caracterizado pelo fato de que n é 0, R1 é um substituinte etila, X é um substituinte trifluorometanossulfonato e R3 um substituinte tbutoxicarbonilo, em que o método inclui adicionar fluoreto radioativo ao composto precursor, em que a reação com fluoreto radioativo realizada em acetonitrila e desproteger o composto precursor ao qual foi adicionado flúor radioativo para produzir ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico, em que o desprotetor compreende um método no qual é adicionado um ácido, em que o método é isento de metanol na produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxico do composto precursor.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido clorídrico.
5. Método para a produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico a partir de um composto precursor que é representado pela seguinte fórmula (2):
TfO NHBoc
COOEt (2) caracterizado pelo fato de que fórmula (2) TfO representa um substituinte trifluorometanossulfonato, Boc representa um substituinte tbutoxicarbonila, e Et representa um substituinte etila, em que o referido método inclui a adição de fluoreto radioativo ao composto precursor, em que a adição é realizada em acetonitrila; e desproteger o composto precursor ao qual foi adicionado flúor radioativo para produzir ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico, em que o desprotetor compreende um método em que é adicionado um ácido, e em que o método é isento de metanol no produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico a partir do composto precursor.
6. Método para a produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico a partir de um composto precursor que é representado pela seguinte fórmula (2):
Petição 870180125112, de 03/09/2018, pág. 8/13
3/6
TfO NHBoc
COOEt (2) caracterizado pelo fato de que fórmula (2) TfO representa um substituinte trifluorometanossulfonato, Boc representa um substituinte tbutoxicarbonilo, e Et representa um substituinte etilo, em que o referido método inclui a adição de fluoreto radioativo ao composto precursor, em que a adição é realizada em acetonitrilz; e desproteger o composto precursor ao qual o fluoreto radioativo foi adicionado para produzir ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico, em que o desprotetor compreende um método em que é adicionado ácido clorídrico, e em que o método é isento de metanol no produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico a partir do composto precursor.
7 Agente de diagnóstico caracterizado pelo fato de que compreende ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxico e etanol em vez de metanol como uma impureza, em que o referido ido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxico obtido utilizando um composto precursor que substancialmente fornece etanol em vez de metanol na produção de ácido 1 amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico, em que o referido composto precursor é representado pela seguinte fórmula (1):
em que n é 0; R1 é um substituinte etilo; X é um substituinte do ácido trifluorometanossulfónico; e R3 é um grupo tbutoxicarbonilo.
8. Agente de diagnóstico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto precursor é representado pela fórmula (2):
Petição 870180125112, de 03/09/2018, pág. 9/13
4/6
TfO NHBoc
COOEt (2) em que Et é um substituinte etilo; TfO é um substituinte ácido trifluorometanossulfónico; e Boc é um grupo t-butoxicarbonilo.
9 Uso de um composto precursor que é representado pela seguinte fórmula (1):
caracterizado pelo fato de que n é 0; R1 é um substituinte etilo; X é um substituinte trifluormetanossulfonato; e R3 iTJZum substituinte de t-butoxicarbonilo, num fabrico de um agente contendo ácido 1-amino-3 [18F] fluorociclobutanocarboxílico para uso no diagnóstico de tumores com tomografia por emissão de pósitron, em que o fabrico inclui a adição de fluoreto radioativo ao composto precursor, em que a reação com fluoreto radioativo é realizada em acetonitrila e desprotegendo o composto precursor ao qual foi adicionado fluoreto radioativo para produzir ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico, em que o desprotetor compreende um método em que é adicionado um ácido, em que o método é isento de metanol na produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido clorídrico.
11. Uso de um composto precursor que representado pela seguinte fmula (2):
TfO NHBoc
COOEt (2) caracterizado pelo fato de que Et representa um substituinte etilo; TfO representa um substituinte trifluorometanossulfonato; e
Petição 870180125112, de 03/09/2018, pág. 10/13
5/6
Boc representa um substituinte t-butoxicarbonilo, num fabrico de um agente contendo ácido 1-amino-3 [18F] fluorociclobutanocarboxílico para utilização no diagnóstico de tumores com tomografia por emissão de pósitrons, em que o fabrico inclui a adição de fluoreto radioativo ao composto precursor, em que a reação com fluoreto radioativo é realizada em acetonitrilo, e desproteção do composto precursor ao qual foi adicionado fluoreto radioativo para produzir ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico, em que a desproteção compreende um método em que é adicionado ácido clorídrico, em que o método é isento de metanol na produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico.
12. Uso de um composto precursor que é representado pela seguinte fórmula (2):
TfO NHBoc caracterizado pelo fato de que Et representa um substituinte etilo; TfO representa um substituinte trifluorometanossulfonato; e Boc representa um substituinte t-butoxicarbonilo, num fabrico de um agente contendo ácido 1-amino-3 [18F] fluorociclobutanocarboxílico para utilização no diagnóstico de tumores com tomografia por emissão de pósitrons, em que o fabrico inclui a adição de fluoreto radioativo ao composto precursor, em que a reação com fluoreto radioativo é realizada em acetonitrilo, e desproteção do composto precursor ao qual foi adicionado fluoreto radioativo para produzir ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico, em que a desproteção compreende um método em que é adicionado um ácido, o método é isento metanol na produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico.
13. Utilização de um composto precursor que é representado pela seguinte fórmula (1):
Petição 870180125112, de 03/09/2018, pág. 11/13
6/6 caracterizado pelo fato de que n é 0; R1 é um substituinte etilo; X é um substituinte trifluormetanossulfonato; e R3 é um grupo protector tbutoxicarbonilo, num fabrico de um agente contendo ácido 1-amino-3 [18F] fluorociclobutanocarboxílico para utilizáí£14o no d iag mítico de tumores com tomografia por emissão de positron, em que o fabrico compreende adicionar fluoreto radioativo ao composto precursor, em que a reação com fluoreto radioativo é realizada em acetonitrila e desproteger o composto precursor ao qual foi adicionado fluoreto radioativo na produção do ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico , em que a desproteção inclui a adição de um ácido, em que a produção substancialmente não dá metanol na produção de ácido 1-amino-3- [18F] fluorociclobutanocarboxílico.
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