KR100540021B1 - 신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 분말 X-선 회절법에 의해 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 회절 피크를 갖는 N-데메틸-N-이소프로필-12-메톡시-11-옥소-무수에리트로마이신 A-6,9-반쪽아세탈 푸마르산 염의 E 형태 결정, 에틸 아세테이트와 물로 구성된 혼합 용매 중에서 20℃ 내지 40℃ 로 상기 화합물의 푸마르산 염의 C 형태 결정을 처리함으로써 제조된 E 형태 결정, 및 E 형태 결정을 경유하여 제조된 D 형태 결정을 제공한다. 상기 결정은 잔류 용매를 거의 함유하지 않으며, 의약 제제용으로 적합하다.
Description
본 발명은 에리트로마이신 유도체의 푸마르산 염의 신규한 결정 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 JP 6-56873 A (WO93/24509) 및 JP 9-100291 A (WO97/06177) 에 개시되어 있다:
상기 화합물은 소화관 운동 촉진 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다.
상기 화합물의 제조는, 예를 들어, JP 9-100291 A, Bioorg. & Med. Chem. Lett. vol.4 (11), 1347 (1994) 및 JP 9-100291 A 에 개시되어 있다.
통상적으로, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 결정에 대해 3가지 패턴이 있다: A 형태 결정 (이후, 간단히 "A 형태 결정" 으로 언급함), C 형태 결정 (이후, 간단히 "C 형태 결정" 으로 언급함) 및 D 형태 결정 (이후, 간단히 "D 형태 결정" 으로 언급함). 각각의 A 형태, C 형태 및 D 형태 결정은 JP 9-100291 A 에 개시되어 있으며, 상기 공보에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
A 형태 결정은 메탄올과 이소프로판올의 혼합 용매로부터 재결정을 통해, 화합물 (I) 의 푸마르산 염으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (I) 과 푸마르산 염의 몰 비는 2:1 이다. A 형태 결정은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정될 때, 도 1 에 도시된 회절 패턴을 제공한다.
C 형태 결정은 에틸 아세테이트를 사용한 처리를 통해, 화합물 (I) 의 푸마르산 염으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (I) 과 푸마르산 염의 몰 비는 1:1 이다. C 형태 결정은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정될 때, 도 2 에 도시된 회절 패턴을 제공한다.
D 형태 결정은 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매를 사용한 처리를 통해, 화합물 (I) 의 푸마르산 염으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (I) 과 푸마르산 염의 몰 비는 2:1 이다. D 형태 결정은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정될 때, 도 3 에 도시된 회절 패턴을 제공한다.
A 형태, C 형태 및 D 형태 결정 중에서, D 형태 결정은 다른 결정에 비해 안정성 또는 기타 물성이 우수하기 때문에, 의약품 및 의약품 원료로서 우수한 품질을 갖는 것으로 보고되어 있다 (JP 9-100291 A).
하지만, 상기의 종래 공지된 기술에 의해 제조된 선행 기술의 D 형태 결정은 하기의 문제점들을 갖는다: 큰 부피의 결정화 용매가 잔류 용매로서 결정 내에 잔존하고; 건조 과정 동안 잔류 용매를 제거하는 것이 곤란하며; 잔류 용매의 건조가 1500ppm 미만으로 될 수 없다. 이러한 경우, D 형태 결정에 잔존하는 잔류 용매는 에틸 아세테이트이며, 이는 덜 독성이고, 인간 건강에 덜 위험하다 (1998년 3월 30일 의약심 제 307 호 일본 후생성 의약안전국 심사 및 관리 과장으로부터의 통지에 첨부된 "의약품의 잔류 용매 지침서" 참조). 하지만, 결정을 의약품용 원료로서 사용하려는 경우, 결정에 잔존하는 그러한 덜 독성인 용매의 함량을 감소시키는 것이 당연히 더욱 바람직하다. 바람직하게는, 잔류 용매의 함량을 1500ppm 이하, 더욱 바람직하게는 1000ppm 이하로 감소시켜야 한다. 또한, 선행 기술의 D 형태 결정은, 상기 결정을 함유하는 정제의 제조 시, 종종 타정 장해를 유발하는 작은 입자 크기를 갖는다는 또 다른 문제를 갖는다.
도 1 은 A 형태 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2 는 C 형태 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3 은 D 형태 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4 는 E 형태 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 5 는 E 형태 결정의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 따른 화학식 I 로 표시되는 에리트로마이신 유도체의 푸마르산 염의 구조적으로 신규한 결정 (이후, 간단히 "E 형태 결정" 으로 언급함) 은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되는 경우, 도 4 에 도시된 회절 패턴을 제공한다. 도 4 는 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 피크를 나타낸다.
상기 X-선 회절각은 분말 X-선 회절장치와 같은, 시판되는 각종 기기를 사용하여 측정될 수 있다. 분말 X-선 회절법의 측정 원리에 대한 상세한 기재는 제 13 개정 일본 약전 (1996 년 Hirokawa Publishing Co. 간행, pp. B471-B475), 제 14 개정 일본 약전 (2001 년 Hirokawa Publishing Co. 간행, pp. B614-B619) 등에서 찾을 수 있다. 일반적으로, 회절각은 ±0.2°정도의 허용 오차를 갖는다.
본원에서 사용된, "건조" 라는 용어는 건조 과정 동안 거의 불변 수준에 도달한 잔류 용매의 함량에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 건조 과정이 잔류 용매의 함량을 100 ppm/hr 미만으로 감소시키는 시점의 함량에 관한 것이다.
본 발명은 하기에 더욱 상세히 기술될 것이다.
본 발명에 따른 E 형태 결정의 제조 방법은 C 형태 결정을 원료로 할 수 있다.
C 형태 결정은 JP 9-100241 A 에 기재된 바와 같이, A 형태 결정을 에틸 아세테이트로 처리하여 제조될 수 있다.
또한, A 형태 결정은 JP 6-56873 A 및 JP 9-100241 A 에 기재된 바와 같이, 화합물 (I) 의 푸마르산 염을 메탄올과 이소프로판올의 혼합 용매로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 E 형태 결정은 C 형태 결정을 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. C 형태 결정은 단리된 결정으로 또는 용매중 현탁액으로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 용매중 현탁액으로서 사용된다. 바람직한 구현예에서, A 형태 결정은 에틸 아세테이트로 처리되어, 에틸 아세테이트 중 현탁액으로서 C 형태 결정을 산출하고, 이는 물을 첨가하여 추가로 현탁된다.
현탁 과정에서 사용된 혼합 용매에서, 에틸 아세테이트와 물의 혼합 비는 통상적으로 99:1 내지 95:5, 바람직하게는 97:3 내지 95:5 로 설정된다. 현탁 과정은 통상 20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 의 온도에서 수행된다. 20℃ 미만의 온도는 D 형태 결정으로의 전환을 자극하는 경향이 있다. 현탁 과정은 통상 30분 내지 300분, 바람직하게는 60분 내지 240분 동안 지속된다.
생성된 E 형태 결정은 여과, 원심 분리 등에 의해 용매로부터 분리될 수 있다. 분리된 E 형태 결정은 감압 또는 기타 조건 하에서 건조될 수 있지만, 바람직하게는 감압 하에서 건조된다. 건조 온도는 통상 20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃ 이다.
E 형태 결정은 20℃ 미만의 온도에서 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매에 현탁되어, D 형태 결정을 산출할 수 있다. 여기서 사용된 혼합 용매에서, 에틸 아세테이트와 물의 혼합 비는 바람직하게는 99:1 내지 97:3 으로 설정된다. 현탁 과정은 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃ 의 온도에서 수행되고, 통상 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 3시간 내지 11시간, 더욱 바람직하게는 5시간 내지 10시간 동안 지속된다.
E 형태 결정으로부터, 타정 장해를 피하기에 충분한 평균 입자 크기 (바람직하게는 90㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 100㎛ 이상) 를 갖는 D 형태 결정을 제조하기 위해, 결정화용으로 사용되는 혼합 용매 중 에틸 아세테이트와 물의 혼합 비를 98.1:1.9 내지 97:3 으로 설정하는 것이 바람직하다. 현탁 과정은 10℃ 내지 20℃, 바람직하게는 11℃ 내지 19℃, 더욱 바람직하게는 13℃ 내지 18℃ 의 온도에서 에서 수행된다. D 형태 결정으로의 전환을 자극하기 위해 또는 D 형태 결정의 수율을 개선하기 위해, 상기 현탁액은 -20℃ 내지 10℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 10℃ 로 추가로 냉각될 수 있다. 현탁 과정은 통상 수 분 내지 20 시간, 바람직하게는 5분 내지 4 시간, 더욱 바람직하게는 10분 내지 2 시간 동안 지속된다. 현탁액을 추가로 냉각시키는 경우, 현탁 과정은 추가로 수 분 내지 20 시간, 바람직하게는 대략 1 시간 동안 지속된다.
상기 언급된 각각의 현탁 과정에 필요한 시간의 기간은, E 형태 결정을 제조하는데 필요한 시간, E 형태 결정으로부터 D 형태 결정을 제조하는데 필요한 시간 및 E 형태 결정으로부터 평균 입자 크기가 큰 D 형태 결정을 제조하는데 필요한 시간의 최소 기간을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 각각의 현탁 과정은 결정 성장 정도 또는 제조 단계의 편의에 따라, 시간의 최소 기간을 초과하여 지속될 수 있다.
E 형태 결정을 경유하여 D 형태 결정을 제조하는데 있어서, 또한 D 형태 결정은, 제조 동안 E 형태 결정의 단리없이도, 단지 온도를 조절함으로써 E 형태 결정을 경유하여 C 형태 결정으로부터 연속적으로 제조될 수 있다.
생성된 D 형태 결정은 여과, 원심분리 등에 의해 분리된 후, 감압 하에서 건조될 수 있다. 건조 온도는 바람직하게는 20℃ 내지 70℃ 이다. 본 발명의 D 형태 결정은 E 형태 결정을 경유하여 제조된 화합물 분자로 전부 (100%) 또는 일부 구성될 수 있다. 후자의 경우, E 형태 결정을 경유하여 제조된 D 형태 결정은 잔류 용매의 함량이 1500ppm 을 초과하지 않는 한, 바람직하게는 1000ppm 을 초과하지 않는한, 그리고/또는 타정 장해가 발생하지 않는 한, 임의의 백분율로 함유될 수 있다.
이러한 방식으로 E 형태 결정을 경유하여 제조된 D 형태 결정은, 선행 기술의 D 형태 결정으로는 달성할 수 없었던, 1500ppm 이하의 잔류 용매 함량을 확실히 한다. 또한, 이렇게 제조된 D 형태 결정은 1000ppm 이하의 잔류 용매 함량을 확실히 하고, 또한, 선행 기술의 D 형태 결정보다 더욱 건조하기 쉬우며; 따라서, 활성 의약 성분으로서 더욱 바람직하다. E 형태 결정을 경유하여 부분적으로 제조된 D 형태 결정은, 또한, 선행 기술의 D 형태 결정으로는 달성할 수 없었던, 1500ppm 이하의 잔류 용매 함량을 확실히 한다. 또한, D 형태 결정은 1000ppm 이하의 잔류 용매 함량을 확실히 하고, 또한, 선행 기술의 D 형태 결정보다 더욱 건조하기 쉬우며; 따라서, 활성 의약 성분으로서 더욱 바람직하다.
또한, 상기 언급된 조건 하에서 제조된 평균 입자 크기가 큰 D 형태 결정은 선행 기술에 의해 수득될 수 없었고, 타정 장해를 피할 수 있으므로; 따라서, 의약품을 제조하는데 특히 유리하다.
잔류 용매의 함량은 공지된 방식으로, 예를 들어, 가스 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 가스 크로마토그래피에 대한 상세한 기재는 제 13 개정 일본 약전 (1996 년 Hirokawa Publishing Co. 간행, pp. B83-B94), 제 14 개정 일본 약전 (2001 년 Hirokawa Publishing Co. 간행, pp. B98-B114) 등에서 찾을 수 있다. 일반적으로, 가스 크로마토그래피는 ±1% 정도 이내의 측정 오차를 유발할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 공지된 방식으로, 또는 건조 입자 분포 분석기와 같은 각종 시판 기기를 사용하여, 이의 평균 입자 크기에 대해 측정될 수 있다. 일반적으로, 상기 입자 크기 분포 분석기는 ±5% 정도 이내의 측정 오차를 유발할 것이다.
선행 기술의 상기 문제점들을 극복하기 위해 수행된 예의 연구의 결과로서, 본 발명자들은 공지된 결정과는 상이한 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 구조적으로 신규한 결정을 발견하였고, 마침내 상기 발견을 기초로 하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는, 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마르산 염의 E 형태 결정에 관한 것이다:
[화학식 I]
.
본 발명은 또한 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 C 형태 결정을 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매 중에서 20℃ 내지 40℃ 로 처리하는 것을 포함하는, Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마르산 염의 E 형태 결정의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
.
또한, 본 발명은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 E 형태 결정을 경유하여 수득가능한, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마르산 염의 D 형태 결정에 관한 것이다:
[화학식 I]
.
본 발명은 또한 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 E 형태 결정을 경유하여 D 형태 결정을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마르산 염의 D 형태 결정의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
.
본 발명은 예시적 목적만을 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는 하기 실시예로 더욱 상세히 설명될 것이다.
이들 실시예 및 비교예에서, X-선 회절법은 분말 X-선 회절장치 RINT-1100 (Rigaku) 를 사용하여 수행하였고, 잔류 용매의 함량은 가스 크로마토그래피 GC-17A (Shimadzu Corp.) 를 사용하여 측정하였으며, 평균 입자 크기는 입자 크기 분포 분석기 RPS-95 (Seishin Enterprise Co., Ltd.) 를 사용하여 측정하였다. 잔류 용매의 함량은 ±1% 정도의 측정 오차를 가졌으며, 한편, 평균 입자 크기는 ±4% 정도의 측정 오차를 가졌다.
[실시예 1]
화합물 (I) 의 푸마르산 염 (50.0 g) 을 실온에서 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 중에서 용해시켰다. 이어서 용액을 실온에서 감압 하에 농축 건조하였다. 생성된 건조 생성물을 25℃ 에서 1 시간 동안 에틸 아세테이트 (415 ㎖) 중에서 교반하여, C 형태 결정의 현탁액을 얻었다. 물 (4.15 ㎖) 을 상기 현탁액에 첨가한 후, 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (4.15 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (4.15 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (4.15 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 20℃ 로 냉각하고 1 시간 동안 교반하고 여과하여, 습윤된 결정 (43.7 g) 을 얻었다. 상기 습윤된 결정을 40℃ 에서 3 시간 동안 감압 하에 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 결정 (34.1 g) 을 얻었다. 상기 결정은 X-선 회절법에 의해 측정된 바와 같이, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 피크를 갖는 E 형태의 결정으로 확인되었다. 도 5 는 생성된 E 형태 결정의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
[실시예 2]
화합물 (I) 의 푸마르산 염 (20 g) 을 25℃ 에서 2 시간 동안 에틸 아세테이트 (166 ㎖) 중에서 교반하여, C 형태의 결정을 얻었다. 물 (2.4%, 4.0 ㎖) 을 첨가한 후, 상기 C 형태 결정을 서서히 냉각시켜, E 형태로의 완전한 전환을 확실히 하였다. 현탁액을 15℃ 로 추가 냉각하여 3 시간 동안 교반한 후, -10℃ 로 냉각하였다. 이어서, 생성된 결정을 단리하여 습윤된 D 형태 결정 (20.4 g, 평균 입자 크기: 302 ㎛) 을 얻었다. 상기 습윤된 D 형태 결정을 25℃ 에서 1 시간 동안 감압 하에 건조하고, 60℃ 에서 추가로 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 D 형태 결정을 얻었다. 생성된 D 형태 결정은 78 ppm 의 잔류 용매 함량을 갖는 것으로 나타났다.
[실시예 3]
2.6% 물을 첨가한 것을 제외하고는, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 C 형태 결정을 원료로하여 실시예 2 에 나타낸 바와 동일한 과정을 반복하여, E 형태 결정을 경유하여 197 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 D 형태 결정을 얻었다.
[실시예 4]
화합물 (I) 의 푸마르산 염 (11.6 kg) 을 25℃ 에서 에틸 아세테이트 (104.6 kg) 및 메탄올 (9.2 kg) 의 혼합 용매 중에서 용해시켰다. 용액을 농축한 후, 에틸 아세테이트 (86.8 kg) 를 25℃ 에서 농축 잔류물에 첨가하고, 이어서 24℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 C 형태 결정을 얻었다. 물 (2.0%, 1.9 kg) 을 첨가한 후, 상기 C 형태 결정을 서서히 냉각시켜, E 형태 결정으로의 전환을 확실히 하였다. 현탁액을 15℃ 로 추가 냉각하여 1 시간 동안 교반한 후, -10℃ 로 냉각하였다. 이어서, 생성된 결정을 원심분리하여 습윤된 D 형태 결정 (13.4 kg) 을 얻었다. 상기 습윤된 D 형태 결정을 60℃ 에서 28 시간 동안 감압 하에 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 D 형태 결정 (10.5 kg, 수율 90.5%, 평균 입자 크기: 141 ㎛) 을 얻었다. 생성된 D 형태 결정은 988 ppm 의 잔류 용매 함량을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 상기 D 형태 결정이 정제 제조용 주성분으로 사용되는 경우, 타정 장해는 관찰되지 않았다.
[실시예 5]
화합물 (I) 의 푸마르산 염 (11.6 kg) 을 30℃ 에서 에틸 아세테이트 (94.2 kg) 및 메탄올 (9.1 kg) 의 혼합 용매 중에서 용해시켰다. 용액을 농축한 후, 에틸 아세테이트 (86.8 kg) 를 22℃ 에서 농축 잔류물에 첨가하고, 이어서 24℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 C 형태 결정을 얻었다. 물 (2.0%, 1.9 kg) 을 첨가한 후, 상기 C 형태 결정을 서서히 냉각시켜, E 형태 결정으로의 전환을 확실히 하였다. 현탁액을 15℃ 로 추가 냉각하여 1 시간 동안 교반한 후, -10℃ 로 냉각하였다. 이어서, 생성된 결정을 원심분리하여 습윤된 D 형태 결정 (13.2 kg) 을 얻었다. 상기 습윤된 D 형태 결정을 60℃ 에서 10 시간 동안 감압 하에 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 D 형태 결정 (10.5 kg, 수율 90.5%, 평균 입자 크기: 197 ㎛) 을 얻었다. 생성된 D 형태 결정은 845 ppm 의 잔류 용매 함량을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 상기 D 형태 결정이 정제 제조용 주성분으로 사용되는 경우, 타정 장해는 관찰되지 않았다.
화합물 (I) 의 푸마르산 염의 C 형태 결정을 실시예 4 또는 5 에 따라 유사하게 처리하여, E 형태 결정을 경유하여 D 형태 결정을 얻었다 (실시예 6 내지 8).
[비교예 1]
화합물 (I) 의 푸마르산 염 (10.8 kg) 을 25℃ 에서 에틸 아세테이트 (87.6 kg) 및 메탄올 (8.5 kg) 의 혼합 용매 중에서 용해시켰다. 용액을 농축한 후, 에틸 아세테이트 (80.8 kg) 를 25℃ 에서 농축 잔류물에 첨가하고, 이어서 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 C 형태 결정을 얻었다. 물 (1.5%, 1.3 kg) 을 첨가한 후, 상기 C 형태 결정을 15℃ 로 냉각시켜 1 시간 동안 교반하여, D 형태 결정으로의 전환을 확실히 하였다. 현탁액을 -10℃ 로 추가 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 결정을 원심분리하여 습윤된 D 형태 결정 (12.7 kg) 을 얻었다. 상기 습윤된 D 형태 결정을 60℃ 에서 16 시간 동안 감압 하에 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 D 형태 결정 (10.8 kg, 수율 87.4%, 평균 입자 크기: 82 ㎛) 을 얻었다. 상기 D 형태 결정이 정제 제조용 주성분으로 사용되는 경우, 타정 장해가 관찰되었다.
화합물 (I) 의 푸마르산 염의 C 형태 결정을 비교예 1 에 따라 유사하게 처리하여, E 형태 결정을 경유하지 않고 D 형태 결정을 얻었다 (비교예 2).
표 1 은 E 형태 결정을 통해 제조된 D 형태 결정 (실시예 2 내지 8) 및 선행 기술의 D 형태 결정 (비교예 1 및 2) 의 물성을 요약한다.
물의백분율(%) | E 형태 결정을 경유하여 제조됨 | E 형태 결정을 D 형태 결정으로 전환시키는 조건 | 건조 조건 | 잔류용매함량(ppm) | 입자 크기(㎛) | 타정 장해 | |
실시예2 | 2.4 | 전부 | 15℃, 3hr ->-10℃ | 감압하60℃,8hr | 78 | 302 | - |
실시예3 | 2.6 | 전부 | 15℃, 6hr ->-10℃ | 감압하60℃,8hr | - | 197 | - |
실시예4 | 2.0 | 일부 | 15℃, 1hr ->-10℃ | 감압하60℃,28hr | 988 | 141 | 없음 |
실시예5 | 2.0 | 일부 | 15℃, 1hr ->-10℃ | 감압하60℃,10hr | 845 | 197 | 없음 |
실시예6 | 2.0 | 일부 | 13℃, 0.5hr->-10℃ | 감압하60℃,9hr | 1049 | - | - |
실시예7 | 2.0 | 일부 | 15℃,1hr ->-10℃ | 감압하60℃,6hr | 647 | 163 | 없음 |
실시예8 | 2.0 | 일부 | 15℃,1hr ->-10℃ | 감압하60℃,10hr | 893 | 185 | 없음 |
비교예1 | 1.5 | 없음 | - | 감압하60℃,16hr | 2228 | 82 | 있음 |
비교예2 | 1.5 | 없음 | - | 감압하45℃,20hr | 1610 | 61 | 있음 |
본 발명에 따른 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 E 형태 결정은 잔류 용매의 감소된 함량 및 제형에 대한 높은 안정성을 포함하는 우수한 성질을 갖는 D 형태 결정을 제조하는 것을 가능케 한다. 더욱 구체적으로, E 형태 결정은 (1) 우수한 품질을 갖는 의약품을 제공하고, (2) 의약품의 유효한 제제를 제공하는 것을 특징으로 하므로; 의약 제제에 있어 특히 유용하다.
Claims (14)
- Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는, 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마르산 염의 E 형태 결정:[화학식 I].
- 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 C 형태 결정을 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매 중에서 20℃ 내지 40℃ 로 처리하는 것을 포함하는, Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마르산 염의 E 형태 결정의 제조 방법:[화학식 I].
- Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 E 형태 결정을 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매 중에서 교반 온도를 -20℃ ~ 20℃ 로 특정하여 수득가능한 결정이고, 잔류용매의 함량이 1500 ppm 이하인, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마르산 염의 D 형태 결정:[화학식 I].
- 삭제
- 제 3 항에 있어서, 상기 결정이 1000 ppm 이하의 잔류용매 함량을 갖는 D 형태 결정.
- 제 3 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정이 90㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 화합물.
- 제 3 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정이 100㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 화합물.
- Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 E 형태 결정을 경유하여 D 형태 결정을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마르산 염의 D 형태 결정의 제조 방법:[화학식 I].
- 제 8 항에 있어서, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 D 형태 결정은 1500 ppm 이하의 잔류용매 함량을 갖는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 D 형태 결정은 1000 ppm 이하의 잔류용매 함량을 갖는 방법.
- 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 D 형태 결정은 90㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
- 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 의 푸마르산 염의 D 형태 결정은 100㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
- 삭제
- 삭제
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