KR20030042010A

KR20030042010A - 신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의제조 방법

Info

Publication number: KR20030042010A
Application number: KR10-2003-7005119A
Authority: KR
Inventors: 히라이데아끼라; 고야마가이찌로; 시미즈히또시; 쯔자끼가나메
Original assignee: 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2003-05-27
Also published as: CN1231490C; JPWO2002030943A1; CA2425913A1; TWI286139B; HK1059937A1; AU9424401A; RU2264408C2; EP1334726A4; AU2001294244B2; CN1474828A; JP4275407B2; CA2425913C; WO2002030943A1; KR100540021B1; EP1334726A1; US20030191296A1; JP2009102356A; US7645864B2

Abstract

본 발명은 분말 X-선 회절법에 의해 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 회절 피크를 갖는 N-데메틸-N-이소프로필-12-메톡시-11-옥소-무수에리트로마이신 A-6,9-반쪽아세탈 푸마레이트의 E 형태 결정, 에틸 아세테이트와 물로 구성된 혼합 용매 중에서 20℃ 내지 40℃ 로 상기 화합물의 푸마레이트의 C 형태 결정을 처리함으로써 제조된 E 형태 결정, 및 E 형태 결정을 경유하여 제조된 D 형태 결정을 제공한다. 상기 결정은 잔류 용매를 거의 함유하지 않으며, 의약 제제용으로 적합하다.

Description

신규한 결정 구조를 갖는 에리트로마이신 유도체 및 그의 제조 방법{ERYTHROMYCIN DERIVATIVE HAVING NOVEL CRYSTAL STRUCTURES AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION}

하기 화학식 I 로 표시되는 화합물은, 예를 들어 JP 6-56873 A (WO93/24509) 및 JP 9-100291 A (WO97/06177) 에 개시되어 있다:

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상기 화합물은 소화관 운동 촉진 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다.

상기 화합물의 제조는, 예를 들어, JP 9-100291 A, Bioorg. & Med. Chem. Lett. vol.4 (11), 1347 (1994) 및 JP 9-100291 A 에 개시되어 있다.

통상적으로, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 결정에 대해 3가지 패턴이 있다: A 형태 결정 (이후, 간단히 "A 형태 결정" 으로 언급함), C 형태 결정 (이후, 간단히 "C 형태 결정" 으로 언급함) 및 D 형태 결정 (이후, 간단히 "D 형태 결정" 으로 언급함). 각각의 A 형태, C 형태 및 D 형태 결정은 JP 9-100291 A 에 개시되어 있으며, 상기 공보에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

A 형태 결정은 메탄올과 이소프로판올의 혼합 용매로부터 재결정을 통해, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (I) 과 푸마레이트의 몰 비는 2:1 이다. A 형태 결정은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정될 때, 도 1 에 도시된 회절 패턴을 제공한다.

C 형태 결정은 에틸 아세테이트를 사용한 처리를 통해, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (I) 과 푸마레이트의 몰 비는 1:1 이다. C 형태 결정은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정될 때, 도 2 에 도시된 회절 패턴을 제공한다.

D 형태 결정은 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매를 사용한 처리를 통해, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (I) 과 푸마레이트의 몰 비는 2:1 이다. D 형태 결정은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정될 때, 도 3 에 도시된 회절 패턴을 제공한다.

A 형태, C 형태 및 D 형태 결정 중에서, D 형태 결정은 다른 결정에 비해 안정성 또는 기타 물성이 우수하기 때문에, 의약품 및 의약품 원료로서 우수한 품질을 갖는 것으로 보고되어 있다 (JP 9-100291 A).

하지만, 상기의 종래 공지된 기술에 의해 제조된 선행 기술의 D형 결정은 하기의 문제점들을 갖는다: 큰 부피의 결정화 용매가 잔류 용매로서 결정 내에 잔존하고; 건조 과정 동안 잔류 용매를 제거하는 것이 곤란하며; 잔류 용매의 건조가 1500ppm 미만으로 될 수 없다. 이러한 경우, D형 결정에 잔존하는 잔류 용매는 에틸 아세테이트이며, 이는 덜 독성이고, 인간 건강에 덜 위험하다 (1998년 3월 30일 의약심 제 307 호 일본 후생성 의약안전국 심사 및 관리 과장으로부터의 통지에 첨부된 "의약품의 잔류 용매 지침서" 참조). 하지만, 결정을 의약품용 원료로서 사용하려는 경우, 결정에 잔존하는 그러한 덜 독성인 용매의 함량을 감소시키는 것이 당연히 더욱 바람직하다. 바람직하게는, 잔류 용매의 함량을 1500ppm 이하, 더욱 바람직하게는 1000ppm 이하로 감소시켜야 한다. 또한, 선행 기술의 D형 결정은, 상기 결정을 함유하는 정제의 제조 시, 종종 타정 장해를 유발하는 작은 입자 크기를 갖는다는 또 다른 문제를 갖는다.

본 발명은 에리트로마이신 유도체의 푸마레이트 염의 신규한 결정 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

도 1 은 A 형태 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

도 2 는 C 형태 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

도 3 은 D 형태 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

도 4 는 E 형태 결정의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

도 5 는 E 형태 결정의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

본 발명에 따른 화학식 I 로 표시되는 에리트로마이신 유도체의 푸마레이트 염의 구조적으로 신규한 결정 (이후, 간단히 "E 형태 결정" 으로 언급함) 은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되는 경우, 도 4 에 도시된 회절 패턴을 제공한다. 도 4 는 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 피크를 나타낸다.

상기 X-선 회절각은 분말 X-선 회절장치와 같은, 시판되는 각종 기기를 사용하여 측정될 수 있다. 분말 X-선 회절법의 측정 원리에 대한 상세한 기재는 제 13 개정 일본 약전 (1996 년 Hirokawa Publishing Co. 간행, pp. B471-B475), 제 14 개정 일본 약전 (2001 년 Hirokawa Publishing Co. 간행, pp. B614-B619) 등에서 찾을 수 있다. 일반적으로, 회절각은 ±0.2°정도의 허용 오차를 갖는다.

본원에서 사용된, "건조" 라는 용어는 건조 과정 동안 거의 불변 수준에 도달한 잔류 용매의 함량에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 건조 과정이 잔류 용매의 함량을 100 ppm/hr 미만으로 감소시키는 시점의 함량에 관한 것이다.

본 발명은 하기에 더욱 상세히 기술될 것이다.

본 발명에 따른 E 형태 결정의 제조 방법은 C 형태 결정을 원료로 할 수 있다.

C 형태 결정은 JP 9-100241 A 에 기재된 바와 같이, A 형태 결정을 에틸 아세테이트로 처리하여 제조될 수 있다.

또한, A 형태 결정은 JP 6-56873 A 및 JP 9-100241 A 에 기재된 바와 같이, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염을 메탄올과 이소프로판올의 혼합 용매로 처리함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 E 형태 결정은 C 형태 결정을 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. C 형태 결정은 단리된 결정으로 또는 용매중 현탁액으로서 사용될 수 있지만, 바람직하게는 용매중 현탁액으로서 사용된다. 바람직한 구현예에서, A 형태 결정은 에틸 아세테이트로 처리되어, 에틸 아세테이트 중 현탁액으로서 C 형태 결정을 산출하고, 이는 물을 첨가하여 추가로 현탁된다.

현탁 과정에서 사용된 혼합 용매에서, 에틸 아세테이트와 물의 혼합 비는 통상적으로 99:1 내지 95:5, 바람직하게는 97:3 내지 95:5 로 설정된다. 현탁 과정은 통상 20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 의 온도에서 수행된다. 20℃ 미만의 온도는 D 형태 결정으로의 전환을 자극하는 경향이 있다. 현탁 과정은 통상 30분 내지 300분, 바람직하게는 60분 내지 240분 동안 지속된다.

생성된 E 형태 결정은 여과, 원심 분리 등에 의해 용매로부터 분리될 수 있다. 분리된 E 형태 결정은 감압 또는 기타 조건 하에서 건조될 수 있지만, 바람직하게는 감압 하에서 건조된다. 건조 온도는 통상 20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃ 이다.

E 형태 결정은 20℃ 미만의 온도에서 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매에현탁되어, D 형태 결정을 산출할 수 있다. 여기서 사용된 혼합 용매에서, 에틸 아세테이트와 물의 혼합 비는 바람직하게는 99:1 내지 97:3 으로 설정된다. 현탁 과정은 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃ 의 온도에서 수행되고, 통상 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 3시간 내지 11시간, 더욱 바람직하게는 5시간 내지 10시간 동안 지속된다.

E형 결정으로부터, 타정 장해를 피하기에 충분한 평균 입자 크기 (바람직하게는 90㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 100㎛ 이상) 를 갖는 D형 결정을 제조하기 위해, 결정화용으로 사용되는 혼합 용매 중 에틸 아세테이트와 물의 혼합 비를 98.1:1.9 내지 97:3 으로 설정하는 것이 바람직하다. 현탁 과정은 10℃ 내지 20℃, 바람직하게는 11℃ 내지 19℃, 더욱 바람직하게는 13℃ 내지 18℃ 의 온도에서 에서 수행된다. D형 결정으로의 전환을 자극하기 위해 또는 D형 결정의 수율을 개선하기 위해, 상기 현탁액은 -20℃ 내지 10℃, 바람직하게는 -15℃ 내지 10℃ 로 추가로 냉각될 수 있다. 현탁 과정은 통상 수 분 내지 20 시간, 바람직하게는 5분 내지 4 시간, 더욱 바람직하게는 10분 내지 2 시간 동안 지속된다. 현탁액을 추가로 냉각시키는 경우, 현탁 과정은 추가로 수 분 내지 20 시간, 바람직하게는 대략 1 시간 동안 지속된다.

상기 언급된 각각의 현탁 과정에 필요한 시간의 기간은, E형 결정을 제조하는데 필요한 시간, E형 결정으로부터 D형 결정을 제조하는데 필요한 시간 및 E형 결정으로부터 평균 입자 크기가 큰 D형 결정을 제조하는데 필요한 시간의 최소 기간을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 각각의 현탁 과정은 결정 성장 정도 또는제조 단계의 편의에 따라, 시간의 최소 기간을 초과하여 지속될 수 있다.

E형 결정을 경유하여 D형 결정을 제조하는데 있어서, 또한 D형 결정은, 제조 동안 E형 결정의 단리없이도, 단지 온도를 조절함으로써 E형 결정을 경유하여 C형 결정으로부터 연속적으로 제조될 수 있다.

생성된 D형 결정은 여과, 원심분리 등에 의해 분리된 후, 감압 하에서 건조될 수 있다. 건조 온도는 바람직하게는 20℃ 내지 70℃ 이다. 본 발명의 D형 결정은 E형 결정을 경유하여 제조된 화합물 분자로 전부 (100%) 또는 일부 구성될 수 있다. 후자의 경우, E형 결정을 경유하여 제조된 D형 결정은 잔류 용매의 함량이 1500ppm 을 초과하지 않는 한, 바람직하게는 1000ppm 을 초과하지 않는한, 그리고/또는 타정 장해가 발생하지 않는 한, 임의의 백분율로 함유될 수 있다.

이러한 방식으로 E형 결정을 경유하여 제조된 D형 결정은, 선행 기술의 D형 결정으로는 달성할 수 없었던, 1500ppm 이하의 잔류 용매 함량을 확실히 한다. 또한, 이렇게 제조된 D형 결정은 1000ppm 이하의 잔류 용매 함량을 확실히 하고, 또한, 선행 기술의 D형 결정보다 더욱 건조하기 쉬우며; 따라서, 활성 의약 성분으로서 더욱 바람직하다. E형 결정을 경유하여 부분적으로 제조된 D형 결정은, 또한, 선행 기술의 D형 결정으로는 달성할 수 없었던, 1500ppm 이하의 잔류 용매 함량을 확실히 한다. 또한, D형 결정은 1000ppm 이하의 잔류 용매 함량을 확실히 하고, 또한, 선행 기술의 D형 결정보다 더욱 건조하기 쉬우며; 따라서, 활성 의약 성분으로서 더욱 바람직하다.

또한, 상기 언급된 조건 하에서 제조된 평균 입자 크기가 큰 D형 결정은 선행 기술에 의해 수득될 수 없었고, 타정 장해를 피할 수 있으므로; 따라서, 의약품을 제조하는데 특히 유리하다.

잔류 용매의 함량은 공지된 방식으로, 예를 들어, 가스 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 가스 크로마토그래피에 대한 상세한 기재는 제 13 개정 일본 약전 (1996 년 Hirokawa Publishing Co. 간행, pp. B83-B94), 제 14 개정 일본 약전 (2001 년 Hirokawa Publishing Co. 간행, pp. B98-B114) 등에서 찾을 수 있다. 일반적으로, 가스 크로마토그래피는 ±1% 정도 이내의 측정 오차를 유발할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 공지된 방식으로, 또는 건조 입자 분포 분석기와 같은 각종 시판 기기를 사용하여, 이의 평균 입자 크기에 대해 측정될 수 있다. 일반적으로, 상기 입자 크기 분포 분석기는 ±5% 정도 이내의 측정 오차를 유발할 것이다.

선행 기술의 상기 문제점들을 극복하기 위해 수행된 예의 연구의 결과로서, 본 발명자들은 공지된 결정과는 상이한 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 구조적으로 신규한 결정을 발견하였고, 마침내 상기 발견을 기초로 하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는, 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마레이트 염의 E형 결정에 관한 것이다:

[화학식 I]

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본 발명은 또한 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 C형 결정을 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매 중에서 20℃ 내지 40℃ 로 처리하는 것을 포함하는, Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마레이트 염의 E형 결정의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

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또한, 본 발명은 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 E형 결정을 경유하여 수득가능한, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마레이트 염의 D형 결정에 관한 것이다:

[화학식 I]

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본 발명은 또한 Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 E형 결정을 경유하여 D형 결정을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마레이트 염의 D형 결정의 제조 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

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본 발명은 예시적 목적만을 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는 하기 실시예로 더욱 상세히 설명될 것이다.

이들 실시예 및 비교예에서, X-선 회절법은 분말 X-선 회절장치 RINT-1100 (Rigaku) 를 사용하여 수행하였고, 잔류 용매의 함량은 가스 크로마토그래피 GC-17A (Shimadzu Corp.) 를 사용하여 측정하였으며, 평균 입자 크기는 입자 크기 분포 분석기 RPS-95 (Seishin Enterprise Co., Ltd.) 를 사용하여 측정하였다. 잔류 용매의 함량은 ±1% 정도의 측정 오차를 가졌으며, 한편, 평균 입자 크기는 ±4% 정도의 측정 오차를 가졌다.

[실시예 1]

화합물 (I) 의 푸마레이트 염 (50.0 g) 을 실온에서 에틸 아세테이트 (400 ㎖) 및 메탄올 (40 ㎖) 중에서 용해시켰다. 이어서 용액을 실온에서 감압 하에 농축 건조하였다. 생성된 건조 생성물을 25℃ 에서 1 시간 동안 에틸 아세테이트 (415 ㎖) 중에서 교반하여, C 형태 결정의 현탁액을 얻었다. 물 (4.15 ㎖) 을 상기 현탁액에 첨가한 후, 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (4.15 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (4.15 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (4.15 ㎖) 을 추가로 첨가하고, 25℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 20℃ 로 냉각하고 1 시간 동안 교반하고 여과하여, 습윤된 결정 (43.7 g) 을 얻었다. 상기 습윤된 결정을 40℃ 에서 3 시간 동안 감압 하에 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 결정 (34.1 g) 을 얻었다. 상기 결정은 X-선 회절법에 의해 측정된 바와 같이, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 피크를 갖는 E 형태의 결정으로 확인되었다. 도 5 는 생성된 E 형태 결정의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.

[실시예 2]

화합물 (I) 의 푸마레이트 염 (20 g) 을 25℃ 에서 2 시간 동안 에틸 아세테이트 (166 ㎖) 중에서 교반하여, C 형태의 결정을 얻었다. 물 (2.4%, 4.0 ㎖) 을 첨가한 후, 상기 C 형태 결정을 서서히 냉각시켜, E 형태로의 완전한 전환을 확실히 하였다. 현탁액을 15℃ 로 추가 냉각하여 3 시간 동안 교반한 후, -10℃ 로 냉각하였다. 이어서, 생성된 결정을 단리하여 습윤된 D 형태 결정 (20.4 g, 평균 입자 크기: 302 ㎛) 을 얻었다. 상기 습윤된 D 형태 결정을 25℃ 에서 1 시간 동안 감압 하에 건조하고, 60℃ 에서 추가로 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 D 형태 결정을 얻었다. 생성된 D 형태 결정은 78 ppm 의 잔류 용매 함량을 갖는 것으로 나타났다.

[실시예 3]

2.6% 물을 첨가한 것을 제외하고는, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 C 형태 결정을 원료로하여 실시예 2 에 나타낸 바와 동일한 과정을 반복하여, E 형태 결정을 경유하여 197 ㎛ 의 입자 크기를 갖는 D 형태 결정을 얻었다.

[실시예 4]

화합물 (I) 의 푸마레이트 염 (11.6 kg) 을 25℃ 에서 에틸 아세테이트 (104.6 kg) 및 메탄올 (9.2 kg) 의 혼합 용매 중에서 용해시켰다. 용액을 농축한 후, 에틸 아세테이트 (86.8 kg) 를 25℃ 에서 농축 잔류물에 첨가하고, 이어서 24℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 C 형태 결정을 얻었다. 물 (2.0%, 1.9 kg) 을 첨가한 후, 상기 C 형태 결정을 서서히 냉각시켜, E 형태 결정으로의 전환을 확실히 하였다. 현탁액을 15℃ 로 추가 냉각하여 1 시간 동안 교반한 후, -10℃ 로 냉각하였다. 이어서, 생성된 결정을 원심분리하여 습윤된 D 형태 결정 (13.4 kg) 을 얻었다. 상기 습윤된 D 형태 결정을 60℃ 에서 28 시간 동안 감압 하에 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 D 형태 결정 (10.5 kg, 수율 90.5%, 평균 입자 크기: 141 ㎛) 을 얻었다. 생성된 D 형태 결정은 988 ppm 의 잔류 용매 함량을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 상기 D 형태 결정이 정제 제조용 주성분으로 사용되는 경우, 타정 장해는 관찰되지 않았다.

[실시예 5]

화합물 (I) 의 푸마레이트 염 (11.6 kg) 을 30℃ 에서 에틸 아세테이트 (94.2 kg) 및 메탄올 (9.1 kg) 의 혼합 용매 중에서 용해시켰다. 용액을 농축한 후, 에틸 아세테이트 (86.8 kg) 를 22℃ 에서 농축 잔류물에 첨가하고, 이어서 24℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 C 형태 결정을 얻었다. 물 (2.0%, 1.9 kg) 을 첨가한 후, 상기 C 형태 결정을 서서히 냉각시켜, E 형태 결정으로의 전환을 확실히 하였다. 현탁액을 15℃ 로 추가 냉각하여 1 시간 동안 교반한 후, -10℃ 로 냉각하였다. 이어서, 생성된 결정을 원심분리하여 습윤된 D 형태 결정 (13.2 kg) 을 얻었다. 상기 습윤된 D 형태 결정을 60℃ 에서 10 시간 동안 감압 하에 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 D 형태 결정 (10.5 kg, 수율 90.5%, 평균 입자 크기: 197 ㎛) 을 얻었다. 생성된 D 형태 결정은 845 ppm 의 잔류 용매 함량을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 상기 D 형태 결정이 정제 제조용 주성분으로 사용되는 경우, 타정 장해는 관찰되지 않았다.

화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 C 형태 결정을 실시예 4 또는 5 에 따라 유사하게 처리하여, E 형태 결정을 경유하여 D 형태 결정을 얻었다 (실시예 6 내지 8).

[비교예 1]

화합물 (I) 의 푸마레이트 염 (10.8 kg) 을 25℃ 에서 에틸 아세테이트 (87.6 kg) 및 메탄올 (8.5 kg) 의 혼합 용매 중에서 용해시켰다. 용액을 농축한후, 에틸 아세테이트 (80.8 kg) 를 25℃ 에서 농축 잔류물에 첨가하고, 이어서 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 C 형태 결정을 얻었다. 물 (1.5%, 1.3 kg) 을 첨가한 후, 상기 C 형태 결정을 15℃ 로 냉각시켜 1 시간 동안 교반하여, D 형태 결정으로의 전환을 확실히 하였다. 현탁액을 -10℃ 로 추가 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 결정을 원심분리하여 습윤된 D 형태 결정 (12.7 kg) 을 얻었다. 상기 습윤된 D 형태 결정을 60℃ 에서 16 시간 동안 감압 하에 건조하여, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 D 형태 결정 (10.8 kg, 수율 87.4%, 평균 입자 크기: 82 ㎛) 을 얻었다. 상기 D 형태 결정이 정제 제조용 주성분으로 사용되는 경우, 타정 장해가 관찰되었다.

화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 C 형태 결정을 비교예 1 에 따라 유사하게 처리하여, E 형태 결정을 경유하지 않고 D 형태 결정을 얻었다 (비교예 2).

표 1 은 E형 결정을 통해 제조된 D형 결정 (실시예 2 내지 8) 및 선행 기술의 D형 결정 (비교예 1 및 2) 의 물성을 요약한다.

	물의백분율(%)	E형 결정을 경유하여 제조됨	E형 결정을 D형 결정으로 전환시키는 조건	건조 조건	잔류용매함량(ppm)	입자 크기(㎛)	타정 장해
실시예2	2.4	전부	15℃, 3hr ->-10℃	감압하60℃,8hr	78	302	-
실시예3	2.6	전부	15℃, 6hr ->-10℃	감압하60℃,8hr	-	197	-
실시예4	2.0	일부	15℃, 1hr ->-10℃	감압하60℃,28hr	988	141	없음
실시예5	2.0	일부	15℃, 1hr ->-10℃	감압하60℃,10hr	845	197	없음
실시예6	2.0	일부	13℃, 0.5hr->-10℃	감압하60℃,9hr	1049	-	-
실시예7	2.0	일부	15℃,1hr ->-10℃	감압하60℃,6hr	647	163	없음
실시예8	2.0	일부	15℃,1hr ->-10℃	감압하60℃,10hr	893	185	없음
비교예1	1.5	없음	-	감압하60℃,16hr	2228	82	있음
비교예2	1.5	없음	-	감압하45℃,20hr	1610	61	있음

본 발명에 따른 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 E 형태 결정은 잔류 용매의 감소된 함량 및 제형에 대한 높은 안정성을 포함하는 우수한 성질을 갖는 D 형태 결정을 제조하는 것을 가능케 한다. 더욱 구체적으로, E 형태 결정은 (1) 우수한 품질을 갖는 의약품을 제공하고, (2) 의약품의 유효한 제제를 제공하는 것을 특징으로 하므로; 의약 제제에 있어 특히 유용하다.

Claims

Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는, 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마레이트 염의 E형 결정:

[화학식 I]

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화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 C형 결정을 에틸 아세테이트와 물의 혼합 용매 중에서 20℃ 내지 40℃ 로 처리하는 것을 포함하는, Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마레이트 염의 E형 결정의 제조 방법:

[화학식 I]

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Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 E형 결정을 경유하여 수득가능한, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마레이트 염의 D형 결정:

[화학식 I]

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제 3 항에 있어서, 상기 결정이 1500 ppm 이하의 잔류용매 함량을 갖는 D형 결정.
제 3 항에 있어서, 상기 결정이 1000 ppm 이하의 잔류용매 함량을 갖는 D형 결정.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정이 90㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 화합물.
제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정이 100㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 화합물.
Cu-Kα방사에 의한 X-선 회절법에 의해 측정되어, 5.6°및 10.4°의 회절각 (2θ) 에서 강한 X-선 회절 피크를 갖는 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 E형 결정을 경유하여 D형 결정을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 푸마레이트 염의 D형 결정의 제조 방법:

[화학식 I]

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제 8 항에 있어서, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 D형 결정은 1500 ppm 이하의 잔류용매 함량을 갖는 방법.
제 8 항에 있어서, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 D형 결정은 1000 ppm 이하의 잔류용매 함량을 갖는 방법.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 D형 결정은 90㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I) 의 푸마레이트 염의 D형 결정은 100㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 방법.