JP5307106B2 - モダフィニル多形相 - Google Patents

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Description

本発明は、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）多形相、その製造方法、医薬組成物及びモダフィニル多形相を含む治療方法に関する。
式（Ｉ）のモダフィニル（Ｃ15Ｈ15ＮＯ2Ｓ）、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド又は２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドは、覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体であり、その構造は、米国特許第４，１７７，２９０号（「２９０特許」）に記載されており、そのラセミ化合物は、米国食品医薬品局によってナルコレプシーの治療に使用できることが判明している。
Figure 0005307106
ラセミ混合物の製造方法は、上記２９０特許に記載されている。左旋性異性体の製造方法は、更に米国特許第４，９２７，８５５号に記載されている（いずれもここに参考として示した）。
モダフィニルは、マウスに興味深い神経精神薬理活性を有する化合物として記載されている（米国特許第４，１７７，２９０号）。モダフィニルはまた、サルの夜間活動（night activiy）の増大を著しく誘起する（Y.Duteil et al.,Eur.J.Pharmacol.,1990;180:49）。モダフィニルは、特発性の睡眠過剰及びナルコレプシーの治療のために、ヒトで首尾よく試験されてきた（Bastuji et al.,Prog.Neuropsych.Biol.Psych.,1988;12:695）。
モダフィニルは、中枢神経系の活性の薬剤として、パーキンソン病の治療（米国特許第５，１８０，７４５号）、虚血からの脳組織の保護（米国特許第５，３９１，５７６号）、尿失禁及び便失禁の治療（米国特許第５,４０１，７７６号）及び睡眠時無呼吸及び中枢起源の障害の治療（米国特許第５，６１２，３７９号）に有用な薬剤として記載されている。
米国特許再出願第３７，５１６号は、かなりの割合で大きな粒子を含有する調製物よりも、より効果的で安全である約２００ミクロンよりも小さい規定粒径のモダフィニルの調製物について記載している。
加えて、ラセミ化合物としてのモダフィニルに関する特許、米国第４，９２７，８５５号は、憂鬱及びアルツハイマー病に苦しむ患者に存在する障害を治療するために、左旋性異性体の使用を開示している。
モダフィニルラセミ化合物に関する他の治療処方は、ごく最近の特許出願に開示されている。例えば、国際出願の国際公開第００／５４６４８号パンフレットは、スタイナー病の不眠症障害の治療に関し、国際出願の国際公開第９９／２５３２９号パンフレットは、モルヒネ鎮痛薬を投与されている癌患者の睡眠過剰の治療に関する。他の周知な治療処方は、注意不足過敏（注意欠陥過活動性障害）の治療、倦怠及び／又は疲労、特に多硬化症に関連する倦怠及び／又は疲労の治療（国際出願の国際公開第０１／１２１７０号パンフレット）、並びにモダフィニルが食欲増進薬として活性がある食事行動障害の治療（国際出願の国際公開第０１／１３９０６号パンフレット）を含む。国際出願の国際公開第０１／１３９０６号パンフレットもまた、高用量での改善は見られず、認識機能を刺激するために、低用量のモダフィニル（１〜７５ｍｇ/日）の使用を示唆している。
国際出願の国際公開第０２／１０１２５号パンフレットは、多相モダフィニル及びその製造方法を開示している。
本発明は、ＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ ＩＩＩ］）、ＣＲＬ４０４７６形ＩＶ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ ＩＶ］）、ＣＲＬ４０４７６形Ｖ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ Ｖ］）、ＣＲＬ４０４７６形ＶＩ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ ＶＩ］）及びＣＲＬ４０４７６形ＶＩＩ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ ＶＩＩ］）（形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩとも略される）と呼ばれる、モダフィニルラセミ化合物の５種の新規な多相形、並びにモダフィニル溶媒和物を提供する。形Ｉ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ Ｉ］）の主な物理的、薬学的、生理的及び生物学的な相違を示した。
従って、本発明はまた、当該形及び新規なモダフィニル溶媒和物、すなわちアセトニトリル溶媒和物の製造方法を提供する。更に、本発明はまた、他の新規なモダフィニル種のモダフィニル溶媒和物固溶体を記載する。
本発明はまた、当該形を含む医薬組成物を提供する。特に、形ＩＶを含む組成物及び形Ｖを含む組成物を提供する。
本発明はまた、モダフィニルが有用な疾患及び症状の治療方法を提供する。特に、当該新規な方法は、上記の特定の特許及び出願に記載の治療処方と同様な治療処方であり、参考としてここに示した。
本発明はまた、新規な形及び組成物の製造のための方法を提供する。
モダフィニル形ＩＶを含む組成物は、形Ｉを用いて等価な治療効果を得るために一般的に使用される濃度よりも低い用量濃度で、モダフィニルを含むことができる。よって、モダフィニル形ＩＶは、（例えばナルコレプシー患者又は他の治療上の兆候に見られる睡眠過剰の症状に対する）モダフィニルの初期治療効果を遅延又は変更することなく、有利にモダフィニル形Ｉに代わって、モダフィニル形Ｉの経口バイオアベイラビルティを向上させることができる。
図１は、ＣＲＬ４０４７６形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図２は、ＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図３は、ＣＲＬ４０４７６形ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図４は、ＣＲＬ４０４７６形Ｖの粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図５は、ＣＲＬ４０４７６形ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図６は、モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図７は、モダフィニルのクロロホルム溶媒和物固溶体の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図８は、モダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物固溶体の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図９は、モダフィニルのジオキサン溶媒和物固溶体の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図１０は、モダフィニルのクロロホルム−テトラヒドロフラン溶媒和物固溶体の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図１１は、モダフィニルのクロロホルム−ジオキサン溶媒和物固溶体の粉末Ｘ線回折パターンを表す。 図１２は、形ＶＩ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＶＩ]）の６０℃における完全な吸収及び脱吸収等温線（タイプＶＩ）を表す。 図１３は、ＣＲＬ４０４７６形ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを表す。
物理化学的条件（例えば、結晶化溶媒、温度、濃度、ろ過法等）を変化させながら、結晶化によって出発医薬物質の製造及び処理を改善するべく実験的研究を探求してきたところ、本発明者は、現在、ＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ ＩＩＩ］）、ＣＲＬ４０４７６形ＩＶ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ ＩＶ］）、ＣＲＬ４０４７６形Ｖ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ Ｖ］）、ＣＲＬ４０４７６形ＶＩ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ ＶＩ］）及びＣＲＬ４０４７６形ＶＩＩ（ＣＲＬ４０４７６-［ｆ ＶＩＩ］）（形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩとも略される）と呼ばれる、モダフィニルラセミ化合物の５種の新規な多相形を発見した。
本発明者は、更に、「２９０特許」に記載された方法によって調製されるモダフィニルが、ここでは、「ＣＲＬ４０４７６形Ｉ」（又はＣＲＬ４０４７６−[ｆ Ｉ]）言われる多相の形で製造されることを、発見した。ＣＲＬ４０４７６形Ｉは、ｄが平面間隔を、Ｉ/Ｉ0が相対強度を表す、以下の粉末Ｘ線回折パターン（図１）を有する。
Figure 0005307106
モダフィニル形ＩＩと呼ばれる不安定な多相も特定した。
本発明者は、更に、当該多相が、形Ｉとは著しく異なった物理的、薬学的、生理学的又は生物学的性質を示すことを意外にも示した。
モダフィニルの新規な結晶形類は、当該結晶形に独特であって、アモルホスのモダフィニルやモダフィニルの他の全ての結晶形とは区別できるフィンガープリントを形成する粉末Ｘ線回折パターンにそれぞれ特徴がある。
Ｘ線回折データは、粉末Ｘ線回折メーターとして、λが１．５４０Åのニッケルをフルター処理した銅照射機能（４０ＫＶの加速装置の速度、４０ｍＡのチューブ電流）と、測定中の試料のスピン回転（角度：３〜４０°（２θ）；０．０４°の速度（２θ）.ｓ-1、０．０４°のステップサイズ；優越方位での試料調製）機能を備えた、Ｄ５００５システムを使用して測定した（Siemens,AG,Karlsruhe,Germany,data method Eva5.0）。強度は、試料の調製、設置方法及び装置のバリエーションによって変化することが理解できよう。２θの測定は、装置のバリエーションによって影響され、その結果、ピークの帰属は、プラスナイナスで０．０４°変化する。そのため、当業者であれば、ｄ間隔が回折パターンの本質を構成していることを理解できよう。ｄ間隔は、ブラッグの関係式[２ｄｓｉｎθ＝ｎλ、ここで、ｄはｄ間隔（Å）、λは銅照射波長、θは結晶の回転角度（°）を示す] を満たす場合に、当該関係式を使って計算される。
異なったモダフィニル多相形の特定の表面積は、窒素吸収等温線を記録し、Brunauer,Emett and Teller(B.E.T)計算法を使って測定した（Coulter TM SA 3100 TM Analyser）。
＜新規モダフィニル多相形＞
モダフィニル形ＩＩＩ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＩＩＩ]）
本発明はまた、ＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩを提供する（図２）。
ＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩは、ｄが平面間隔を、Ｉ/Ｉ0が相対強度を表す、粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
Figure 0005307106
９．８７、６．２５、５．０９．４．９３、４．３６及び４．２１（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。これらの内で、９．８７、６．２５、５．０９．４．９３及び４．３６（Å）の平面ｄ間隔は最も特徴的である。モダフィニル形ＩＩＩは、１５９℃の融解分解温度を有する。
モダフィニル形ＩＶ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＩＶ]）
本発明はまた、ＣＲＬ４０４７６形ＩＶを提供する（図３）。
ＣＲＬ４０４７６形ＩＶは、ｄが平面間隔を、Ｉ/Ｉ0が相対強度を表す、以下の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
Figure 0005307106
１３．１、６．５７及び３．９５（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。これらの内で、１３．１及び３．９５（Å）の平面ｄ間隔は最も特徴的である。モダフィニル形ＩＶは、当該多相に特徴的な１６１℃の融解分解温度を有する。
モダフィニル形ＩＶ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ Ｖ]）
本発明はまた、ＣＲＬ４０４７６形Ｖを提供する（図４）。
ＣＲＬ４０４７６形Ｖは、ｄが平面間隔を、Ｉ/Ｉ0が相対強度を表す、以下の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
Figure 0005307106
８．４４、５．６８、５．２９、４．６４、４．５６、３．８７及び３．８０（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。これらの内で、８．４４、５．２９、４．６４、３．８７及び３．８０（Å）の平面ｄ間隔は最も特徴的である。モダフィニル形Ｖは、１５９℃の融解分解温度を有する。
モダフィニル形ＩＶ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＶＩ]）
本発明はまた、ＣＲＬ４０４７６形Ｖを提供する（図５）。
ＣＲＬ４０４７６形ＶＩは、ｄが平面間隔を、Ｉ/Ｉ0が相対強度を表す、以下の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
１２．１、８．４７、４．９８、４．２３及び４．０３（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。これらの内で、１２．１、８．４７、４．９８及び４．０３（Å）の平面ｄ間隔は最も特徴的である。モダフィニル形ＶＩは、１５９℃の融解分解温度を有する。
モダフィニル形ＩＶ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＶＩＩ]）
本発明はまた、ＣＲＬ４０４７６形Ｖを提供する（図１３）。
ＣＲＬ４０４７６形ＶＩＩは、ｄが平面間隔を、Ｉ/Ｉ0が相対強度を表す、以下の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
１２．７、８．４２、６．４５、４．２３及び３．９１（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。これらの内で、１２．７、６．４５及び３．９１（Å）の平面ｄ間隔は最も特徴的である。モダフィニル形ＶＩＩは、１５８℃の融解分解温度を有する。
＜新規なモダフィニル溶媒和物＞
４種のモダフィニル多相形の発見に加えて、本発明はまた、モダフィニルのアセトニトリル溶媒和物を提供する。本発明はまた、一般式：
モダフィニル−[（テトラヒドロフラン）ｘ−（クロロホルム）ｙ−（ジオキサン）ｚ]
[式中、ｘ、ｙ及びｚは、
Figure 0005307106
 で定義される。]
に相当するモダフィニル溶媒和物固溶体を提供する。
熱力学的観点から、当該固溶体は、ｘ、ｙ及びｚの値に関らず単一相を構成する。モダフィニルの固溶体は、モダフィニル溶媒和物固溶体と言われる。
「溶媒物」とは、溶質分子及び溶媒分子の両方を含む独自の結晶格子を有する組織的構造を意味する。本発明の溶媒和物は、１モダフィニル分子につき約１溶媒分子の決まった割合を有する正確な溶媒和物である。本発明の溶媒和物は、特に次の反応の中間体として、異なったモダフィニル多相の調製のための中間体として、更に特に、直接結晶化によって、特に高収率では容易に得られない形、すなわち形Ｖ及びＶＩを得るために、特に有用である。
下記表は、新規モダフィニル溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを表す。アセトニトリルモダフィニル溶媒和物（図６）は、ｄが平面間隔をＩ/Ｉ0が相対強度を表す、次の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
Figure 0005307106
１３．３、８．６２、４．４２、４．３７及び３．９５（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。
クロロホルムのモダフィニル溶媒和物固溶体（ｙは１）（図７）は、ｄが平面間隔をＩ/Ｉ0が相対強度を表す、次の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
６．２７、４．９２、４．４４、４．２９、４．１８、３．９６及び３．４８４（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。
テトラヒドロフランのモダフィニル溶媒和物固溶体（ｘは１）（図８）は、ｄが平面間隔をＩ/Ｉ0が相対強度を表す、次の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
Figure 0005307106
１３．２、８．６６、６．３３、４．３１及び３．９５（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。
ジオキサンのモダフィニル溶媒和物固溶体（ｚは１）（図９）は、ｄが平面間隔をＩ/Ｉ0が相対強度を表す、次の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
８．０３、５．６９、４．５０、４．０２及び３．５４（Å）の平面ｄ間隔は、とりわけ特徴的である。
ｘ、ｙ及びｚの中間値を有するモダフィニル溶媒和物固溶体に関し、Ｘ線回折パターンの平面間隔及び相対強度はいずれも、上記の極限状況、すなわち、ｘが１、ｙが１又はｚが１の間で変化してもよい。バリエーションの例を以下に示す。クロロホルム−テトラヒドロフランモダフィニル溶媒和物固溶体[ｘとｙとの和が１で、かつ１/１（v/v）のクロロホルム−テトラヒドロフラン溶液から調製される]（図１０）は、ｄが平面間隔をＩ/Ｉ0が相対強度を表す、次の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
クロロホルム−ジオキサンモダフィニル溶媒和物固溶体[ｙとｚとの和が１で、かつ１/１（v/v）のクロロホルム−ジオキサン溶液から調製される]（図１１）は、ｄが平面間隔をＩ/Ｉ0が相対強度を表す、次の粉末Ｘ線回折パターンを与える。
Figure 0005307106
Figure 0005307106
＜ＣＲＬ４０４７６形Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの調製方法＞
本発明はまた、ＣＲＬ４０４７６形Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの効率的な調製方法を提供する。
溶媒和物形成によるモダフィニル多相ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの調製方法
本発明の第一の方法では、モダフィニル多相形は、次のステップ：
i)モダフィニル溶媒和物固溶体でもあり得るモダフィニル溶媒和物を調製すること、及び
ii)当該モダフィニル溶媒和物を脱溶媒和して、特定の多相形を得ること
を含む一般的な方法に従って、高純度で調製できる。
「脱溶媒和する」及び「脱溶媒和」とは、溶媒和物を多相に変換するために、ほとんど又は全ての溶媒分子、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上の溶媒分子溶媒和物をから除去することを意味する。
モダフィニル溶媒和物の調製
モダフィニル溶媒和物は、
i)アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム及びジオキサン、又はこれらの混合物からなる群より好ましく選ばれる溶媒中に、いかなる物性種でもよいモダフィニルを溶解すること；及び
ii)当該溶液からモダフィニル溶媒和物を結晶化すること；
によって調製してもよい。
当該溶液の温度は、選ばれる溶媒又は溶媒混合物の常圧下で、好ましくは室温から１１０℃、より好ましくは沸点温度である。好ましくは、調製物を溶解が完了するまで攪拌する。
モダフィニル溶媒和物は、冷却又は表面冷凍（chilling）、結晶種及び溶液の一部の濃縮を含む慣用的方法によって当該溶液から結晶化してもよい。好ましい具体例としては、ゆっくり冷却して、常圧下、約２０℃で溶液の一部を濃縮することが挙げられる。結晶は好ましくはろ過によって分離する。
好ましいモダフィニル溶媒和物の調製の具体例としては、
i)溶媒又は溶媒混合物を沸点温度で加熱し、次いで、モダフィニルを飽和するまで少しずつ添加すること（完全に溶解させるために追加の溶媒を加えてもよい）、及び
ii)得られた溶液を好ましくはゆっくりと室温まで冷却し、モダフィニル溶媒和物、好ましくはモダフィニル溶媒和物結晶を（通常、常圧下、室温で放置することにより）得ること
が挙げられる。
モダフィニル溶媒和物の脱溶媒和
上記方法の脱溶媒和の条件は、モダフィニル多相形の性質を決める重要なルールである。すなわち、例えば、クロロホルム溶媒和物は、脱溶媒和の条件よれば、異なった多相形、形ＩＩＩ及び形Ｖにそれぞれなり得る。一般的に、脱溶媒和としては、常圧又は減圧下で過熱することにより当該モダフィニル溶媒和物を乾燥すること、あるいは最初に減圧濾過し、次いで常圧又は減圧下で過熱することを含む。加熱温度は、圧力、所望の脱溶媒和速度及び所望の多相形により変えてもよい。脱溶媒和の条件は、ここで、各多相形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩについて更に詳述する。
直接結晶化によるモダフィニル多相形Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶＩＩの調製方法
本発明の第二の方法は、モダフィニル多相形は、次のステップ：
i)いかなる物性種でもよいモダフィニルを溶媒、好ましいくはクロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びメタノールに溶解すること；
ii)当該溶媒からモダフィニル多相形を結晶化すること；及び
iii)当該溶媒からモダフィニル多相形を分離すること;
を含む一般的方法に従って調製できる。
上記方法では、選ばれた溶媒の性質及び選ばれた結晶化の条件は、いかなる多相形の調製にも使用できる。結晶化溶媒及び条件は、各多相形、すなわち当該方法に従って得られる多相形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩ各々について、ここで開示する。
好ましい具体例は、溶媒を沸騰下に過熱することによりモダフィニルを溶解し、次いでモダフィニルを飽和するまで少しずつ添加することを含む。追加の溶媒は、溶解を完全にするため加えてもよい。
モダフィニル多相形は、冷却又は表面冷凍（chilling）、結晶種及び溶液の一部の濃縮を含む慣用的方法によって、あるいは沈殿、好ましくは水の添加によって、当該溶液から結晶化してもよい。好ましい具体例としては、標準的冷却法による当該溶液を急速に冷却することが挙げられる。別の好ましい具体例としては、水、好ましくは冷水を加えることによって結晶を沈殿させることが挙げられる。モダフィニル多相形は、ろ過及び遠心を含む慣用的方法によって単離してもよい。
モダフィニル形Ｉは、熱力学的に安定な形（室温で）で確認される。形Ｉは、結晶化により、好ましくは常圧下、室温で得られる。モダフィニルの濃度は、溶媒和物の調製又は結晶化によるモダフィニルの直接調製に基準となる要因ではない。しかしながら、モダフィニルの濃度を各溶媒の飽和値に近づけて使用すると、特に便利である。
多相は、特定の表面積又は特定の粒径で調製することができる。特定の表面積は、直接結晶化を経る方法における結晶化条件及び乾燥条件（特に、モダフィニル濃度、種及び冷却）、並びに溶媒和物形成を経る方法における脱溶媒和条件により変えてもよい。
モダフィニル形Ｉ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ Ｉ]）の調製方法
系Ｉは、室温で直接結晶化を経る方法により、あるいは次のステップ：
i)溶媒、好ましくはメタノール、２−メトキシエタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる溶媒中、又はこれらの溶媒の一種と水との混合物中で、モダフィニルを溶解すること；
ii)当該溶液の一部を、好ましくは常圧下、２０℃〜１２０℃の範囲の温度で、より好ましくは約１０〜２０日間の反応時間で約２０℃で濃縮することにより結晶化すること、又は２０℃以下、好ましくは−１０℃以下で、当該溶液を一定の制御冷却することにより結晶化すること；及び
iii)当該溶媒からモダフィニル形Ｉを分離すること；
を含む制御冷却を用いることにより、高純度で調製できる。
形Ｉは、２０℃で最も安定な形であるが、これは、室温で激しく攪拌しながら、前記の種を加えるかあるいは加えないかして、メタノール、２−メトキシエタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの溶媒の一種と水との混合溶媒中で、長時間のスラリーによって、多相形又は溶媒和物から調製してもよい。「長時間のスラリー」とは、平衡条件に達するのに十分な時間であると理解できる。
モダフィニル形ＩＩＩ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＩＩＩ]）の調製方法
形ＩＩＩは、
i)ジオキサン、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物及びアセトニトリルから選ばれる溶媒からモダフィニル溶媒和物を調製すること；及び
ii)得られたモダフィニル溶媒和物を加熱することによって当該モダフィニル溶媒和物を脱溶媒和して、モダフィニル形ＩＩＩを得ること
を含む溶媒和物形成方法により、高純度で調製できる。
上記方法の好ましい具体例としては、ステップii)が、好ましくは１１０℃〜１４０℃の範囲で常圧下、より好ましくは１１０℃で１２時間、先で得られた結晶を加熱することにある。
形ＩＩＩは、次のステップ：
i)モダフィニルをアセトニトリル、クロロホルム、テトラヒドロフラン及びメタノーからなる群より選ばれる溶媒に溶解すること；
ii)当該溶媒からモダフィニルを結晶化すること；及び
iii)当該溶媒を分離して、モダフィニル形ＩＩＩを得ること
を含む直接結晶法によって高純度で調製できる。
当該方法の好ましい具体例は、溶媒がアセトニトリル、クロロホルム又はテトラヒドロフランである場合に、ステップii)が、前記溶液を５℃まで、急激に、通常は１０℃/分の速度で冷却することを含む。
選択された溶媒がメタノールである場合、ステップii)が、モダフィニル溶液を、急激に、通常は−０．５℃/分〜−１０℃/分の範囲の温度の冷却速度で冷却すること、あるいは１〜９倍体積の水をメタノール溶液に攪拌しながら加えて、５０/５０〜１０/９０(v/v)の最終体積のメタノール／水混合物を得ることにより、モダフィニルを沈殿させることを含んでもよい。上記冷却速度は、熱力学的に安定な形Ｉの形成を避けるには十分に高いはずである。
ステップii)の好ましい具体例では、１．２５体積のメタノールに対して１体積の水を攪拌しながら加えて、５０/５０(v/v)の最終体積のメタノール／水混合物を得ることにより、モダフィニルは沈殿する。
好ましくは、ステップiii)は、得られた結晶のろ過及び乾燥を含む。
形ＩＩＩは、形Ｖ、形ＶＩ又は他のモダフィニル溶媒和物から、
i)モダフィニル形Ｖもしくは形ＶＩ又はモダフィニル溶媒和物を１１０℃〜１３０℃、好ましくは１３０℃の温度で加熱すること；及び
ii)変換が完了するまでの十分な時間、室温で冷却すること
により、高純度で調製してもよい。
好ましい具体例では、モダフィニル形ＩＩＩは、０．３〜１．０ｍ2/ｇ、好ましくは０．５ｍ2/ｇの特定の表面積を有する。
モダフィニル形ＩＶ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＩＶ]）の調製方法
形ＩＶは、
i)テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジオキサン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒から、モダフィニル溶媒和物を調製すること；及び
ii)モダフィニル溶媒和物を脱溶媒和して、モダフィニル形ＩＶを得ること
を含む溶媒和物形成方法により高純度で調製できる。
好ましい脱溶媒和の温度は、常圧下で２０℃〜３０℃の範囲、より好ましく約１月間、約２０℃である。当該方法の好ましい具体例は、ステップii)が約２０℃で数週間以上、溶媒をゆっくり濃縮することにより、予め得られた溶媒和物を脱溶媒和することを含む。
形ＩＶは、次のステップ：
i)モダフィニルをメタノールに溶解すること；
ii)同じ体積の水を加えることにより、好ましくは当該タノール溶液に対して５０/５０〜９０/１０（v/v）の範囲の割合で水を加え、攪拌せずに、当該溶媒からモダフィニルを結晶化すること；及び
iii)母液を分離して、モダフィニル形ＩＶを得ること
を含む直接結晶法によって高純度で調製できる。
当該方法の好ましい具体例は、ステップii)が、攪拌せずに当該溶液に冷水を注ぐことを含み、かつステップiii)が、得られた混合物を大表面積フィルターでろ過し、残渣性メタノールをほとんど除き、次いで単離した固体を換気付き乾燥機で８０℃で乾燥することを含む。
好ましい具体例では、モダフィニル形ＩＶは、０．２〜１．０ｍ2/ｇ、好ましくは０．７ｍ2/ｇの特定の表面積で得られる。
モダフィニル形Ｖ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ Ｖ]）の調製方法
形Ｖは、
i)テトラヒドロフラン、ジオキサン及びクロロホルムからなる群より選ばれる溶媒又はこれらの混合物から、モダフィニル溶媒和物を調製すること；及び
ii)モダフィニル溶媒和物を脱溶媒和して、モダフィニル形Ｖを得ること、好ましくはモダフィニル溶媒和物を適当な温度で加熱してモダフィニル形Ｖを得ること
を含む溶媒和物形成方法により高純度で調製できる。
テトラヒドロフランの場合、好ましい脱溶媒和の温度は、常圧下で４０℃〜７０℃の範囲、より好ましくは約５時間、約６０℃である。最も好ましい具体例は、真空下でろ過し、次いで結晶を４０℃〜７０℃の範囲まで、好ましくは約５時間、約６０℃まで約５時間加熱することである。
ジオキサンの場合、好ましい脱溶媒和の温度は、常圧下で２０℃〜３０℃の範囲、より好ましくは約１週間、約２０℃である。最も好ましい具体例は、真空下でろ過し、次いで６０℃〜９０℃の範囲まで、好ましくは約５時間、約９０℃まで約５時間加熱することである。
クロロホルムの場合、好ましい脱溶媒和の温度は、常圧下で６０℃〜９０℃の範囲、より好ましくは約１時間、約８０℃である。最も好ましい具体例は、真空下でろ過し、次いで常圧下で７０℃〜１００℃の範囲まで、好ましくは約５時間、約９０℃で約５時間加熱することである。
好ましい具体例では、モダフィニル形Ｖは、２〜１４ｍ2/ｇ、好ましくは１１ｍ2/ｇの特定の表面積で得られる。
モダフィニル形ＶＩ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＶＩ]）の調製方法
形ＶＩもまた、
i)アセトニトリルからモダフィニル溶媒和物を調製すること；及び
ii)モダフィニル溶媒和物を脱溶媒和して、モダフィニル形ＶＩを得ること
を含む溶媒和物形成方法により高純度で調製できる。
好ましい脱溶媒和の温度は、１０℃〜３０℃の範囲であり、より好ましくは常圧下にて２５℃で約３日間、又は減圧下にて約６時間である。
好ましいい具体例では。モダフィニル形ＶＩは、特定のBrunauer Emett Teller分類に従ってタイプＶＩとして分類される特定の性質を有して得られる（図１２）。
モダフィニル形ＶＩＩ（ＣＲＬ４０４７６−[ｆ ＶＩＩ]）の調製方法
形ＶＩＩは、次のステップ：
i)モダフィニル溶媒和物をアセトンに溶解すること；
ii)当該アセトン溶液に基いて、５０/５０〜９０/１０(v/v)の範囲の体積の水を攪拌せずに加えることにより、上記の溶媒から結晶化すること；及び
iii)当該溶媒を分離して、ＣＲＬ４０４７６形ＶＩＩを得ること
を含む直接結晶化により高純度で調製できる。
上記方法の好ましい具体例では、ステップi)から得られる溶液を、微細な不溶粒子を除去するためにグラスフィルター上で続いてろ過する。
上記方法の好ましい点では、ステップii)は、ステップi)の溶液を、場合によりろ過して、攪拌せずに冷水に注ぐことを含む。
好ましくは、得られた混合物は、攪拌せずに室温で、すなわち約２０℃で、大量のモダフィニルを結晶化させるために十分な時間、例えば約１２時間放置する。
好ましくは、ステップiii)は、ステップii)から得られる混合物を大表面積フィルターでろ過することを含む。
＜モダフィニル形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩを含む医薬組成物＞
モダフィニル形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩは、種々の医薬組成物及び剤形に製剤化できる。
剤形及び組成物は、投与経路によって異なる。経口経路、粘膜経路（例えば眼の、鼻腔内の、肺の、腸の、胃の、直腸の、膣の又は尿管の経路）あるいは非経口経路（例え皮下の、皮内の、筋肉の、静脈内の又は腹腔内の経路）を含むいかなる投与経路も考えられる。
ここで所望の医薬組成物は、最も好ましくは経口投与であり、好ましくは、ここで述べた特許及び出願に記載の、錠剤、カプセル、粉末、丸薬、液体／懸濁液もしくはゲル／懸濁液又はエマルション、凍結乾燥物及び他の全ての異なった剤形などの医薬形態（ドラッグ・デリバリー・システム）での経口投与であり、より好ましくは錠剤、カプセル及び、液体／懸濁液もしくはゲル／懸濁液の剤形での経口投与である。投与媒体は、多相を安定化し得る、１以上の薬学的に許容される担体（例えば、多相の油中懸濁液）を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は、場合により、モダフィニル形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩを、互いに又は１以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。
好適な賦形剤は、特に、経口投与に関しては、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖類等の充填剤；例えばトウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、馬鈴薯でんぷん、ゼラチン、ガム・トラガカンス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース調製物である。
好適な結合剤は、例えばポピドン、コポピドン、デキストラン、デキストリン、シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等の誘導体である。
アスパルテーム、サッカリン、ナトリウム・シクラメート等の甘味料も、香料剤と同様に添加できる。
好適な界面活性剤及び乳化剤は、特にポリソルベート２０、６０、８０、スクロエステル（７−１１−１５）、ポロキサマー１８８、４０７、ＰＥＧ３００、４００、ソルビタン・ステアレートである。
ミグリオール８１０、８１２、グリセリド及びプロピレングリコールの誘導体等の溶解剤も添加できる。
必要ならば、交差結合ポリビニルピロリドン、交差カルメロース・ナトリウム、アルギン酸、ナトリウム・アルギン酸等のこれらの塩などの崩壊剤を加えてもよい。マグネシウム・ステアレート、ロイシン、マグネシウム・ステアリルフマレート、ベヘン酸及びそれらの誘導体などの潤滑剤を添加できる。
本発明の医薬組成物はまた、形Ｉ及び／又は他の活性もしくは不活性成分を含む他のモダフィニル結晶形を、１以上のモダフィニル形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩと混合して含有してもよい。
ここで用いる「薬学的に許容される担体」とは、いずれか及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗生物質剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。医薬活性物質にための当該媒体及び薬剤の使用は、当該分野ではよく知られている。慣用的な媒体又は薬剤が活性成分と相容れない範囲を除いて、これらは、治療組成物中に使用できると考えられる。補助的な活性成分もまた当該組成物中に添加することができる。
担体は、体内での溶解性、吸収、風味、色又は媒体の構成又は内容を助ける薬剤を含む。表皮性パッチ等による局所投与又は薬物の直接注射による投与もまた好ましい。
剤形ユニットは、好ましくは約５〜約８００ｍｇ、より好ましくは約２５〜約４００ｍｇ、更に好ましくは約５０〜約３００ｍｇ、最も好ましくは約５０〜２００ｍｇのモダフィニルを含有する。
投与に用いられるモダフィニル多相の用量は、種々のパラメーターの一機能、特に、使用する投与方法の、関連病状の、使用する多相形の、あるいは所望の治療期間の一機能として利用することができる。
ここで記載した結晶性モダフィニル形ＩＶは、形Ｉに代わって、適当な医薬組成物に製剤化することができる。かかる医薬組成物を用いると、より低用量で等価な治療効果が得られるすなわち、例えば、心身に潜在的に有害な要因となる相互作用又は厄介な薬物どうしの相互作用等のモダフィニル−モノオキシゲナーゼ（ｃｙｔＰ４５０）相互作用を減じることによって、モダフィニルの利益／危険の割合を向上させることができる。
好ましくは、モダフィニル形ＩＶを含む組成物は、同じ目的のために一般的に用いられる形Ｉの濃度に比べて、約５〜約５０％、より好ましくは約１０〜約３０％、更に好ましくは約１５〜約２５％、最も好ましくは約２０％低い用量濃度に特徴がある。
またここで証明したように、モダフィニル形Ｖを含む組成物は、モダフィニルの覚醒促進活性の遅延を誘起する。よって、モダフィニルラセミ体である形Ｉをモダフィニルラセミ体である形Ｖに代えることにより、モダフィニルの（ナルコレプシー患者又は他の治療上の兆候に見られる睡眠過剰の症状に対する）治療効果の遅延を減じる。ここで述べた結晶性モダフィニル形Ｖは、形Ｉに代わって、ここで述べた適当な医薬組成物に製剤化することができる。効果の遅延を減ずる当該モダフィニル形の使用は、全ての病状において興味が持たれ、正常な不眠症レベル（特に過剰睡眠エピソードが社会的又は職業的生活に間現れる場合のナルコレプシー患者、倦怠症候群、交替制の仕事、時差ぼけ等）を急速に元に戻すために重要である。
＜使用方法＞
モダフィニル形ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩは、
−睡眠障害：
−重度の疼痛を緩和するためにモルヒネ鎮痛薬を投与された癌患者の特発性睡眠過剰及び睡眠過剰を含む睡眠過剰、
−睡眠時無呼吸、病気に関連する過剰睡眠、閉塞型睡眠時無呼吸症候群
−ナルコレプシー等の眠気、過剰眠気、ナルコレプシーに関連する過剰眠気；
−パーキンソン病等の中枢神経障害；
−虚血からの脳組織保護；
−注意障害：
−スタイナー病に関連する不眠症を含む不眠症、
−注意障害、例えば注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＡ）に関連する；
−倦怠及び疲労、特に多硬化症及び他の神経変性障害に関連する障害；
−弱太陽光（日没）に関連する憂鬱、憂鬱気分；
−精神分裂症、
−交替制の仕事、時差ぼけを含む時間的ずれ；
−モダフィニルが食欲増進薬として作用する食欲増進薬；
−刺激認識機能として作用する食事行動障害；並びに
−低用量での認識機能の刺激
を含む種々の疾患及び症状の治療に有用である。
再吸収率が全体的に改善されたため、モダフィニル形ＩＶは、例えば、肝臓のモノオキシゲナーゼ（ｃｙｔＰ４５０）と相互作用するモダフィニル量を減じることによって、薬物の利益／危険の割合を向上させるために特に有用である。
従って、本発明は、モダフィニルの投与に反応する周知の疾患又は症状に苦しむ患者を含むヒトを、モダフィニル形Ｉの有効量、言い換えれば、当該疾患又は症状の治療のために一般的に使用されているモダフィニル形Ｉの量をよりも、約５〜約５０％、好ましくは約１０〜約３０％、より好ましくは約１５〜約２５％、最も好ましくは約２０％低いモダフィニル形ＩＶの有効量を当該ヒトに投与することにより、を提供する。モダフィニル形Ｉの有効量よりも、約５〜約５０％、好ましくは約１０〜約３０％、より好ましくは約１５〜約２５％、最も好ましくは約２０％低いモダフィニル形ＩＶの有効量を当該ヒトに投与することにより治療するための方法を提供する。
好ましくは、当該方法は、２００〜３００ｍｇの範囲である従来の１日量の代わりに、１５０〜２５０ｍｇの範囲のモダフィニル形ＩＶの１日量で、成人を治療することを含む。より好ましくは、モダフィニルＩＶの１日量は、体重１ｋｇ当たり２．３〜３．９ｍｇである（約６５ｋｇの平均体重に基いて標準化）。例えば、上記の疾患及び症状に苦しむ患者の治療のためには、形ＩＶの最も適切な１日量は、体重１ｋｇ当たり２．５〜３．５ｍｇがすることができる。
モダフィニルＶは、形Ｉを用いて得られる応答よりも速い応答が求められる場合に、モダフィニルの治療効果のために必要とされる期間を相当短縮することにより、刺激覚醒症状及び認識機能の刺激の治療に特に推奨される。
従って、本発明は、モダフィニル形Ｖの有効量を前記ヒトに投与することにより、投与後短い時間でヒトの覚醒を向上させる方法を提供する。好ましくは、形Ｖは、経口投与後２．２〜２．５時間で直ちに、より好ましくは１〜１．５時間で直ちに効果を示した。これは、形Ｉと比べて初期作用の短縮化を意味し、更に重要なことには、初期応答に必要とされる時間を５０％削減することを意味する。
本発明はまた、モダフィニル形Ｖの有効量を前記ヒトに投与することにより、ヒトの血中の治療有効濃度をより迅速に得るための方法を提供する。結局、形Ｖの投与は、モダフィニル認可に有害な影響を与えずに、非常に速い覚醒が必要とされるあらゆる症状に供される。好ましくは、前記有効濃度は、投与後、約１時間未満内で得られる。
「有効量」とは、重度の疼痛を緩和するためにモルヒネ鎮痛薬を投与された癌患者の特発性睡眠過剰及び睡眠過剰を含む睡眠過剰、睡眠時無呼吸、病気に関連する過剰睡眠、閉塞型睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー等の睡眠障害；眠気、過剰眠気、ナルコレプシーに関連する過剰眠気；パーキンソン病等の中枢神経障害；虚血からの脳組織保護；スタイナー病に関連する不眠症を含む不眠症、例えば過敏（注意欠陥過活動性障害）に関連する注意障害；倦怠及び疲労、特に多硬化症及び他の神経変性障害に関連する障害；弱太陽光（日没）に関連する憂鬱、憂鬱気分；精神分裂症、交替制の仕事、時差ぼけを含む時間的ずれ；並びに、モダフィニルが食欲増進薬として作用する食事行動障害を含む疾患及び症状を減少又は除去することができる量である。
「治療有効濃度」とは、重度の疼痛を緩和するためにモルヒネ鎮痛薬を投与された癌患者の特発性睡眠過剰及び睡眠過剰を含む睡眠過剰、睡眠時無呼吸、病気に関連する過剰睡眠、閉塞型睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー等の睡眠障害；眠気、過剰眠気、ナルコレプシーに関連する過剰眠気；パーキンソン病等の中枢神経障害；虚血からの脳組織保護；スタイナー病に関連する不眠症を含む不眠症、例えば過敏（注意欠陥過活動性障害）に関連する注意障害；倦怠及び疲労、特に多硬化症及び他の神経変性障害に関連する障害；弱太陽光（日没）に関連する憂鬱、憂鬱気分；精神分裂症、交替制の仕事、時差ぼけを含む時間的ずれ；並びに、モダフィニルが食欲増進薬として作用する食事行動障害を含む疾患及び症状に苦しむヒトの効果的かつ適切な治療のため、患者を含むヒトの血中に存在する必要のあるモダフィニルの濃度として理解される。
本願で挙げた特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、参考としてここに示した。
モダフィニル溶媒和物及び溶媒和物固溶体の調製
実施例１：アセトニトリル溶媒和物の調製
４０ｇのモダフィニル形Ｉを、沸点まで加熱した２．５Ｌのアセトニトリルに加えた。当該混合物を完全に溶解するまで攪拌した。混合物を室温までゆっくり冷却し、主として室温で約１時間、攪拌せずに放置した。室温で緩やかな濃縮の後に生成した単結晶を、ろ過によって単離した。単離した固体は、粉末Ｘ線回折パターンによってアセトニトリル溶媒和物と同定した。収率：９０％。
実施例２：クロロホルム溶媒和物固溶体の調製
２０ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した２．５Ｌのクロロホルムに加えた。当該混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで０．５時間攪拌した。混合物を攪拌せずに、２４時間、室温までゆっくり冷却した。室温で緩やかな濃縮の後に生成した単結晶を、ろ過によって単離した。単離した固体は、粉末Ｘ線回折パターンによってモノクロロホルム溶媒和物固溶体と同定した。収率：９０％。
実施例３：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物固溶体の調製
４０ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した２．５ＬのＴＨＦに加えた。当該混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで０．５時間攪拌した。混合物を攪拌せずに、２４時間、室温までゆっくり冷却した。室温で緩やかな濃縮の後に生成した単結晶を、ろ過によって単離した。単離した固体は、粉末Ｘ線回折パターンによってモノテトラヒドロフラン溶媒和物固溶体と同定した。収率：９０％。
実施例４：ジオキサン固溶体の調製
２０ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した２．５Ｌのジオキサンに加えた。当該混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで０．５時間攪拌した。混合物を攪拌せずに、２４時間、室温までゆっくり冷却した。室温で緩やかな濃縮の後に生成した単結晶をろ過によって単離した。単離した固体は、粉末Ｘ線回折パターンによってモノジオキサン溶媒和物固溶体と同定した。収率：９２％。
実施例５：クロロホルム−ＴＨＦモダフィニル溶媒和物固溶体
リフラックスコンデンサー、温度計及び攪拌器を付けた三口丸底フラスコ中で、２００ｍＬのＴＨＦ及び２００ｍＬのクロロホルムの混合物中にモダフィニル（３ｇ）を懸濁した。当該混合物を沸点まで加熱し、モダフィニル溶解が完了するまで１０分間攪拌した。得られた混合物を攪拌せずに、２４時間、室温まで冷却した。モダフィニルのクロロホルム−ＴＨＦ溶媒和物固溶体は、粉末Ｘ線回折パターンによって同定した。収率：９０％。
実施例６：クロロホルム−ジオキサンモダフィニル溶媒和物固溶体
リフラックスコンデンサー、温度計及び攪拌器を付けた三口丸底フラスコ中で、２００ｍＬのジオキサン及び２００ｍＬのクロロホルムの混合物中にモダフィニル（３ｇ）を懸濁した。当該混合物を沸点まで加熱し、モダフィニル溶解が完了するまで１０分間攪拌した。得られた混合物を攪拌せずに、２４時間、室温まで冷却した。モダフィニルのクロロホルム−ジオキサン溶媒和物固溶体は、粉末Ｘ線回折パターンによって同定した。収率：９０％。
ＣＲＬ４０４７６形Ｉ（ＣＲＬ４０４０７６−[ｆ Ｉ]）の調製
実施例７〜９：結晶化法によるモダフィニル形Ｉの調製
実施例７
１０ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した７７ｍＬのメタノールに加えた当該混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで、６５℃で０．５時間攪拌した。混合物を攪拌しながら２４時間、−１０℃までゆっくり冷却した（−０．１℃/分）。反応混合物をろ過し、次いで単離した固体を乾燥し、モダフィニル形Ｉを９０％の収率で得た。形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンによって同定した。
実施例８
１ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した１０ｍＬのジメチルホルムアミドに加えた。当該混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで、３０分間攪拌した。混合物を攪拌せずに２４時間、室温までゆっくり冷却した。室温で緩やかな濃縮の後に生成した単結晶をろ過によって単離した。単離した固体は、粉末Ｘ線回折パターンによって形Ｉと同定した。収率：１００％。
実施例９
１ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した５０ｍＬの２−メトキシエタノールに加えた。混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで、１２０℃で３０分間攪拌した。当該溶液を攪拌しながら２４時間、−１０℃までゆっくり冷却した（−０．１℃/分）。反応混合物をろ過し、次いで単離した固体を乾燥し、モダフィニル形Ｉを９３％の収率で得た。形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンによって同定した。
実施例１０〜１１：溶媒和形成法によるモダフィニル形Ｉの調製
実施例１０
実施例２の方法で調製したモダフィニルのクロロホルム溶媒和物１ｇを、３日間２０ｍｌのクロロホルム中で懸濁することにより、ＣＲＬ４０４７６形Ｉに変換することができた。粉末Ｘ線回折パターンにより、得られた原料が結晶性のモダフィニル形Ｉであることを確認した。収率：８８％。
実施例１１
実施例３の方法で調製したモダフィニルのＴＨＦ溶媒和物１ｇを、３日間２０ｍｌのアセトン中で懸濁することにより、ＣＲＬ４０４７６形Ｉに変換することができた。粉末Ｘ線回折パターンにより、得られた原料が結晶性のモダフィニル形Ｉであることを確認した。収率：８７％。
ＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩ（ＣＲＬ４０４０７６−[ｆ ＩＩＩ]）の調製
実施例１２〜１５：溶媒和形成法によるモダフィニル形ＩＩＩの調製
実施例１２
実施例４の方法で調製したモダフィニルジオキサン溶媒和物固溶体１０ｇを１１０℃で２時間加熱した。当該固体をＸ線回折計によりモダフィニル形ＩＩＩと同定した。反応の総収率は１００％であった。粉末Ｘ線回折パターンにより、当該最終生成物が結晶性のＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩであることを確認した。
実施例１３
実施例２の方法で調製したモダフィニルクロロホルム溶媒和物固溶体１０ｇを１３０℃で１２時間加熱した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによりモダフィニル形ＩＩＩと同定した。反応の収率は１００％であった。
実施例１４
実施例３の方法で調製したモダフィニルＴＨＦ溶媒和物固溶体１０ｇを１３０℃で１２時間加熱した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによりモダフィニル形ＩＩＩと同定した。反応の収率は１００％であった。
実施例１５
実施例１の方法で調製したモダフィニルアセトニトリル溶媒和物固溶体１０ｇを１３０℃で１２時間加熱した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによりモダフィニル形ＩＩＩと同定した。反応の収率は１００％であった。
実施例１６〜１９：結晶化法によるモダフィニル形ＩＩＩの調製
実施例１６
９７ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した７５９ｍＬのメタノールに加えた。混合物を、１℃で１分間、６００ｍＬの水を加えることによって沈殿させた。当該反応混合物をろ過し、次いで単離した固体を乾燥し、粉末Ｘ線回折パターンによって確認した、０．３４ｍ2/ｍｇ（ＢＥＴ法）の特定の表面積を有するＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩを得た。収率：９２％。
実施例１７
３０ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した１．８Ｌのアセトニトリルに加えた。混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで、８１℃で３０分間攪拌した。当該溶液を攪拌しながら、５℃までゆっくり冷却した（−１０℃/分）。反応混合物をろ過し、次いで単離した固体を乾燥し、粉末Ｘ線回折パターンによって確認した、０．９９ｍ2/ｍｇ（ＢＥＴ法）の特定の表面積を有するＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩを得た。収率：８９．５％。
実施例１８
３０ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した１．８Ｌのテトラヒドロフランに加えた。混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで、６５℃で３０分間攪拌した。当該溶液を攪拌しながら、５℃までゆっくり冷却した（−１０℃/分）。反応混合物をろ過し、次いで単離した固体を乾燥し、粉末Ｘ線回折パターンによって確認した、０．９９ｍ2/ｍｇ（ＢＥＴ法）の特定の表面積を有するＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩを収率８４．５％で得た。
実施例１９
３０ｇのモダフィニルを、沸点まで加熱した１．８Ｌのクロロホルムに加えた。混合物を、モダフィニル溶解が完了するまで、６１℃で３０分間攪拌した。当該溶液を攪拌しながら、５℃までゆっくり冷却した（−１０℃/分）。反応混合物をろ過し、次いで単離した固体を乾燥し、粉末Ｘ線回折パターンによって確認した、０．９９ｍ2/ｍｇ（ＢＥＴ法）の特定の表面積を有するＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩを収率８２％で得た。
実施例２０：多相転移法によるモダフィニル形ＩＩＩの調製
形Ｖ又は形ＶＩを約１１０℃まで緩やかに加熱し、次いでゆっくり冷却して、モダフィニル形ＩＩＩに変換した。いずれの場合にも、形ＩＩＩは粉末Ｘ線回折パターンによって確認した。
ＣＲＬ４０４７６形ＩＶ（ＣＲＬ４０４０７６−[ｆ ＩＶ]）の調製
実施例２１〜２３：溶媒和形成法によるモダフィニル形ＩＶの調製
実施例２１
実施例３の方法によって調製したモダフィニルのＴＨＦ溶媒和物１０ｇを１月間、風乾して脱溶媒和した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形ＩＶと同定した。反応収率は９５％であった。
実施例２２
実施例２の方法によって調製したモダフィニルのクロロホルム溶媒和物１０ｇを１月間、風乾して脱溶媒和した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形ＩＶと同定した。反応収率は９４％であった。
実施例２３
実施例４の方法によって調製したモダフィニルのジオキサン溶媒和物１０ｇを１月間、風乾して脱溶媒和した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形ＩＶと同定した。反応収率は９３％であった。
実施例２４：結晶法によるモダフィニル形ＩＶの調製
２５．１ｇのモダフィニルを、９００ｍＬのメタノールに加え、モダフィニルの溶解が完了するまで、沸点まで加熱した。当該反応混合物に、２０００ｍＬの水を攪拌せずに１℃にて１０分間で加えた。反応混合物をろ過し、次いで単離した固体を乾燥し、粉末Ｘ線回折パターンによって確認した、ＣＲＬ４０４７６形ＩＩＩを収率９２％で得た。
実施例２５〜２９：溶媒和物形成法によるモダフィニル形Ｖの調製
実施例２５
実施例３の方法によって調製したモダフィニルのＴＨＦ溶媒和物１００ｍｇを６０℃で５時間加熱した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形Ｖと同定した。反応の総収率は１００％であった。
実施例２６
実施例２の方法によって調製したモダフィニルのクロロホルム溶媒和物１００ｇを、真空下（２２ｍｇＨｇ）、９０℃で１時間、又は真空下（０．０５ｍｇＨｇ）、８０℃で１時間加熱した。いずれの場合にも、当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形Ｖと同定した。反応の総収率は１００％であった。
実施例２７
実施例２の方法によって調製したモダフィニルのジオキサン溶媒和物１００ｇを、真空下（２２ｍｇＨｇ）、９０℃で１時間加熱した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形Ｖと同定した。反応の総収率は１００％であった。
実施例２８
実施例５の方法によって調製したモダフィニルのＴＨＦ−クロロホルム溶媒和物１００ｍｇを７０℃で５時間加熱した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形Ｖと同定した。反応の総収率は１００％であった。
実施例２９
実施例６の方法によって調製したモダフィニルのジオキサン−クロロホルム溶媒和物１００ｍｇを７０℃で５時間加熱した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形Ｖと同定した。反応の総収率は１００％であった。
ＣＲＬ４０４７６形ＶＩ（ＣＲＬ４０４０７６−[ｆ ＶＩ]）の調製
実施例３０：溶媒和形成法によるモダフィニル形ＶＩの調製
実施例１の方法によって調製したモダフィニルのアセトニトリル溶媒和物４０ｇを、約２０℃で６時間、２２ｍｇＨｇの減圧下で乾燥した。当該固体を粉末Ｘ線回折パターンによって、モダフィニル形ＶＩと同定した。反応の総収率は１００％であった。
ＣＲＬ４０４７６形ＶＩＩ（ＣＲＬ４０４０７６−[ｆ ＶＩＩ]）の調製
実施例３１：結晶化法によるモダフィニル形ＶＩＩの結晶化
０．５ｇのモダフィニルを２０ｍＬのアセトンに沸点まで加熱することにより溶解した。微細な不溶性粒子を除くために、当該透明な溶液を３番のグラスフィルター上でろ過し、同量の冷水に注いだ。室温で１２時間放置後（攪拌せずに）、細かい平板状物が自然に現れた、これをろ過によって集めた。集塊でも溶媒和物でもないこの得られた相を、粉末Ｘ線回折パターンによってモダフィニル形ＶＩＩと同定した。
薬物動力学的研究
実施例３２と３３の材料及び方法
比較バイオアベイアラビリティの研究を、新規なモダフィニルの多相形ＩＶ及び形Ｖの薬物動力学的プロファイルを測定するために犬で実験した。当該研究は、相形ＩＶ及び形Ｖの血漿濃度を対照である形Ｉと比較することを目的とした。６匹のオスのビーグル犬を（３×３）ラテン方格法に従って３群にランダムに分けた。各群に、形ＩＶ、形Ｖ又は対照である形でＩの３０ｍｇ/ｋｇ体重用量を１回、経口投与した。２回連続投与は、プロトコールデザイン報告の表１に従い、１週間のウオッシュ・アウト期間を設けて分けて行った。
Figure 0005307106
犬を投与前一晩絶食にし、投与４時間後に食事を与えた。血液試料を、投与前（投与の１時間以内）及び０．５、１．１．５、２、２．５、３、４、５．５、７、９、２４時間の各投与後に、静脈穿刺により採集した。血液試料をヘパリン添加試験管に集め、直ちに３０００ｒｐｍで遠心した。次いで、血漿を除き、分析するまで凍結（−２０℃）保存した。モダフィニルの血漿濃度は、Moachon G.et al.,(J.Chromatog.B 1994;654:91)の方法に従い、有効な高圧液体クロマトグラフィーによって測定した。薬物動力学的パラメーターは、ｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｉｍｅｎｔａｌ分析を使って決定した。
実施例３２：結果：ＣＲＬ４０４７６形ＩＶのバイオアベイラビリティプロファイル
形ＩＶ対形Ｉの比較の結果は、全身性露光（Ｃmax及びＡＵＣ0-24h）が、両者について犬に等価な用量（すなわち、用量は、経口ルートによる３０ｍｇ/ｋｇ）を投与した場合、モダフィニル形Ｉの投与後よりもモダフィニル多相形ＩＶの投与後のほうが著しく高い、ことを示している。形ＩＶについて、非変換のモダフィニルの血漿濃度（作用部位に到達する薬物量を意味する）は、表２に報告したように、対照である形Ｉの血漿濃度よりも高かった。
Figure 0005307106
対照形（ＣＲＬ４０４７６形Ｉ）と比べると、新規な結晶形ＩＶは、より優れた再吸収とより高いバイオアベイラビリティを有する。モダフィニルを含む多くの医薬に関して、犬で実施される相当のバイオアベイラビリティ研究が、患者に（体重又は体表面積に）釣り合うように移しながら、薬物動力学的プロファイル（すなわち、ＡＵＣでの相違）をヒトに変換するための高い関連性のあるモデルである、ことはよく知られている。
結果として、モダフィニル形ＩＶは、有利に、モダフィニル形Ｉに代わることができ、（例えば、ナルコレプシー患者の睡眠過剰症状又は他の治療上の兆候に対する）モダフィニルの治療効果の開始を遅らせたり、あるいは変更したりすることなく、モダフィニルの経口吸収程度を増加させることができる。
ここで記載したモダフィニルの結晶形ＩＶは、形Ｉに換わって適当な医薬組成物に製剤化してもよい。かかる医薬組成物（経口ルート）を用いれば、等価な治療効果がより低用量で達成でき、その結果、例えば、心身に潜在的に有害な要因となる相互作用又は厄介な薬物どうしの相互作用等のモダフィニル−チトクロームｐ４５０相互作用を減じることにより、モダフィニルの利益／危険の割合を増加させることができる。
実施例３３：ＣＲＬ４０４７６形Ｖのバイオアベイラビリティプロファイル
実施例３２の結果は、形ＩＶに関する同じ研究デザインから得た（上記実施例３１に言及）。
対照形（ＣＲＬ４０４７６形Ｉ）と比べると、新規結晶形Ｖは、吸収／再吸収速度が速いことに特徴がある。等用量を投与した場合（すなわち、用量は、経口ルートによって犬に投与される３０ｍｇ/ｋｇ）、非変換モダニフィルについては、表３に示す対照である形Ｉによって誘起される血漿濃度よりも高い血漿濃度が、より速く得られた。
Figure 0005307106
モダフィニルの等経口用量を投与した場合、本研究で形Ｖについて得られたＴｍａｘ値は、対照である形Ｉで得られたＴｍａｘよりも、著しく短かった（事実、濃度Ｃｍａｘに到達するのに必要な時間を５０％減少）。加えて、投与後０〜２．５時間では、形Ｖに関する平均濃度値は、対応する形Ｉの平均濃度値よりもかなり高く、このことは、経口再吸収が、形Ｖの投与による場合にはもっと速く起こることを示唆している。最高血漿濃度は、形Ｖの投与では、等用量の形Ｉの投与の場合よりも速く達し得る。モダフィニルを含む多くの医薬について、犬で実施される比較バイオアベイラビルティ研究が、患者に（体重又は体表面積に）釣り合うように移しながら、薬物動力学的プロファイル（すなわち、ＡＵＣでの相違）をヒトに変換するための高い関連性のあるモデルである、ことはよく知られている。
その結果、モダフィニルラセミ化合物Ｉをモダフィニルラセミ化合物Ｖに代えることにより、モダフィニルの（例えばナルコレプシー患者の睡眠過剰症状又は他の治療的兆候に対する）治療効果の遅れが減少した。表３に示したデータによれば、形Ｖは、対照である形Ｉについて知られている値の約５０％に匹敵する平均Ｔｍａｘ値が特徴である。従って、形Ｖを含む治療によって達せられる初期の治療応答時間も５０％ほど減少し、すなわち２．２〜２．５時間になった（形Ｉでは４．０〜４．５時間）。
ここで記載したモダフィニルの結晶形ＩＶは、形Ｉに換わって適当な医薬組成物に製剤化してもよい。効果の遅延を減ずる当該モダフィニル形の使用は、全ての病状に興味を持たせ、正常な不眠症レベル（特に過剰睡眠エピソードが社会的又は職業的生活に間現れる場合のナルコレプシー患者、倦怠症候群、交替制の仕事、時差ぼけ等）を急速に元に戻すために重要である。

Claims (3)

  1. i) クロロホルム、ジオキサン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒からモダフィニル溶媒和物を調製すること；及び
    ii) 当該得られたモダフィニル溶媒和物を脱溶媒和して、ＣＲＬ４０４７６形ＩＶを得ること
    を含む、溶媒和形成により、高純度のモダフィニルＣＲＬ４０４７６形ＩＶを製造する方法。
  2. 前記モダフィニル溶媒和物の調製が、
    i) クロロホルム、ジオキサン及びこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒にいずれかの物性種のモダフィニルを溶解し；及び
    ii) 当該溶媒からモダフィニル溶媒和物を結晶化すること
    を含む、請求項１記載の方法。
  3. i) モダフィニルをメタノールに溶解すること、
    ii) ５０/５０（v/v）〜９０/１０(v/v)の範囲で水を当該メタノール溶液に攪拌せずに加えることにより、当該溶媒からモダフィニルを結晶化すること；及び
    iii) 当該溶媒を分離して、ＣＲＬ４０４７６形ＩＶを得ること
    を含む、直接的結晶法により、高純度のモダフィニルＣＲＬ４０４７６形ＩＶを製造するための方法。
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1309547B1 (en) 2000-07-27 2007-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same
US7429588B2 (en) * 2001-03-27 2008-09-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Crystalline isoxazole derivative and medical preparation thereof
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
JP2006518754A (ja) * 2003-02-24 2006-08-17 マリンクロッド・インコーポレイテッド ベンズヒドリルチオアセトアミドの改良製法
WO2004083183A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of aripiprazole
US20050154052A1 (en) * 2003-03-24 2005-07-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US7504516B2 (en) * 2003-03-27 2009-03-17 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of candesartan cilexetil
US7772399B2 (en) * 2003-04-02 2010-08-10 Hetero Drugs Limited Process for amorphous form of donepezil hydrochloride
US7560560B2 (en) * 2003-04-16 2009-07-14 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of donepezil hydrochloride
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
ES2330321T3 (es) 2003-05-16 2009-12-09 Cephalon France Procedimiento de sintesis de modafinilo.
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
ES2803516T3 (es) 2003-10-16 2021-01-27 Symed Labs Ltd Una forma cristalina de linezolid
US20090018202A1 (en) 2004-02-06 2009-01-15 Cephalon, Inc. Modafinil compositions
EP2292213A1 (en) * 2004-02-06 2011-03-09 Cephalon, Inc. Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil
WO2005099822A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Cephalon, Inc. Reduction of drug / drug interactions with modafinil
DE602004009344T2 (de) * 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
EP1755388B1 (en) * 2004-05-28 2010-10-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Mixed co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2573771C (en) 2004-07-20 2011-05-10 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
WO2006018853A2 (en) 2004-08-19 2006-02-23 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of efavirenz
CA2614777C (en) * 2005-07-21 2012-04-17 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Rapid onset and short term modafinil compositions and methods of use thereof
US7518019B2 (en) * 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
EP2043623A4 (en) * 2006-07-12 2013-03-20 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL
US7884135B2 (en) * 2006-08-14 2011-02-08 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Modafinil-based treatment for premature ejaculation
JP5931322B2 (ja) 2006-11-10 2016-06-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ フィプロニルの結晶変態
BRPI0718715B8 (pt) 2006-11-10 2021-03-23 Basf Se modificação cristalina iv de fipronil contendo acetona co-cristalizada, fipronil sólido, processos para preparar as modificações cristalinas iv, v e i, mistura pesticida ou parasiticida e composição pesticida ou parasiticida
UA110598C2 (uk) 2006-11-10 2016-01-25 Басф Се Спосіб одержання кристалічної модифікації фіпронілу
EP2089379A4 (en) * 2006-12-07 2010-04-21 Hetero Drugs Ltd NEW CRYSTALLINE SHAPE OF LANSOPRAZOLE
CN101641090B (zh) * 2006-12-19 2012-12-05 亚勒斯有限公司 莫达非尼在制备治疗多动腿综合征的药物中的应用
EP2155664A2 (en) * 2007-06-04 2010-02-24 Generics Ýuk¨Limited Novel process
FR2923482B1 (fr) * 2007-11-09 2010-01-29 Servier Lab Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
TW200930343A (en) * 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
US20090105346A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-23 Alexandr Jegorov Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
US9265458B2 (en) 2012-12-04 2016-02-23 Sync-Think, Inc. Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development
US9380976B2 (en) 2013-03-11 2016-07-05 Sync-Think, Inc. Optical neuroinformatics
WO2015086489A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
US9616068B2 (en) 2014-10-27 2017-04-11 Pohela LLC Animal training using cognitive enhancement
IL300902A (en) * 2020-09-14 2023-04-01 Wellstat Therapeutics Corp 2',3'-diacetyluridine substituted with acetoacetyl at the 5' position

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1584462A (en) 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2663225B1 (fr) * 1990-06-14 1994-11-04 Lafon Labor Nouvelle utilisation du modafinil.
FR2684875B1 (fr) 1991-12-13 1995-05-24 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique.
FR2697162B1 (fr) 1992-10-23 1995-01-13 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux.
FR2706767B1 (ja) 1993-06-22 1995-09-08 Lafon Labor
FR2707637B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
FR2771004B1 (fr) 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
IL128989A0 (en) 1999-03-15 2000-02-17 Popov Sergey Safety trocar assembly
US6346548B1 (en) 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
US6455588B1 (en) 1999-08-20 2002-09-24 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2804322B1 (fr) * 2000-01-31 2002-04-19 Lafon Labor Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
EP1309547B1 (en) * 2000-07-27 2007-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same
US6489363B2 (en) * 2000-10-11 2002-12-03 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
EP1436295A4 (en) * 2001-09-07 2007-07-11 Teva Pharma CRISTALLINE FORMS OF VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE
US6875893B2 (en) * 2002-05-23 2005-04-05 Cephalon, Inc. Preparations of a sulfinyl acetamide
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20040229941A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Cephalon, Inc. Analeptic and antidepressant combinations
AR045314A1 (es) * 2003-05-13 2005-10-26 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas de analepticos y antidepresivos
AR045423A1 (es) * 2003-05-13 2005-10-26 Cephalon Inc Combinaciones de analiticos y antidepresivos
US20040242698A1 (en) * 2003-05-13 2004-12-02 Cephalon Inc. Analeptic and antidepressant combinations
US20040229943A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 Cephalon Inc Analeptic and drug combinations
ES2330321T3 (es) 2003-05-16 2009-12-09 Cephalon France Procedimiento de sintesis de modafinilo.

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