CN1231490C - 具有新的结晶结构的红霉素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

在粉末X线衍射法中在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的衍射峰的N-去甲基-N-异丙基-12-甲氧基-11-氧-8，9-脱水红霉素A-6，9-半缩醛的富马酸盐的E形结晶和通过将该化合物的富马酸盐的C形结晶在乙酸乙酯和水的混合溶剂中，在20℃～40℃处理得到的E形结晶以及经过该E形结晶得到的D形结晶。这些结晶，残留溶剂少，适宜制剂化。

Description

具有新的结晶结构的红霉素衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及红霉素衍生物的富马酸盐的新结晶及其制备方法。
背景技术
式(I)
所示的化合物，记载在特开平6-56873号公报(WO93/24509号公报)，特开平9-100291号公报(WO97/06177号公报)等中，已知具有促进消化道运动促进作用。
这些化合物的制备方法，记载在特开平9-100291号公报，生物有机和医药化学通讯(Bioorg.& Med.Chem.Lett.)第4卷，11号，1347页，1994年，特开平9-100291号公报等中。
作为式(I)所示化合物的富马酸盐结晶，已知的是现有的A形结晶(以下称为A形结晶)，C形结晶(以下称为C形结晶)，D形结晶(以下称为D形结晶)是已知的。A形结晶，C形结晶和D形结晶，均在特开平9-100291号公报中记载，并可以通过该公报记载的方法得到。
A形结晶可以通过将式(I)所示化合物的富马酸盐用甲醇和异丙醇的混合溶剂重结晶而得到，式(I)所示化合物与富马酸盐的摩尔比为2∶1。A形结晶通过由Cu-Kα线的X线衍射测定显示如图1的衍射图谱。
C形结晶，可以通过将式(I)所示化合物的富马酸盐通过乙酸乙酯处理而得到，式(I)所示化合物与富马酸盐的摩尔比为1∶1。C形结晶通过由Cu-Kα线的X线衍射测定显示如图2的衍射图谱。
D形结晶，可以通过将式(I)所示化合物的富马酸盐通过乙酸乙酯与水的混合溶剂处理而得到，式(I)所示化合物与富马酸盐的摩尔比为2∶1。D形结晶通过由Cu-Kα线的X线衍射测定显示如图3的衍射图谱。
据特开平9-100291号公报中记载，A形结晶，C形结晶，D形结晶中，D形结晶与其它结晶相比由于稳定性方面优异等作为药品或药品原料具有优异的品质。
但是，通过上述已知的制备方法得到的D形结晶，多含有晶析溶剂作为残留溶剂，另外存在不仅通过干燥操作难以除去残留的溶剂，而且干燥时的残留溶剂量不能达到1500ppm以下的问题。另外，该D形结晶中的残留溶剂为乙酸乙酯，被认为是毒性低，对人健康的危险也低的溶剂(参照平成10年3月30日医药审第307号厚生省医药安全局审查管理科长通知中所附的“药品的残留溶剂指南”)。但是，不用说即使这样的溶剂可以作为药品的原料当然其残留量也希望变得更少，优选希望达到1500ppm以下，更优选1000ppm以下的残留溶剂量。另外，通过现有的方法得到的D形结晶的粒径小，制备含有它们的片剂时也具有容易发生压片障碍等问题。
发明的公开
本发明者们，为解决上述现有技术的问题反复深入研究的结果，发现与已知的结晶不同的，具有新的结晶形式的式(I)所示化合物的富马酸盐结晶，基于该发现完成了本发明。
即，本发明涉及根据由Cu-Kα线的X线衍射法在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的X线衍射峰的式(I)
Figure C0181882300071
所示化合物的富马酸盐的E形结晶。
另外，本发明涉及根据由Cu-Kα线的X线衍射法在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的X线衍射峰的式(I)所示化合物的富马酸盐的E形结晶的制备方法，其特征在于在乙酸乙酯和水的混合溶剂中，在20℃～40℃处理式(I)
Figure C0181882300072
所示化合物富马酸盐的C形结晶。
而且，本发明涉及式(I)所示化合物的富马酸盐D形结晶，其中经过根据由Cu-Kα线的X线衍射法在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的X线衍射峰的式(I)
Figure C0181882300073
所示化合物的富马酸盐的E形结晶得到的结晶。
进一步地，本发明涉及式(I)所示化合物的富马酸盐D形结晶的制备方法，其特征在于是经过根据由Cu-Kα线的X线衍射法在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的X线衍射峰的式(I)
Figure C0181882300081
所示化合物的富马酸盐E形结晶得到的。
附图的简要说明
图1表示A形结晶的粉末X线衍射图。
图2表示C形结晶的粉末X线衍射图。
图3表示D形结晶的粉末X线衍射图。
图4表示E形结晶的粉末X线衍射图。
图5表示E形结晶的DSC。
发明的具体实施方式
根据本发明，具有新的结晶结构的式(I)所示的红霉素衍生物的富马酸盐结晶(以下称为E形结晶。)，根据由Cu-Kα线的X线衍射法，显示如图4的衍射图谱。由图4可知，在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强峰。
而且，上述X线衍射角可以用市售的各种仪器测定，例如可以用粉末X线衍射装置等仪器测定。对于粉末X线衍射的测定原理，在第十三订正日本药局方解说书(1996年，广川书店发行)的B471～B475，第十四订正日本药局方解说书(2001年，广川书店发行)的B614～B619等中详细描述，通常衍射角±0.2°左右的误差是允许的。
另外，本申请中所谓“干燥时”是指即使继续干燥残留的溶剂量也基本保持不变的时候，具体地是指通过干燥残留溶剂量的减少低于100ppm/小时的时候。
下面，具体地说明本发明。
在本发明的E形结晶的制备方法中，例如，可以用C形结晶作为原料。
C形结晶，例如可以如特开平9-100241号公报中记载的那样，将A形结晶用乙酸乙酯处理而得到。
而且，A形结晶，例如可以通过特开平6-56873号公报，特开平9-100241号公报中记载的那样，将式(I)化合物的富马酸盐用甲醇和异丙醇的混合溶剂处理而得到。
本发明的E形结晶，可以通过将C形结晶用乙酸乙酯和水的混合溶剂混悬而得到。此处，C形结晶，可以使用分离的，也可以直接使用用溶剂混悬的优选直接使用用溶剂混悬的。例如，优选将A形结晶通过乙酸乙酯处理得到C形结晶，在该C形结晶的乙酸乙酯混悬液中加入水后混悬。
混悬中使用的乙酸乙酯和水的混合溶剂中的乙酸乙酯与水的混合比例，通常为99∶1～95∶5，优选为97∶3～95∶5。进行混悬的温度，通常为20℃～40℃，优选为20℃～30℃。温度如果不足20℃，有转向D形结晶的倾向。进行混悬的时间，通常为30分钟～300分钟，优选为60分钟～240分钟。
得到的E形结晶，通过过滤，离心分离等与溶剂分离。分离的E形结晶例如通过减压干燥等干燥，优选减压干燥。干燥的温度通常为20℃～60℃，优选为30℃～50℃。
通过将E形结晶用乙酸乙酯和水的混合溶剂，在不到20℃下混悬可以得到D形结晶。此处使用的乙酸乙酯和水的混合溶剂中，乙酸乙酯和水的混合比例优选为99∶1～97∶3。混悬的温度优选为-20℃～20℃。混悬时间，通常为1小时～12小时，优选为3小时～11小时，更优选地为5小时至10小时。
另外，为了从E形结晶制备具有难以发生压片障碍的平均粒径大(优选为90μm以上的平均粒径，更优选100μm以上的平均粒径)的D形结晶，结晶时使用的乙酸乙酯和水的混合溶剂中的乙酸乙酯和水的混合比例优选为98.1∶1.9～97∶3，混悬温度优选在10℃～20℃(优选11℃～19℃，更优选13℃～18℃)混悬。为了加速向D形结晶转化或为了提高收率，其后可以继续冷却到-20℃～10℃(优选-15℃～10℃)再混悬。混悬时间，通常为数分钟～20小时，优选为5分钟～4小时，更优选10分钟～2小时。而且继续混悬的阶段，通常为数分钟～20小时，优选为1小时左右。
而且，为制备上述举例说明的E形结晶的混悬时间，为了从E形结晶制备D形结晶的混悬时间和为了从E形结晶制备平均粒径大的D形结晶的混悬时间，在举例说明为了生成各结晶的最低限度的必要时间中，根据结晶生成的情况，或根据制备工序的情况，也可以采用上述以上的混悬时间。
另外，经E形结晶制备D形结晶时，不取出E形结晶，仅通过温度调节连续地从C形结晶经E形结晶也可以制备D形结晶。
得到的D形结晶，通过过滤，离心分离等与溶剂分离，通过减压干燥等干燥。干燥温度优选为20℃～70℃。即，本发明的D形结晶，可以是构成的化合物分子全部(100％)是经E形结晶得到的D形结晶，或者也可以是构成的化合物分子中的一部分是经E形结晶得到的D形结晶。后者的情况下，经E形结晶得到的D形结晶的含量比例没有特别限定，若残留溶剂的量在1500ppm以下(优选1000ppm以下)，若是再向其中加入不引起压片障碍的含量任何比例均可以。
这样经E形结晶得到的D形结晶，可以达到通过现有的制备方法得到的D形结晶不能达到的残留溶剂量1500ppm以下，进一步可以达到1000ppm以下，而且比现有的D形结晶更容易干燥，更适宜作为药品原料。另外，其中一部分含有经E形结晶得到的D形结晶，也可以达到根据现有制备方法得到的D形结晶不能达到的残留溶剂量1500ppm以下，进一步可以达到1000ppm以下，而且比现有的D形结晶更容易干燥，而且也更适宜作为药品原料。
而且，通过上述条件制备的平均粒径大的D形结晶，是通过现有的制备方法不能得到的，不容易发生压片障碍，特别利于药品制备。
而且，上述残留的溶剂量可以用已知方法测定，例如可以用气相色谱法测定。对于气相色谱法，在第十三订正日本药局方解说书(1996年，广川书店发行)的B83～B94，第十四订正日本药局方解说书(2001年，广川书店发行)的B98～B114等中有详细描述。气相色谱法的测定误差一般在±1％以内。另外，对于本申请化合物的平均粒径也可以用已知方法，市售的各种仪器测定，例如可以用干式粒度分布测定装置等仪器测定。粒度分布测定装置的测定误差一般在±5％以内。
实施例
下面根据实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不因这些实施例而有任何限制。
而且，在下面的实施例和比较例中，X线衍射用粉末X线衍射装置RINT-1100(Rigaku制)，残留溶剂量用气相色谱GC-17A(岛津制作所制)，平均粒径用粒度分布测定装置RPS-95(Sheishin企业制)进行测定。测定误差，对于残留溶剂量为±1％左右，对于平均粒径为±4％左右。
[实施例1]
在通式(I)所示化合物的富马酸盐(50.0g)中，室温下加入乙酸乙酯(400mL)和甲醇(40mL)溶解。溶解后，室温下减压浓缩。在该浓缩干燥固体物中加入乙酸乙酯(415mL)在25℃搅拌1小时得到C形结晶的混悬液。在该混悬液中加入水(4.15mL)在25℃搅拌0.5小时。再加入水(4.15mL)在25℃搅拌0.5小时。再加入水(4.15mL)在25℃搅拌0.5小时。再加入水(4.15ml)在25℃搅拌0.5小时。然后冷却到20℃，搅拌1小时后，过滤得到潮湿性结晶(43.7g)。将该潮湿性结晶在40℃减压干燥3小时得到式(I)所示化合物的富马酸盐结晶(34.1g)。对该结晶进行X线衍射测定，结果是在衍射角2θ＝5.6°和10.4°具有强峰的E形结晶。得到的E形结晶的DSC示于图5中。
[实施例2]
在通式(I)所示化合物的富马酸盐(20g)中加入乙酸乙酯(166mL)在25℃搅拌2小时得到C形结晶。在该C形结晶中添加2.4％的水(4.0mL)后，缓缓冷却使C形结晶全部转换为E形结晶。继续冷却至15℃，搅拌3小时后，冷却至-10℃。然后分离结晶，得到潮湿性D形结晶(20.4g，平均粒径302μm)。将该潮湿性D形结晶减压下在25℃干燥1小时后，在60℃干燥，得到式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶。测定所得D形结晶的残留溶剂量，为78ppm。
[实施例3]
将水的添加量改为2.6％，随后的操作与实施例2同样进行，从通式(I)所示化合物的富马酸盐的C形结晶，经过E形结晶得到粒径197μm的D形结晶。
[实施例4]
将通式(I)所示化合物的富马酸盐(11.6kg)在25℃溶解在乙酸乙酯(104.6kg)和甲醇(9.2kg)的混合溶剂中。将溶解液浓缩后，在25℃向浓缩残余物中加入乙酸乙酯(86.8kg)并在24℃搅拌1小时得到C形结晶。在该C形结晶中添加2.0％的水(1.9kg)后，缓缓冷却使其转换为E形结晶。继续冷却至15℃，搅拌1小时后，冷却制-10℃。然后离心分离结晶，得到潮湿性D形结晶(13.4kg)。将该潮湿性D形结晶减压下在60℃干燥28小时，得到式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶(收量10.5kg，收率90.5％，平均粒径141μm)。测定所得D形结晶的残留溶剂量，为988ppm。另外，制备以该D形结晶作为主药的片剂，没有发生压片障碍。
[实施例5]
将通式(I)所示化合物的富马酸盐(11.6kg)在30℃溶解在乙酸乙酯(94.2kg)和甲醇(9.1kg)的混合溶剂中。将溶解液浓缩后，在22℃向浓缩残余物中加入乙酸乙酯(86.8kg)并在24℃搅拌1小时得到C形结晶。在该C形结晶中添加2.0％的水(1.9kg)后，缓缓冷却使其转变为E形结晶。继续冷却至15℃，搅拌1小时后，冷却至-10℃。然后离心分离结晶，得到潮湿性D形结晶(13.2kg)。将该潮湿性D形结晶减压下在60℃干燥10小时，得到式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶(收量10.5kg，收率90.5％，平均粒径197μm)。测定所得D形结晶的残留溶剂量，为845ppm。另外，制备以该D形结晶作为主药的片剂，没有发生压片障碍。
根据实施例4或5，从通式(I)所示化合物的富马酸盐C形结晶，经E形结晶得到实施例6～8的D形结晶。
[比较例1]
将通式(I)所示化合物的富马酸盐(10.8kg)在25℃溶解在乙酸乙酯(87.6kg)和甲醇(8.5kg)的混合溶剂中。将溶解液浓缩后，在25℃向浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(80.8kg)在25℃搅拌1小时得到C形结晶。然后，添加1.5％的水(1.3kg)后，冷却到15℃搅拌1小时使其转换为D形结晶。继续冷却至-10℃并搅拌1小时。然后将结晶离心分离，得到潮湿性D形结晶(12.7kg)。将该潮湿性D形结晶减压下在60℃干燥16小时，得到式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶(收量10.8kg，收率87.4％，平均粒径82μm)。制备以该D形结晶作为主药的片剂，发生压片障碍。
根据比较例1，从通式(I)所示化合物的富马酸盐C形结晶，不经过E形结晶得到比较例2的D形结晶。
对于经过上述E形结晶得到的D形结晶(实施例2～8)和通过现有方法得到的D形结晶(比较例1和2)，集中于下述表1中。
表1
水的比例(％) 是否经过E形结晶   从E形结晶生成D形结晶时的条件   干燥条件 残留溶剂量(ppm)  粒径(μm)   压片障碍
  实施例2    2.4   全部   15℃，3小时→-10℃   减压下60℃，8小时   78   302   -
  实施例3    2.6   全部   15℃，6小时→-10℃   减压下60℃，8小时   -   197   -
  实施例4    2.0   一部分   15℃，1小时→-10℃   减压下60℃，28小时   988   141   没有
  实施例5    2.0   一部分   15℃，1小时→-10℃   减压下60℃，10小时   845   197   没有
  实施例6    2.0   一部分   13℃，0.5小时→-10℃   减压下60℃，9小时   1049   -   -
  实施例7    2.0   一部分   15℃，1小时→-10℃   减压下60℃，6小时   647   163   没有
  实施例8    2.0   一部分   15℃，1小时→-10℃   减压下60℃，10小时   893   185   没有
  比较例1    1.5   没有   -   减压下60℃，16小时   2228   82   有
  比较例2    1.5   没有   -   通气下45℃，20小时   1610   61   有
通过使用本发明的式(I)化合物的富马酸盐的E形结晶，可以制备具有残留溶剂量少，适宜制剂等的优异性质的D形结晶。即，E形结晶，具有(1)可以提供优异品质的药品，(2)可以有效地制备药品等优异特征，在药品制备中极为有用。

Claims (14)

1.根据Cu-Kα线X线衍射法在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的X线衍射峰的式(I)
Figure C018188230002C1
所示化合物的富马酸盐的E形结晶。
2.根据Cu-Kα线X线衍射法在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的X线衍射峰的式(I)所示化合物的富马酸盐的E形结晶的制备方法，其特征在于将式(I)
所示化合物的富马酸盐的C形结晶在乙酸乙酯和水的混合溶剂中，在20℃～40℃处理。
3.式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶，其可以经过将根据Cu-Kα线X线衍射法在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的X线衍射峰的式(I)
所示化合物的富马酸盐的E形结晶混悬到温度为-20℃～20℃的乙酸乙酯和水的混合溶剂中而得到。
4.权利要求3记载的D形结晶，其中残留溶剂在1500ppm以下。
5.权利要求3记载的D形结晶，其中残留溶剂在1000ppm以下。
6.权利要求3～5中任意一项记载的化合物，其中结晶的平均粒径在90μm以上。
7.权利要求3～5中任意一项记载的化合物，其中结晶的平均粒径在100μm以上。
8.式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶的制备方法，其特征在于是经过根据Cu-Kα线X线衍射法在衍射角2θ＝5.6°和10.4°显示强的X线衍射峰的式(I)
Figure C018188230003C2
所示化合物的富马酸盐的E形结晶得到的。
9.权利要求8记载的制备方法，其中式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶的残留溶剂在1500ppm以下。
10.权利要求8记载的制备方法，其中式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶的残留溶剂在1000ppm以下。
11.权利要求8～10中任意一项记载的制备方法，其中式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶的平均粒径在90μm以上。
12.权利要求8～10中任意一项记载的制备方法，其中式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶的平均粒径在100μm以上。
13.式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶，其中，残留溶剂在1500ppm以下。
Figure C018188230004C1
14.式(I)所示化合物的富马酸盐的D形结晶，其中，残留溶剂在1000ppm以下。
CNB018188230A 2000-10-12 2001-10-12 具有新的结晶结构的红霉素衍生物及其制备方法 Expired - Fee Related CN1231490C (zh)

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