CN109134479A - 结晶聚乙二醇纳洛酮草酸盐及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了聚乙二醇纳洛酮草酸盐的新晶型；Ⅰ型和Ⅱ型，所述的两种新晶型的X‑射线粉末衍射图分别包括以下2θ角所示的衍射峰(2θ角的误差范围为±0.2)：（1）Ⅰ型:6.85°、13.58°、20.35°、22.64°、23.08°、24.67°、26.15°；（2）Ⅱ型:7.01°、11.46°、12.89°、13.71°、14.95°、15.83°、17.55°、20.45°、21.96°、22.73°、24.78°、25.62°、26.21°、28.60°。本发明还提供了所述新晶型（Ⅰ型和Ⅱ型）的制备方法。本发明的两种晶型工艺简单，易于制备，生产成本较低，绿色环保，产品具有良好的水溶性、纯度和稳定性。

Description

结晶聚乙二醇纳洛酮草酸盐及制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及聚乙二醇纳洛酮草酸盐新晶型及制备方法。
背景技术
聚乙二醇纳洛酮草酸盐，英文名称Naloxegol，化学名称是(5α,6α)-17-烯丙基-6-(2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-4,5-环氧基吗啡喃-3,14-二醇草酸盐，具有如下结构
分子式：C34H53NO11.C2H2O4分子量：741.83
由阿斯利康研制开发、2014年在美国批准上市的聚乙二醇纳洛酮草酸盐是纳洛酮的聚乙二醇化产物，当给予治疗剂量时，聚乙二醇纳洛酮草酸盐能选择性地拮抗外周组织的μ- 阿片受体，从而减少阿片类药物引起的便秘反应。
阿斯利康公司在中国的专利CN103237547B中公开了聚乙二醇纳洛酮草酸盐的2种晶型，分别是晶型A和B。晶型A和晶型B的X-射线粉末衍射图分别见图7和图8。
晶型A的制备方法:草酸和乙酸乙酯组合似乎为吸湿性的白色粉末，其在过滤时潮解，固体当在干燥氮气下过滤时成功分离。
晶型B的制备方法有2种，方法一：(1)在20℃，将游离碱(1克)溶解在2倍相对体积的乙腈(2mL)中；(2)将8倍相对体积的(8mL)MTBE添加至溶液；(3)将1.01当量草酸(98％)溶解在10 倍相对体积的MTBE(l0mL)中；(4)在20℃，将10％草酸溶液历时5-10分钟添加至游离碱溶液 (1.0倍相对体积的)；(5)添加1％w/w晶种并等待至少30分钟,开始历时2小时添加剩余酸溶液； (6)在再老化至少2小时后，过滤浆液；(7)用l0倍相对体积的MTBE洗涤；(8)在真空和在20℃干燥。通过使用相同方法放大，以93％的收率产生形式B。
方法二：(1)在20℃，将游离碱(400克)溶解在2倍相对体积的乙睛(800mL)和3.0当量 (32.3mL)水中；(2)将1.01当量(55.46克)草酸(98％)溶解在11倍相对体积的(4400mL)乙酸乙酯中；(3)在20℃历时约30分钟，将60％草酸溶液添加至游离碱溶液；(4)加1％w/w晶种并等待至少30分钟；(5)在20℃，开始历时2小时添加剩余酸溶液；(6)历时1小时冷却至10℃；(7) 在再老化至少1小时后，过滤浆液；(8)在10℃，用乙睛(1倍相对体积的400mL)和乙酸乙酯 (5.5倍相对体积的2200mL)的混合物洗涤；(9)在20℃，用2.5倍相对体积的(1000mL)乙酸乙酷洗涤；(10)在真空中40℃干操。
本发明人在后续的研究过程中发现，采用上述专利方法制备存在如下问题：1)成盐工艺比较繁琐，采用的溶剂量比较大；2)在析晶的时候，必须加入少量的晶种；3)控制低温操作，耗时较长，收率偏低；4)产品的纯度偏低，其中工艺杂质G大于0.5％，超过0.1％以上的单一杂质有4个(包括杂质E)。
针对上述问题，本发明人在工艺改进的过程中，发现了新的晶型，即晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。本发明工艺简单，溶剂量小，易于制备，生产成本较低，绿色环保，产品具有良好的水溶性、纯度和稳定性。
发明内容
本发明的一个目的是聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅰ晶型,其特征在于X-射线粉末衍射图(如图1)的特征峰(2θ角)是6.85°、13.58°、20.35°、22.64°、23.08°、24.67°、 26.15°。
本发明的第二个目的是聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于聚乙二醇纳洛酮游离碱和草酸依次于溶剂a中搅拌溶解，再滴加酯类溶剂，析晶，搅拌过夜，抽滤、干燥，得晶型Ⅰ。
其中溶剂a包含但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等，优选甲醇，酯类溶剂优选乙酸乙酯。
本发明的第三个目的是聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅱ晶型,其特征在于X-射线粉末衍射图 (如图2)的特征峰(2θ角)是7.01°、11.46°、12.89°、13.71°、14.95°、15.83°、 17.55°、20.45°、21.96°、22.73°、24.78°、25.62°、26.21°、28.60°。
本发明的第四个目的是聚乙二醇-纳洛酮草酸盐Ⅱ晶型的制备方法，其特征在于聚乙二醇纳洛酮游离碱和草酸依次于溶剂a中搅拌溶解，再滴加醚类溶剂，析晶，搅拌过夜，抽滤、干燥，得晶型Ⅱ。
其中溶剂a包含但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等，优选甲醇，醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。
本发明的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ,与现有技术相比，对草酸和聚乙二醇纳洛酮游离碱的溶解条件、反应温度、结晶条件要求不高，产品的质量优于现有技术，工艺杂质G(杂质G化学结构式见表6)在0.3％以内，副产物杂质E(杂质E化学结构式见表6)在0.1％以内，其他单一杂质也均在0.1％以下，简化了制备与后处理工艺，大大提高了生产效率和产品质量，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明提供的聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅰ晶型的XRPD衍射图；
图2为本发明提供的聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅱ晶型的XRPD衍射图；
图3为本发明提供的聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅰ晶型的1H NMR图；
图4为本发明提供的聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅰ晶型的13C NMR图；
图5为本发明提供的聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅱ晶型的1H NMR图；
图6为本发明提供的聚乙二醇纳洛酮草酸盐Ⅱ晶型的13C NMR图；
图7为专利CN 103237547 B提供的结晶mPEG7-O-钠络醇草酸盐形式A的XRPD衍射图；
图8为专利CN 103237547 B提供的结晶mPEG7-O-钠络醇草酸盐形式B的XRPD衍射图。
具体实施方式
以下实施例用来说明本发明，但不用来限制本发明。
本发明所用到的X-粉末射线衍射仪，型号为D8ADVANCE,方法为取样品经研磨并过100mu筛，精密称量50mg作为X-粉末射线衍射实验用样品。实验条件：Cu-Ka辐射，石墨单色器，管压40Kv，2θ角扫描范围5-50°，步长是0.02°，扫描误差±0.2°。
实例1，室温(20-35℃)，取聚乙二醇纳洛酮游离碱30g，加入30mL甲醇搅拌溶解，再加入5.8g草酸搅拌溶解，0.5h后滴加300mL的乙酸乙酯，析晶，搅拌过夜，抽滤，40℃减压干燥3h，收率95％，得物料晶型Ⅰ，HPLC纯度99.52％，X-射线粉末衍射图见图1。晶型Ⅰ的XRPD图数据在表1中提供。
表1：聚乙二醇纳洛酮草酸盐晶型Ⅰ的XRPD值
其1H NMR见图3，其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，D2O)δ：6.77-6.72(m，1H)，6.69-6.63(m，1H)，5.87-5.74(m， 1H),5.60-5.49(m，2H)，4.88-4.82(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.80-3.74(m，2H)， 3.69-3.37(m，29H)，3.36-3.25(m，4H)，3.20-3.12(m，1H),3.07-2.96(m， 1H),2.87-2.75(m，1H)，2.47-2.35(m，1H)，1.80-1.46(m，4H)，1.34-1.21(m，1H)。
其13C NMR见图4，其13C NMR数据如下：
13C NMR(400MHz，D2O)δ：145.32，137.68，129.19，126.17，125.82，122.31，119.65，118.34，87.24，74.12，70.95，70.49，69.81，69.64，69.55，69.53，69.41， 69.07，62.40，58.02，55.75，45.82，45.29，29.11，27.22，23.00，20.05。
实例2，室温(20-35℃)，取聚乙二醇纳洛酮游离碱30g，加入30mL甲醇搅拌溶解，再加入5.8g草酸搅拌溶解，0.5h后滴加300mL的甲基甲叔醚，析晶，搅拌过夜，抽滤，40℃减压干燥3h，收率91％，得晶型Ⅱ，HPLC纯度99.67％，X-射线粉末衍射图见图2。
晶型Ⅱ的XRPD图数据在表2中提供。
表2：聚乙二醇纳洛酮草酸盐晶型Ⅱ的XRPD值、
其1H NMR见图5，其1H NMR数据如下：
1H NMR(400MHz，D2O)δ：6.80-6.72(m，1H)，6.69-6.63(m，1H)，5.87-5.74(m， 1H),5.60-5.49(m，2H),4.88-4.82(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.80-3.74(m，2H)， 3.69-3.46(m，29H)，3.36-3.25(m，4H)，3.20-3.12(m，1H),3.07-2.96(m， 1H),2.87-2.75(m，1H)，2.47-2.35(m，1H)，1.80-1.46(m，4H)，1.34-1.21(m，1H)。
其13C NMR见图6，其13C NMR数据如下：
13C NMR(400MHz，D2O)δ：145.32，137.68，129.20，126.17，125.82，122.32，119.64，118.33，87.25，74.12，70.96，70.51，69.81，69.64，69.55，69.52，69.41， 69.11，62.40，58.02，55.74，45.85，45.29，29.08，27.23，23.00，20.05。
实例3，取上述的聚乙二醇-纳洛酮草酸盐Ⅰ晶型28.5g，微晶纤维素10.4g，甘露醇20.8g，交联羧甲基纤维素钠1.05g，硬脂酸镁0.35g，没食子酸丙酯0.035g，按照等量递加的方法混合均匀，直接压片。
实例4，取上述的聚乙二醇-纳洛酮草酸盐Ⅱ晶型28.5g，微晶纤维素10.4g，甘露醇20.8g，交联羧甲基纤维素钠1.05g，硬脂酸镁0.35g，没食子酸丙酯0.035g，按照等量递加的方法混合均匀，直接压片。
试验1：聚乙二醇纳洛酮草酸盐2种晶型的溶解度实验
根据2015版《中国药典》，对实施例1,2进行溶解性的考察：精确称取样品1g，分别加入纯化水后，每隔5min强力振摇30s，并进行观察，若30min内无肉眼可见溶质颗粒即视为完全溶解，结果如下表3
表3：聚乙二醇-纳洛酮草酸盐2种晶型的溶解度实验结果
样品 样品数(g) 纯化水(mL) 现象 溶解性
实施例1：Ⅰ晶型 1.0121 1 澄清溶液 极易溶解
实施例2：Ⅱ晶型 1.0032 1 澄清溶液 极易溶解
从上述实验结果得出，本发明的聚乙二醇纳洛酮草酸盐2个新晶型均具有良好的溶解性，表现为在水中极易溶解。
试验2、聚乙二醇纳洛酮草酸盐2种晶型的稳定性试验，结果如下表4。
表4：聚乙二醇纳洛酮草酸盐2种晶型的稳定性试验结果
结论：由试验可知，本发明的聚乙二醇纳洛酮草酸盐晶型，经过影响因素试验、加速实验6月和长期试验6月，晶型均没有发生变化，降解杂质K略有增加，但增加幅度都小于市售品或与市售品相当，说明2种晶型，稳定性良好。
试验3、实施例3和4溶出度考察
溶出条件：浆法，50r/min，介质0.1mol/L盐酸500mL，37℃，分别于 5/10/15/20/30/45min取样，过滤，作为供试品溶液，依法操作，测定溶出曲线。结果如下表5。
表5：溶出曲线对比结果
结论：由试验结果可知，由晶型Ⅰ和晶型Ⅱ制备的片剂，与市售品具有相似的溶出曲线。本发明中提到的杂质E、G、K化学结构式如表6
表6：杂质E、G、K化学结构式
附注解释：
特征峰：用来甄别晶体的最有代表性的峰。
特征峰的选择：1)综合考虑2θ角(d值)、低角度、强度、特征线及峰形完整性，遵循整体把握、综合判断的基本原则；2)峰强度会受到样品条件和测试方法等因素的影响，导致数值偏差较大。
晶型表征：在使用XRPD图谱进行晶型表征时，应当选择具有特征意义的峰值进行有效概括，在整体把握的基础上，应当选择那些与最接近现有技术在峰位置上有区别的特征峰，尤其是在低角度的特征峰，也就是区别其他晶型的差异特征峰。一、二个或者三、四个2θ角(d值)不能体现X-射线粉末衍射的整体峰形，不能完整的、清楚的表征一个晶体。对比谱图必须有“整体”观念，位置匹配是第一位的，强度匹配是第二位的。
匹配:是指整个谱图的对比匹配，并非只是一条或者几条特征线的匹配。

Claims (9)

1.聚乙二醇纳洛酮草酸盐，具有以下草酸盐的形式:
呈现基本如图1和/或图2所示的X-射线粉末衍射图，晶型Ⅰ的2θ角所示的特征衍射峰（2θ角的误差范围为±0.2，相对峰强度>5%）： 6.85°、13.58°、20.35°、22.64°、23.08°、24.67°、26.15°。
2.晶型Ⅱ的2θ角所示的特征衍射峰（2θ角的误差范围为±0.2，相对峰强度>20%）：7.01°、11.46°、12.89°、13.71°、14.95°、15.83°、17.55°、20.45°、21.96°、22.73°、24.78°、25.62°、26.21°、28.60°。
3.制备聚乙二醇纳洛酮草酸盐的方法，包括：
将聚乙二醇纳洛酮游离碱溶解在1～5倍相对体积的溶剂a中；再加入等当量草酸于上述溶液中，历时0.5-4h，最后将溶剂b添加至所述聚乙二醇纳洛酮和草酸混合溶液中，得到浆液；以及过滤所述浆液，得到固体形式的聚乙二醇纳洛酮草酸盐，晶型Ⅰ，具有基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图。
4.根据权利要求2制备的聚乙二醇纳洛酮草酸盐，其特征在于，所述溶剂的选择，用到的溶剂a包含但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等；用到的溶剂b为酯类；溶剂a优选甲醇，溶剂b优选乙酸乙酯。
5.聚乙二醇纳洛酮草酸盐的制备方法，包括：
将聚乙二醇纳洛酮游离碱溶解在1～5倍相对体积的溶剂a中，加入等当量草酸溶于所述溶液中，历时0.5-4h，将溶剂c添加至所述溶解的聚乙二醇纳洛酮溶剂中，得到浆液；以及过滤所述浆液，得到固体形式的聚乙二醇纳洛酮草酸盐，得晶型Ⅱ，其具有基本上如图2中所示的X-射线粉末衍射图。
6.根据权利要求4制备的聚乙二醇纳洛酮草酸盐，其特征在于，所述溶剂的选择，用到的溶剂a包含但不仅限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等；用到的溶剂c为醚类溶剂；
溶剂a优选甲醇，溶剂c优选甲基叔丁基醚。
7.根据权利要求1、2和4所述的聚乙二醇纳洛酮草酸盐，其中游离碱是聚乙二醇纳洛酮，结构式如下:
根据权利要求1-6，所制备的聚乙二醇纳洛酮草酸盐晶型Ⅰ和Ⅱ，液相纯度都在99.0%以上。
8.药物组合物，其包含聚乙二醇纳洛酮草酸盐（晶型Ⅰ和/或Ⅱ）和药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求8的药物组合物，其配制成口服给药于患者。
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