CN114137133A - 一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法 - Google Patents

一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114137133A
CN114137133A CN202111461197.5A CN202111461197A CN114137133A CN 114137133 A CN114137133 A CN 114137133A CN 202111461197 A CN202111461197 A CN 202111461197A CN 114137133 A CN114137133 A CN 114137133A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
naloxone
naloxonol
impurity
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111461197.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114137133B (zh
Inventor
刘艳娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Shangxiutang Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Beijing Shangxiutang Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Shangxiutang Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Beijing Shangxiutang Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202111461197.5A priority Critical patent/CN114137133B/zh
Publication of CN114137133A publication Critical patent/CN114137133A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114137133B publication Critical patent/CN114137133B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本发明提供了一种测定纳洛醇‑PEG衍生物及其制剂有关物质的分析方法，该方法采用反相高效液相色谱法，采用极性硅胶或等效柱，流动相为水‑乙腈溶液、水‑甲醇溶液或水‑乙腈‑甲醇溶液，并包含了添加剂。采用外标法或加校正因子的主成分对照法定量测定纳洛醇‑PEG衍生物及其制剂中已知杂质的含量，采用主成分自身对照法测定未知杂质含量。该方法主峰与各杂质峰之间的分离度均大于2.0，灵敏度高，耐用性好，可较好控制产品质量。

Description

一种纳洛醇-PEG衍生物有关物质的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及一种高效液相色谱法测定纳洛醇-PEG衍生物及制剂中有关物质的液相色谱分析方法。
背景技术
纳洛醇-PEG衍生物常见为草酸盐、磷酸盐形式，其中，纳洛醇-PEG衍生物的草酸形式也称草酸纳洛解(Naloxegol Oxalate)，由阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司研发，是P-糖蛋白转运体的底物。与纳洛酮比较，草酸纳洛解中聚乙二醇基团的存在降低了其被动通透性，通过血脑屏障的渗透性降低，在推荐剂量给药水平，草酸纳洛解的CNS穿透性可忽略不计，从而不干扰中枢性介导的阿片类镇痛作用。同时，草酸纳洛解作为一种外周μ-阿片受体拮抗剂作用于胃肠道等组织，因此减低阿片类药物的便秘效应。
草酸纳洛解的化学名：(5α，6α)-17-烯丙基-6-(2，5，8，11，14，17，20-七氧杂二十二烷-22-基氧基)-4，5-环氧基吗啡喃-3，14-二醇草酸盐，CAS登记号：1354744-91-4，分子式：C34H53NO11·C2H2O4，其分子结构式如下：
Figure BSA0000259563910000011
草酸纳洛解
Figure BSA0000259563910000012
片剂于2014年9月由FDA批准上市，用于伴有慢性非癌性疼痛的、阿片药物诱导的成人便秘患者的治疗。国内暂无该品种的申报和上市信息，各国药典中均未收载纳洛醇-PEG衍生物及制剂的质量标准，也无公开的分析方法。由于纳洛醇-PEG衍生物在合成过程中有可能产生副产物及其他有关物质，在贮藏过程中还会产生降解产物，这些杂质对临床使用存在安全隐患，本发明采用简便易行的高效液相色谱法，对纳洛醇-PEG衍生物及制剂的有关物质进行检测，保证产品的质量可控。
发明内容
本发明的目的是建立一套全面、有效、稳定分析纳洛醇-PEG衍生物及其制剂有关物质分析方法。申请人根据纳洛醇-PEG衍生物的合成工艺和降解途径，分析确定了杂质谱。通过大量的试验对纳洛醇-PEG衍生物及其片剂有关物质进行制备，并进行鉴定，对杂质进行了溯源归属，其中包括杂质A-G等，其结构式如下所示：
Figure BSA0000259563910000021
其中，缩水甘油醛杂质含量极微，采用HPLC-MS方法进行定量测定。对其他6个杂质通过大量试验建立了高效液相色谱法进行分离、测定。
本发明涉及一种纳洛醇-PEG衍生物及其制剂有关物质的高效液相色谱分析方法，所述测定方法包括如下步骤：
(1)纳洛醇-PEG衍生物有关物质测定
杂质对照品溶液配制：取β-草酸纳洛解对照品用0.1mol/L盐酸溶液溶解，作为对照品贮备液(1)；取七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯对照品用甲醇溶解，作为杂质对照品贮备液(2)。精密量取杂质对照品贮备液(1)、(2)适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中约含0.5-12.5μg的混合杂质对照品溶液。
系统适用性溶液：称取原料适量(相当于纳洛解5mg)，向其中加入混合杂质对照品贮备液(1)、(2)适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解制成每1ml中含纳洛解0.5mg、β-纳洛解、七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯0.5-12.5μg的溶液。
空白溶液：取纳洛醇-PEG衍生物的盐基(草酸或磷酸)适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含草酸或磷酸100μg的溶液，作为空白溶液。
供试品溶液：取本品，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中约含纳洛解0.5mg的溶液。
自身对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中约含0.5-2.5μg的溶液。
测定：精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性溶液中纳洛醇-PEG衍生物峰与相邻杂质峰、杂质峰之间的分离度应大于2.0。再精密量取供试品溶液、自身对照溶液、杂质对照品溶液和空白溶液各供试品溶液的色谱图中，除与空白溶液相同位置的色谱峰外，如有与杂质对照品溶液色谱图中杂质峰保留时间一致的色谱峰，按外标法或校正因子法以峰面积计算；其他未知杂质按主成分自身对照法进行计算。
(2)纳洛醇-PEG衍生物制剂测定
杂质对照品溶液配制：取β-草酸纳洛解对照品用0.1mol/L盐酸溶液溶解，作为对照品贮备液(1)；取七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯对照品用甲醇溶解，作为杂质对照品贮备液(2)。精密量取杂质对照品贮备液(1)、(2)适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中约含0.5-12.5μg的混合杂质对照品溶液。
系统适用性溶液：称取制剂样品适量(相当于纳洛解5mg)，向其中加入混合杂质对照品贮备液(1)、(2)适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解制成每1ml中含纳洛解0.5mg、β-纳洛解、七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯5-25μg的溶液。
空白溶液：取纳洛醇-PEG衍生物的盐基(草酸或磷酸)、棓丙酯(制剂中的稳定剂)各适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含草酸100μg、棓丙酯10μg的溶液，作为制剂空白溶液。
供试品溶液：取本品，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中约含纳洛解0.5mg的溶液。
自身对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中约含0.5-2.5μg的溶液。
测定：精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性溶液中纳洛解峰与相邻杂质峰、杂质峰之间、杂质峰与棓丙酯峰之间的分离度应大于2.0。再分别精密量取供试品溶液、自身对照溶液、杂质对照品溶液和空白溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中，除与空白溶液相同位置的色谱峰外，如有与对照品溶液色谱图中杂质峰保留时间一致的色谱峰，按外标法或校正因子法以峰面积计算；其他未知杂质按主成分自身对照法进行计算。
(3)色谱条件：
采用极性硅胶柱或等效柱，柱温设置在20-60℃，以一定比例的水-乙腈或者水-甲醇，并包含了添加剂的溶液为流动相。优选为三氟乙酸-水-乙腈流动相系统，添加剂优选为三氟乙酸；有机相占比为5-100％；三氟乙酸比例为0.01-0.10％，更优选比例为0.04-0.05％。使用的检测器为紫外检测器、二极管阵列检测器或质谱检测器，紫外检测器或二极管阵列检测器的检测波长为200-240nm，优选为紫外检测器，检测波长为210nm。流速为0.3-1.5ml/min，优选为1.0ml/min。
在具体实施方式中，反相C18柱规格为4.6×250mm 5μm。
在具体实施方式中，所述流动相为三氟乙酸-水-乙腈体系，流动相A为0.05％三氟乙酸[水-乙腈(90∶10)，流动相B为0.05％三氟乙酸[水-乙腈(20∶80]。
在具体实施例中，梯度洗脱程序如下：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
45 78 22
55 70 30
70 60 40
80 60 40
81 100 0
90 100 0
在具体实施方式中，色谱条件选择可选优柱温设置在50℃，流速为1.0ml/min，检测波长为210nm，进样量为20μl。
发明人应用高效液相色谱方法，采用极性硅胶柱，对色谱条件与进样程序进行反复优化和筛选，确定本发明的分析方法。采用本发明的分析检测方法可有效地控制纳洛醇-PEG衍生物原料及其制剂中的有关物质，系统适用性溶液中各杂质峰之间、纳洛解峰与相邻峰之间、制剂中棓丙酯与相邻峰之间的分离度均大于2.0(参见附图1)。同时参照药典四部通则9101进行灵敏度、校正因子、耐用性验证，可通过外标法或加校正因子的主成分自身对照法有效控制各已知杂质含量，采用主成分自身对照法有效控制未知杂质含量，能为有效控制纳洛醇-PEG衍生物及其制剂的产品质量提供重要依据。
附图说明
附图1：实施例1制剂系统适用性色谱图
附图2：实施例1制剂供试品溶液色谱图
附图3：实施例1制剂空白溶液色谱图
附图4：实施例2原料供试品溶液色谱图
具体实施方式
实施例仅对发明内容作进一步说明，并不限于实施例内容。
实施例1：制剂有关物质测定
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：反相C18柱选自Agilent ZORBAX SB-C18 4.6×250mm 5μm
流动相A：0.05％三氟乙酸[水-乙腈(90∶10)]溶液
流动相B：0.05％三氟乙酸[水-乙腈(20∶80)]溶液
检测波长：210nm
流速：1.0ml/min
柱温：50℃
梯度洗脱程序：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
45 78 22
55 70 30
70 60 40
80 60 40
81 100 0
90 100 0
杂质对照品溶液：取β-草酸纳洛解对照品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液(1)；取七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解对照品各约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液(2)；取对甲苯磺酸七甘醇酯对照品约12.5mg，精密称定，置5ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液(3)。精密量取杂质对照品贮备液(1)、(2)、(3)各1.0ml，置同一100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为混合杂质对照品贮备液；从中精密量取5ml，置10ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：取制剂样品细粉适量(约相当于纳洛解5mg)，精密称定，置10ml量瓶中，精密量取混合杂质对照品贮备液5ml，置同一10ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声使溶解，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
供试品溶液：取制剂细粉适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液超声使溶解并制成每1ml中含纳洛解0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
自身对照溶液：精密量取供试品0.5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液。
空白溶液：取草酸、棓丙酯各适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含草酸100μg、棓丙酯10μg的溶液，作为空白溶液。
样品测定：精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性溶液中纳洛解峰与相邻杂质峰、杂质峰之间、杂质峰与棓丙酯峰之间的分离度应大于2.0。再分别精密量取供试品溶液、自身对照溶液、杂质对照品溶液和空白溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中，除与空白溶液相同位置的色谱峰外，如有与对照品溶液色谱图中杂质峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算；其他未知杂质按主成分自身对照法进行计算。
结果：空白溶剂对测定无干扰；各化合物保留时间和分离度见表1。纳洛解与相邻杂质、各杂质间以及杂质与棓丙酯之间分离度均符合要求。
表1
名称 保留时间(min) 与前面相邻峰的分离度
7-甘醇吗啡喃 33.631 0.000
棓丙酯 37.568 9.132
六甘醇纳洛解 39.835 5.135
纳洛解 41.742 2.972
β-纳洛解 44.873 4.866
2，2’-双纳洛解 52.632 22.818
对甲苯磺酰四甘醇纳洛解 68.506 48.350
对甲苯磺酸七甘醇酯 73.788 13.885
系统适用性溶液色谱图见图1，供试品溶液色谱图见图2，空白溶液色谱图见图3。测定结果表明，按外标法计算各杂质含量，2，2′-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯均未检出，七甘醇吗啡喃含量为0.008％，六甘醇纳洛解含量为0.05％，β-草酸纳洛解含量为0.02％；按主成分自身对照法计算未知杂质含量，其他单个最大为0.02％；总杂为0.12％。
实施例2原料有关物质测定
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：反相C18柱选自Agilent ZORBAX SB-C18 4.6×250mm 5μm
流动相A：0.05％三氟乙酸[水-乙腈(90∶10)]溶液
流动相B：0.05％三氟乙酸[水-乙腈(20∶80)]溶液
检测波长：210nm
流速：1.0ml/min
柱温：50℃
梯度洗脱程序：
Figure BSA0000259563910000061
Figure BSA0000259563910000071
杂质对照品溶液：取β-草酸纳洛解对照品各约12.5mg，精密称定，置同一25ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液(1)；取七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解对照品各约12.5mg，精密称定，置同一25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液(2)；取对甲苯磺酸七甘醇酯对照品约12.5mg，精密称定，置5ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液(3)。精密量取杂质对照品贮备液(1)、(2)、(3)各1ml，置同一100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为混合杂质对照品贮备液；从中精密量取5ml，置10ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品溶液。
系统适用性溶液：称取原料适量(相当于纳洛解5mg)，精密称定，置10ml量瓶中，精密量取混合对照品贮备液5ml，置同一10ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
供试品溶液：精密称取原料适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中约含纳洛解0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
自身对照溶液：精密量取供试品溶液0.5ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液。
空白溶液：取草酸适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含草酸100μg的溶液，作为空白溶液。
样品测定：精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性溶液中纳洛解峰与相邻杂质峰、杂质峰之间的分离度应大于2.0。再精密量取供试品溶液、自身对照溶液、杂质对照品溶液和空白溶液各供试品溶液的色谱图中，除与空白溶液相同位置的色谱峰外，如有与杂质对照品溶液色谱图中杂质峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算；其他未知杂质按主成分自身对照法进行计算。
结果：空白溶剂对测定无干扰；系统适用性溶液中纳洛解与相邻杂质以及各杂质间分离度均符合要求。
供试品溶液色谱图见图4，测定结果表明，按外标法计算各已知杂质含量，七甘醇吗啡喃为0.005％，六甘醇纳洛解为0.04％，β-草酸纳洛解为0.02％，2，2′-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯均未检出；按主成分自身对照法计算其他未知杂质含量，其他单个最大杂质为0.02％；总杂为0.10％。
实施例3灵敏度与校正因子
根据药典四部通则9101(药品质量标准分析方法验证指导原则)的定义和验证方法，采用对照品法对草酸纳洛解6个已知杂质及纳洛解的检测限、定量限、线性进行检测，结果表明该方法大于各杂质的响应值高，能有效控制各已知杂质；并根据线性方程的斜率计算校正因子，结果见表2。
表2
杂质名称 定量限(ng) 定量限(％) 检测限(ng) 检测限(％) 校正因子
纳洛解 0.6 0.071 0.3 0.0025 1.0
七甘醇吗啡喃 0.5 0.0047 0.1 0.0014 0.94
六甘醇纳洛解 1.2 0.012 0.4 0.0038 0.97
β-草酸纳洛解 1.1 0.011 0.3 0.0035 0.92
2，2′-双纳洛解 4.8 0.048 1.2 0.012 0.40
对甲苯磺酰四甘醇纳洛解 0.9 0.0088 0.3 0.0026 1.2
对甲苯磺酸七甘醇酯 1.8 0.018 1.0 0.010 0.19
实施例4耐用性试验
在该色谱条件基础上分别考察不同柱温、流动相不同比例、添加剂三氟乙酸的不同浓度、不同流速、不同色谱柱等色谱条件发生微小变化时，原料供试品溶液有关物质的检出情况，考察检测方法的耐用性。各色谱条件和检测结果见下表。
表3
Figure BSA0000259563910000081
以上结果表明，改变本品有关物质检测方法柱温、流动相比例、三氟乙酸浓度、流速、不同色谱柱，有关物质测定结果无明显改变。

Claims (10)

1.一种纳洛醇-PEG衍生物及其制剂有关物质的液相分析方法，其特征在于：
色谱条件：
色谱柱：极性硅胶柱或等效柱
流动相为水-乙腈溶液或水-甲醇溶液或水-乙腈-甲醇溶液，并包含了添加剂。
2.如权利要求1所述的高效液相色谱法检测纳洛醇-PEG衍生物及制剂中有关物质包括七甘醇吗啡喃、六甘醇纳络解、β-纳络解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯的一种或几种的方法，其特征在于：使用的检测器为紫外检测器、二极管阵列检测器或质谱检测器。
3.如权利要求1所述的有关物质检测方法，其特征在于：所述添加剂为0.01-0.30％离子对试剂。所述离子对试剂为正离子对试剂、负离子对试剂、甲酸盐、醋酸盐、磷酸盐中的一中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的有关物质检测方法，其特征在于进一步选择离子对试剂为正离子对试剂如四丁基溴化铵(四丁基氯化铵)、四丁基氢氧化铵、十二烷基三甲基氯化铵；负离子对试剂辛烷磺酸钠等各种烷基磺酸盐中的一种或几种；三氟乙酸、五氟丙酸，七氟丁酸等全氟取代的直链有机酸；甲酸、甲酸盐、醋酸、醋酸盐、磷酸及磷酸盐等中的一种或几种；优选为三氟乙酸，优选比例为0.01-0.10％；更优选比例为0.04-0.05％。
5.如权利要求1所述的有关物质检测方法，其特征在于：所述流动相为水-乙腈体系或者水-甲醇体系或水-甲醇-乙腈体系，其中有机相占比为5-100％，优选为三氟乙酸-水-乙腈系统。
6.如权利要求1所述的有关物质检测方法，其特征在于：优选流动相A为0.05％三氟乙酸[水-乙腈(90∶10)]，流动相B为0.05％三氟乙酸[水-乙腈(20∶80]。
7.如权利要求1所述的有关物质检测方法，其特征在于：紫外检测器或二极管阵列检测器的检测波长为200-240nm，优选为紫外检测器，检测波长为210nm。
8.如权利要求1所述的有关物质检测方法，其特征在于：流速为0.3-1.5ml/min，优选为1.0ml/min。
9.如权利要求1所述的有关物质检测方法，包括如下步骤的任一项或多项：
步骤1：溶液配制：
杂质对照品溶液配制：称取β-草酸纳洛解对照品用0.1mol/L盐酸溶液溶解，作为对照品贮备液(1)；取七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯对照品用甲醇溶解，作为杂质对照品贮备液(2)。精密量取杂质对照品贮备液(1)、(2)适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中约含0.5-12.5μg的混合杂质对照品溶液。
系统适用性溶液：称取原料(原料检测时)或制剂样品(制剂检测时)适量(相当于纳洛解5mg)，向其中加入混合杂质对照品贮备液(1)、(2)适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解制成每1ml中含纳洛解0.5mg、β-纳洛解、七甘醇吗啡喃、六甘醇纳洛解、2，2’-双纳洛解、对甲苯磺酰四甘醇纳洛解、对甲苯磺酸七甘醇酯0.5-12.5μg的溶液。
原料空白溶液：取纳洛醇-PEG衍生物的盐基(草酸或磷酸)适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含草酸或磷酸100μg的溶液，作为原料空白溶液。
制剂空白溶液：取纳洛醇-PEG衍生物的盐基(草酸或磷酸)、棓丙酯(制剂中的稳定剂)各适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含草酸100μg、棓丙酯10μg的溶液，作为制剂空白溶液。
供试品溶液：取本品原料或制剂，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中约含0.5mg纳洛解的溶液。
自身对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用0.1mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中约含0.5-2.5μg的溶液。
步骤2：流动相体系配制：流动相A为0.05％三氟乙酸[水-乙腈(90∶10)]，流动相B为0.05％三氟乙酸[水-乙腈(20∶80]。
梯度洗脱程序如下：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 100 0 45 78 22 55 70 30 70 60 40 80 60 40 81 100 0 90 100 0
柱温：50℃，流速为1.0ml/min，检测波长为210nm，进样量为20μl。
步骤3：测定
精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性溶液中纳洛解峰与相邻杂质峰、杂质峰之间、杂质峰与棓丙酯峰(制剂适用)之间的分离度应大于2.0。再分别精密量取供试品溶液、自身对照溶液、杂质对照品溶液和空白溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中，除与空白溶液相同位置的色谱峰外，如有与对照品溶液色谱图中杂质峰保留时间一致的色谱峰，按外标法或校正因子法以峰面积计算；其他未知杂质按主成分自身对照法进行计算。
10.如权利要求1所述的纳洛醇-PEG衍生物及其制剂有关物质分析方法，其特征在于：该方法适用于需要进行有关物质检测的纳洛醇-PEG缀合物、纳洛醇-PEG草酸盐、磷酸盐及其他药学可接收形式的盐的一种或几种的混合物及其制剂，所述制剂优选为片剂、胶囊剂、注射剂和复方制剂。
CN202111461197.5A 2021-12-03 2021-12-03 一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法 Active CN114137133B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111461197.5A CN114137133B (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111461197.5A CN114137133B (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114137133A true CN114137133A (zh) 2022-03-04
CN114137133B CN114137133B (zh) 2023-06-09

Family

ID=80387255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111461197.5A Active CN114137133B (zh) 2021-12-03 2021-12-03 一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114137133B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150038524A1 (en) * 2010-09-30 2015-02-05 Astrazeneca Intellectual Property Crystalline naloxol-peg conjugate
CN109134479A (zh) * 2017-06-27 2019-01-04 石家庄蒎格医药科技有限公司 结晶聚乙二醇纳洛酮草酸盐及制备方法
WO2020224055A1 (zh) * 2019-05-07 2020-11-12 浙江大学 阿片受体激动剂在制造用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途
CN113827576A (zh) * 2021-11-17 2021-12-24 北京尚修堂医药科技有限公司 一种活性成分为草酸纳洛解的药物组合物及制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150038524A1 (en) * 2010-09-30 2015-02-05 Astrazeneca Intellectual Property Crystalline naloxol-peg conjugate
CN109134479A (zh) * 2017-06-27 2019-01-04 石家庄蒎格医药科技有限公司 结晶聚乙二醇纳洛酮草酸盐及制备方法
WO2020224055A1 (zh) * 2019-05-07 2020-11-12 浙江大学 阿片受体激动剂在制造用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途
CN113827576A (zh) * 2021-11-17 2021-12-24 北京尚修堂医药科技有限公司 一种活性成分为草酸纳洛解的药物组合物及制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张林;杨哲洲;高升华;顾振龙;张福利;: "纳洛醇醚草酸盐的合成" *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114137133B (zh) 2023-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ranjbari et al. Preconcentration of trace amounts of methadone in human urine, plasma, saliva and sweat samples using dispersive liquid–liquid microextraction followed by high performance liquid chromatography
CN104698106B (zh) 一种化学药物盐酸阿考替胺中有关物质的检测方法
CN104749269B (zh) 一种利用hplc测定阿格列汀原料药及制剂中对映异构体杂质的方法
CN110726788A (zh) 一种高效液相色谱法分离和测定盐酸左西替利嗪及其有关物质的方法
CN102375033B (zh) 盐酸苯达莫司汀及其有关物质的高效液相色谱分析方法
CN105424842A (zh) 一种阿法替尼及其有关物质的检测方法
CN111458436A (zh) 测定左氧氟沙星原料及制剂中光降解杂质的方法
CN116482286B (zh) 一种利用液相色谱法测定盐酸纳洛酮杂质d的方法
CN111024831A (zh) 一种高效液相色谱法分离盐酸莫西沙星及其杂质的方法
CN114965754B (zh) 对乙酰氨基酚片中有关物质及抑菌剂的检测方法
CN104764840B (zh) 盐酸帕洛诺司琼及杂质的分离与检测方法
CN114137133A (zh) 一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法
CN111551645A (zh) 一种硫酸羟氯喹有关物质的检测方法及其应用
CN108414636B (zh) 一种桂利嗪有关物质的检测方法
CN113009003A (zh) 一种盐酸伊托必利制剂中有关物质的检测方法
CN115078619A (zh) 一种同时检测缬沙坦制剂中9种n-亚硝胺类杂质的gc-ms/ms方法
CN109270178B (zh) 一种高效液相色谱法分离测定度他雄胺软胶囊中度他雄胺及有关物质的方法
Yu et al. Liquid chromatography–tandem mass/mass spectrometry method for the quantification of rabeprazole in human plasma and application to a pharmacokinetic study
CN115184486B (zh) 一种高效液相色谱法检测磷酸二氨基吡啶有关物质的方法
CN113933413B (zh) 更昔洛韦中杂质k的检测方法、及杂质的分离方法
CN111624276B (zh) 同时检测盐酸法舒地尔中基因毒性杂质5-异喹啉磺酸甲酯和5-异喹啉磺酸乙酯的方法
CN112611819B (zh) 一种苯磷硫胺原料及其制剂中有关物质的测定方法
CN111089906B (zh) 一种莫西沙星盐酸盐与莫西沙星酒石酸盐的分离方法
Manfio et al. Validation of a liquid chromatographic/tandem mass spectrometric method for the determination of scopolamine butylbromide in human plasma: application of the method to a bioequivalence study
CN107843670B (zh) 一种盐酸丁卡因有关物质的测定方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant