CN102659722A

CN102659722A - 无定形卡巴他赛及其制备方法

Info

Publication number: CN102659722A
Application number: CN2012101367235A
Authority: CN
Inventors: 孙飘扬; 武乖利; 邱振均; 陈永江
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2012-05-04
Filing date: 2012-05-04
Publication date: 2012-09-12

Abstract

本发明涉及无定形卡巴他赛及其制备方法，进一步涉及卡巴他赛无定形物在医药上的应用。按本发明方法制备的无定形的卡巴他赛，溶剂残留低，外观形态及稳定性良好，可更好地用于临床治疗。

Description

无定形卡巴他赛及其制备方法

技术领域

本发明涉及无定形卡巴他赛(cabazitaxel)及其制备方法。

背景技术

卡巴他赛(cabazitaxel)属于紫杉烷类抗肿瘤药，主要用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。通过用从红豆杉萃取的前体进行半合成制备。美国FDA于2010年6月17日批准本品上市，与泼尼松联用治疗既往用含多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌(hormone-refractory metastatic prostate cancer，MHRPC)患者。其化学名为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基（2R，3S）-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，分子式C45H57NO14,结构式如下式（I）。

由于卡巴他赛良好的疗效，人们已经对其进行了很多的研究，基于晶型的稳定性通常优于无定形的通常认识，人们开发了卡巴他赛的多种晶型。文献报道的卡巴他赛的晶型，归纳起来有以下种类：溶剂化合物、无水物及水合物；国际专利申请WO2005028462报道了A晶型的卡巴他赛，是丙酮溶剂化合物，不稳定，容易部分脱除丙酮；专利CN101918385中，报道了晶型B、C、D、E、F，均为无水物，均可以通过A晶型转化而来，其中B晶型是用A晶型样品在高温条件下，脱除丙酮而得；C晶型样品是A或者B晶型样品，在水中熟化处理，然后在保持低湿0-5%RH的条件下，50℃加热干燥所得；D晶型样品是A晶型样品在油中（特别是中性油，如：Miglyol）加热处理转晶型所得；E晶型样品是A晶型样品在乙醇/水中熟化处理，然后高温脱除溶剂化所得；F晶型样品是A晶型样品在乙醇/水等溶剂中熟化处理，后在低湿的条件下干燥去除溶剂而得到。同时专利CN101918385中还报道了乙醇的溶剂化物，不同晶型的B、D、E、F的卡巴他赛，在乙醇蒸汽的饱和环境中，经过处理，分别得到乙醇溶剂化的B、D、E、F新晶型；该专利还报道了一水合物和二水合物的卡巴他赛，均由C晶型在不同的环境湿度下所得。

综合以上晶型及其合成方法，我们可以看出，这些晶型的合成方法，均需要一些特定的实验条件，不便于实现工业化生产，且产品的物化状态不很稳定,在不同的储存条件下容易发生变化，考虑到卡巴他赛在医药方面的广阔前景，因此，开发简单易操作、溶剂残留低且稳定性良好的卡巴他赛新型态产物的将具有十分重要的研究意义。

发明内容

本发明的目的提供一种稳定且便于工业化生产的卡巴他赛的新形态。

发明人惊喜地发现，卡巴他赛的无定形物出乎意料地满足上述条件，其容易获得而且稳定性优于或不亚于卡巴他赛的多种已知晶型，这超出了本领域技术人员的常识。

本发明另一方面提供了一种卡巴他赛无定形物的制备方法。该方法包括以下步骤：

（1）将任意晶型或固体的卡巴他赛加热溶解于适量的有机溶剂中，将卡巴他赛与有机溶剂的混合物加入到水中搅拌下将其滴加到水相中，放置沉降后过滤；其中所述的有机溶剂为能与水互溶的醇类、酮类、有机酸类等溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲酸、乙酸或者它们的混合溶剂；更优选为甲醇、乙醇；

（2）过滤，洗涤；干燥。

本发明的制备方法中，有机溶剂与水的体积比例为可选择30：70-5：95；优选有机溶剂与水的体积比例为10：90。

上述方法第2步中洗涤可用水洗涤，干燥可以是于40～80℃真空干燥。

令人惊喜的是，本发明的制备方法得到的无定形卡巴他赛，外观颗粒均匀流动性良好,化学稳定性良好，和文献报道的晶型化合物相当，晶型稳定性方面，加热处理后物化状态和X-衍射图谱未见明显变化，明显优于文献报道的多种溶剂化物晶型；因此，综合比较,无定形卡巴他赛更加能够满足生产和质量控制以及仓储等方面的成药需求。

本发明的方法具有如下优点：

该方法所得无定形的卡巴他赛，稳定性好，溶剂残留低。

该方法简单而具有重复性，从制药工业观点来看，更适于工业应用。

避免了溶剂化物的生成，溶剂化物在受热或长期储存过程中容易脱去溶剂发生成分变化或发生晶型转化,无定形产物在受热或长期储存过程中不存在脱去溶剂的问题，研究结果表明也不易发生晶体型态的转化。

避免了复杂、烦琐的结晶处理条件。文献报道和研究结果均表明卡巴他赛容易形成溶剂化物并且存在多晶型,不同的结晶工艺条件有可能得到不同晶型的或者含不同溶剂的卡巴他赛,不同的储存条件也有可能导致产物成分的改变或晶型的转化,而无定形卡巴他赛可以避免这样的问题。

临床用药对熔剂残留有着明确的限量要求,卡巴他赛溶剂化物无疑所含溶剂是超出了国家相关标准的限度,有可能带到制剂中去,因此对制剂工艺和产品质量控制自然会有更高层次的要求,而无定形卡巴他赛可以避免这方面的问题。

用于制备无定形的卡巴他赛的起始原料的形态种类没有特别限定，可以是任意晶型的卡巴他赛。

因此，本发明的无定形卡巴他赛可以较好地作为医药有效成分使用。

本发明还一方面提供了一种卡巴他赛无定形物在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

本发明另一目的在于提供一种药物组合物，含有卡巴他赛无定形物和药学上可接受的载体。

本发明还一方面涉及上述药物组合物在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

附图说明

图1为卡巴他赛无定形物（20120423）的X-射线粉末衍射图谱。

图2为卡巴他赛无定形物（20120423）的DSC图谱。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

实验所用的测试仪器

1、DSC谱

仪器型号：Mettler Toledo DSC 1Stare^eSystem

吹扫气：氮气

升温速率：10.0°C/min

温度范围：40-250℃

2、X-射线衍射谱

仪器型号：D/Max-Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪

射线：单色Cu-Kα射线

扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2－40°

电压：40KV电流：40mA

实施例1：

称取A晶型（参考专利WO2005028462制备）的卡巴他赛500mg溶于2ml甲醇中。在室温下将上述卡巴他赛的甲醇溶液于5分钟内滴加到18ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的甲醇/水=1/9的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体472mg，收率94%。该样品的X-射线衍射谱图见图1，DSC谱图见图2,判断该化合物为无定形物。

实施例2：

称取B晶型（参考专利CN101918385合成，以下同）的卡巴他赛500mg溶于2ml乙醇中。在室温下将上述卡巴他赛的乙醇溶液于5分钟内滴加到18ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的乙醇/水=1/9的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体481mg，收率96%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例3：

称取B晶型的卡巴他赛500mg溶于2ml乙腈中。在室温下将上述卡巴他赛的乙腈溶液于5分钟内滴加到18ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的乙腈/水=1/9的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体428mg，收率86%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例4：

称取B晶型的卡巴他赛500mg溶于2ml四氢呋喃中。在室温下将上述卡巴他赛的四氢呋喃溶液于5分钟内滴加到18ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的四氢呋喃/水=1/9的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体460mg，收率92%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例5：

称取B晶型的卡巴他赛500mg溶于2ml丙酮中。在室温下将上述卡巴他赛的丙酮溶液于5分钟内滴加到18ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的丙酮/水=1/9的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体451mg，收率90%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例6：

称取B晶型的卡巴他赛500mg溶于2ml异丙醇中。在室温下将上述卡巴他赛的异丙醇溶液于5分钟内滴加到18ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的异丙醇/水=1/9的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体448mg，收率90%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例7：

称取B晶型的卡巴他赛500mg溶于2ml甲酸中。在室温下将上述卡巴他赛的甲酸溶液于5分钟内滴加到30ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的甲酸/水=1/15的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体402mg，收率80%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例8：

称取B晶型的卡巴他赛500mg溶于2ml乙酸中。在室温下将上述卡巴他赛的乙酸溶液于5分钟内滴加到30ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的乙酸/水=1/15的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体390mg，收率78%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例9：

称取B晶型的卡巴他赛500mg溶于2mlN,N-二甲基甲酰胺中。在室温下将上述卡巴他赛的N,N-二甲基甲酰胺溶液于5分钟内滴加到30ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的N,N-二甲基甲酰胺/水=1/15的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体379mg，收率76%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例10：

称取B晶型的卡巴他赛500mg溶于2ml二甲亚砜中。在室温下将上述卡巴他赛的二甲亚砜溶液于5分钟内滴加到30ml水中，立即有大量白色固体析出。室温搅拌30分钟后抽滤，5ml的二甲亚砜/水=1/15的混合溶剂洗涤，真空干燥后得到白色固体350mg，收率70%。该样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为无定形。

实施例11（稳定性比较实验）：

考虑到A晶型为溶剂化物，容易脱除溶剂得到B晶型的卡巴他赛，因此，B晶型是更为稳定的晶型，我们选择B晶型的与以上所得的无定形卡巴他赛样品做稳定性比较研究，分别敞口平摊放置，考察在加热40℃、60℃条件下样品的稳定性。考察取样时间为10天，HPLC检测纯度见表1。

表1卡巴他赛无定形物（实施例1）和B晶型样品的稳定性比较

	批号	起始	40℃10d	60℃10d
					B晶型	2012021603	98.70%	98.72%	98.78%
无定形	2012021502	98.80%	98.73%	98.84%

稳定性考察结果表明，无定形的卡巴他赛和B晶型的卡巴他赛，在高温40℃和60℃条件下，样品稳定性相当，这一点出乎本领域技术人员预料之外。

Claims

1.一种卡巴他赛的无定形物。

2.一种卡巴他赛无定形物的制备方法，其包括以下步骤：

1）将任意晶型的卡巴他赛溶于有机溶剂中，将卡巴他赛与有机溶剂的混合物加入到水中，其中所述的有机溶剂为能与水互溶的醇类、酮类、有机酸类溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、甲酸、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、或者它们的混合溶剂；更优选甲醇、乙醇；

2）过滤、洗涤、干燥。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于有机溶剂与水的体积比例为30:70-5:95。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于有机溶剂与水的体积比例为10:90。

5.根据权利要求1所述的卡巴他赛无定形物在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

6.一种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的卡巴他赛无定形物和药学上可接受的载体。

7.根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。