FI82189C - Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82189C FI82189C FI863305A FI863305A FI82189C FI 82189 C FI82189 C FI 82189C FI 863305 A FI863305 A FI 863305A FI 863305 A FI863305 A FI 863305A FI 82189 C FI82189 C FI 82189C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- variant
- torasemide
- temperature
- monoclinic
- modification
- Prior art date
Links
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 claims description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 82189
Torasemidin stabiilin muunnoksen valmistusmenetelmä Tämän keksinnön aihe on torasemidin stabiilin muunnoksen valmistusmenetelmä.
Torasemidi (l-isopropyyli-3-[(4-m-toluidiini-3-pyridyyli)-sulfonyyli]-urea) on DE-patentista 2 516 025, esimerkistä 71, tunnettu yhdiste, jolla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti tällä yhdisteellä on voimakkaasti diureettinen vaikutus, jolloin vettä ja natriumioneja erittyy suhteellisesti voimakkaammin kuin kaliumioneja.
Sen vuoksi yhdiste herättää virtsaneritystä lisäävänä aineena suurta mielenkiintoa.
Tämän yhdisteen valmistukseen liittyy normaalisti puhdistus, jossa kyseessä oleva aine liuotetaan natriumbikarbonaatin vesi- tai vesi-alkoholi-liuokseen ja epäpuhtauksien suodattamisen jälkeen saostetaan uudelleen torasemidinä esimerkiksi etikkahapolla tai CC^lla. Tällä menetelmällä tuote saadaan valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 163 - 164°C.
Julkaisusta Acta Cryst. 1978, sivut 2659 - 2662, ja Acta Cryst. 1978, sivut 1304 - 1310, on tunnettua, että torasemidi voi esiintyä kahtena muunnoksena, jotka erottuvat toisistaan röntgenkristallografisesti. Molempia muunnoksia syntyy rinnakkain, kun haihdutetaan hitaasti keittämällä torasemidin petrolieetteri/etanoliliuosta. Kiteitä, jotka ovat luonteeltaan sekä prismoja, joiden sulamispiste on 169°C, että myös lehtiä, joiden sulamispiste on 162°C, on kuvattu kuitenkin tässä kirjallisuusviitteessä vain niiden röntgenkristallografisten ominaisuuksien osalta. Muunnos, jonka sulamispiste on 169°C ja jota seuraavassa kutsutaan muunnokseksi I, kiteytyy monokliinisesti avaruusryhmässä P2^/c, muunnos, jonka 2 82189 o sulamispiste on 162 C ja jota seuraavassa kutsutaan muunnokseksi II, kiteytyy monokliinisesti avaruusryhmässä P2/n.
Muunnos, joka muodostuu torasemidiä valmistettaessa ja puhdistettaessa normaalisti seostamalla CO :n kanssa, on muun- 2 nosta II, jota syntyy tavanomaisesti uudelleen kiteyttämällä myös muista liuottimista. Koska tämä muoto ei muuttunut varastoitaessa puhdasta vaikuttavaa ainetta ja muodosti kaikissa puhdistuskokeissa vallitsevaa muotoa, oletettiin, että tämä muunnos II on myös pysyvä. Yllättäen todettiin nyt, että muunnoksen II torasemidi, kun se on mahdollisimman hienojakoisena lääketabletissa, muuttuu enemmän tai vähemmän nopeasti muunnokseksi I, jolloin vaikuttavan aineen kidekoko ja liukenemisnopeus laitettaessa tabletti veteen voivat muuttua merkitsevästi. Koska toisaalta liukenemisnopeus on tunnetusti yksi lääkkeen käyttömuodon tärkeistä ominaissuureista eikä se saa olla erilainen tabletista toiseen, jotta lääkettä voidaan toistuvasti annostaa, asetettiin tehtäväksi löytää torasemi-din käyttömuoto, jonka liukenemisnopeus ei muutu varastoinnin aikana. Koska ei-valvottavissa oleva liukenemisnopeuden muutos riippuu torasemidin muunnoksen II toisiintumisesta muunnokseksi I, tuli aiheelliseksi valmistaa heti alusta alkaen muunnosta I, josta ilmeni kokeissamme, että se oli tabletissa stabiili eikä toisiintunut uudelleen takaisin muunnokseksi II. Sen vuoksi keksinnön aiheena ovat myös suunkautta nautittavat lääkemuodot, jotka sisältävät muunnoksen I torasemidiä vaikuttavana aineena.
Röntgenkristallografiaan riittävä menetelmä, joka sallii molempien muunnoksien kiteytymisen rinnakkain samasta liuosseok-sesta ja sen makroskooppisen kideluonteen tulkitsemisen suoralta kädeltä, on luonnollisesti käyttökelvoton teknisessä tuotannossa, koska kiteiden oikea erottaminen ei ole mahdollista. Toisaalta on ollut tunnettua, että kuumennettaessa torasemidi muodostaa useimmissa liuottimissa palautumattomasti renkaan aniliinin typpiatomin kanssa. Uudelleenkiteyttäminen
II
3 82189 useimmista luottimista ei siksi ole sopiva menetelmä muunnoksen I valmistamiseksi. Tämän vuoksi asetettiin uudeksi tehtäväksi löytää puhtaan torasemidin muunnoksen I valmistusmenetelmä, joka on yksinkertainen ja taloudellinen suorittaa ja joka tapahtuu ilman torasemidin hajoamista.
Yllättäen havaittiin, että muunnoksen II torasemidi voidaan toisiinnuttaa muunnokseksi I siten, että muunnoksen II vesi-suspensio siemennetään muunnoksen I hienojakoisilla kide-aluilla ja suspensiota sekoitetaan niin kauan, kunnes koko määrä on toisiintunut muunnokseksi I.
Huoneen lämpötilassa tämä toisiintuminen tapahtuu suhteellisen hitaasti, niin että 10-14 päivän aika on tarpeen. Suspen- o sio voidaan kuitenkin länmittää myös 70-90 C:n lämpötilaan, jolloin reaktio tapahtuu täydellisesti 3-6 tunnissa. To-rasemidiä kuumennettaessa liuottimissa kuten etanolissa, etikkaesterissä, metyleenikloridissa ja kloroformissa muodostuu huomattavia määriä hajoamistuotteita, mutta torasemidiä o voidaan yllättäen kuumentaa vedessä 90 C:ssa useita päiviä ilman huomattavaa hajoamista. Edelleen tuntuu yllättävältä, että jo vähäisten määrien lisääminen (1 %:iin saakka) vaikuttaa toisiintumiseen, koska muunnoksen I torasemidin liukoisuus o on vain 1,9 g/1 90 C:ssa. Puhtaasti liukoisuuden perusteella olisi ollut odotettavissa, että nämä vähäiset torasemidin määrät liukenevat suspension väliaineeseen veteen.
Koska toisiintuminen itsessään sujuu puhtaassa vedessä, tällä menetelmällä on se lisäetu, että tuotteeseen ei tuoda mitään lisäepäpuhtauksia, kuten liuottimia, katalyyttisesti vaikuttavia happoja tai emäksiä jne., päinvastoin uudelleenkiteyttä-misreaktion avulla jätetään veteen alunperin muunnoksen II sisältämät epäpuhtaudet.
4 82189
Suunkautta nautittavat lääkemuodot, jotka sisältävät torase-midin muunnosta I, valmistetaan tavanomaisella tavalla käyttäen farmakologisesti yhteensopivia lisäaineita, kuten esimerkiksi sokeria, tärkkelystä, tärkkelysjohdannaisia, selluloosaa, selluloosajohdannaisia, irrotusainetta, tarttumisen estoainetta sekä esim. juoksevuuden säätöainetta. Erityisesti voidaan valmistettaessa muunnoksen I torasemidiä suorittaa vettä tarvitsevia menetelmävaiheita, kuten esimerkiksi rakeistamista .
Keksinnön lääkemuodon halutuille laadun määrääville parametreille on erityisen edullista, jos vaikuttava aine, torasemi-din muunnos I, sisältää seuraavan hiukkaskokojakautuman: vähintään 90 % £ 96^um ja vähintään 50 % <_ 48^um.
Vaikuttavana aineena torasemidin muunnosta II sisältäviin lääkevalmisteisiin verrattuna on keksinnön valmisteilla muuttumattomat in vitro-liukenemisnopeudet myös pitkähkön varastoinnin jälkeen huoneen lämpötilaa korkeammissa lämpötiloissa ja suurehkoissa ilman suhteellisissa kosteuksissa.
Näiden valmisteiden nopean farmakologisen vaikutuksen takaa lääkemuodon vaikuttavan aineen suuri liukenemisnopeus. Niinpä esimerkiksi 15 minuutin kuluttua siitä on liuennut enemmän kuin 60 %, 30 minuutin kuluttua enemmän kuin 80 %. (Koemenetelmä: Paddle-Test USP XXI).
Seuraavissa esimerkeissä on keksintöä kuvattu lähemmin. Esimerkki 1 10 kg torasemidiä, joka on valmistettu patentin DE 25 16 025 mukaan ja puhdistettu saostamalla CO :11a natriumbikarbo- 2 naattiliuoksesta, suspendoidaan 10-kertaiseen määrään vettä ja lisätään 100 g torasemidin muunnosta I aikaisemmasta ai-
II
5 82189
O
kuseoksesta. Suspensio kuumennetaan 90 C:een, jossa sitä sekoitetaan 6 tunnin ajan, jäähdytetään jälleen huoneen lämpötilassa ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Sen jälkeen kiteet poistetaan imemällä, pestään 40 1:11a vettä ja kuivataan o tyhjiökaapissa 50 C:ssa. Saadaan 9,91 kg muunnoksen I tora-semidiä. Röntgendiffraktiodiagrammi vastaa puhtaan muunnoksen I diagrammia, HPLC:llä suoritettu puhtauskoe vastaa lähtöaineen puhtauskoetta. Muunnoksen I kidealkuja voidaan saada esim. myös julkaisussa Acta Cryst. 1978, s. 1304 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 2 900 g torasemidin muunnosta II suspendoidaan 10 litraan vettä ja suspensiota sekoitetaan torasemidin muunnoksen I läsnäollessa huoneen lämpötilassa muunnoksen I Määrän ollessa 10 g.
8 päivän kuluttua otettu näyte ei osoita enää jälkeäkään torasemidin muunoksesta II. Tuote suodatetaan ja kuivataan tyh- o jiökuivauskaapissa 50 C:ssa, jolloin saadaan 875 g torasemidin muunnosta I. Puhtaus vastaa lähtöaineen puhtautta, röntgenkristallografinen spektri puhtaan muunnoksen I spektriä .
Vertailun vuoksi sekoitettiin samaa alkuseosta 10 päivän ajan huoneen lämpötilassa kuitenkin lisäämättä muunnosta I, ilman että tapahtui toisiintumista muunnokseksi I.
Esimerkki 3 10 kg puhdistamatonta torasemidiä, joka on valmistettu DE-OS 25 16 025 ohjeen mukaan, suspendoidaan 100 litraan vettä ja suspensioon sekoitetaan 30 1 IN natronlipeää. 500 g:n aktiivihiilikäsittelyn ja suodattamisen jälkeen muodostuu kirkas, kellertävä liuos, josta saostetaan jälleen torasemidi lisäämällä IN rikkihappoa huoneen lämpötilassa, kunnes pH- arvo 7,5 on saavutettu (kulutus n. 29 1). Tähän suspensioon lisätään 100 g torasemidin muunnosta I ja liuosta kuumenne-o taan 90 C:ssa 6 tunnin ajan. Tänä aikana tapahtuu muunnok- 6 82189 sen toisiintuminen. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilassa ja kidesaanto sentrifugoidaan pois. Kidesaanto pestään 50 1:11a vettä ja kuivataan seuraavaksi tyhjiökaapissa 50°C:ssa. Saanto 9,82 kg puhdasta muunnoksen I torasemidiä.
Tämä esimerkki osoittaa, että keksinnön mukainen toisiintuminen voidaan toteuttaa myös vieraiden suolojen läsnäollessa, joita on normaalisti torasemidiä saostettaessa.
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av ren modifikation I av kristallin torasemid (monoklinisk, rymdgrupp P2^/c, smält-punkt 169°C) frän modifikation II av torasemid (monoklinisk, rymdgrupp P2/n, smältpunkt 162°C), kännetecknat av att man omrör en vattensuspension av modifikation II av torasemid under tillsats av katalytiska mängder av modifikation I tills omlagringen har avslutats.
1. Kiteisen torasemidin puhtaan muunnoksen I (monoklii-ninen, avaruusryhmä P2^/c, sulamispiste 169°C) valmistusmenetelmä muunnoksen II torasemidistä (monokliininen, avaruusryhmä P2/n, sulamispiste 162eC), tunnettu siitä, että sekoitetaan muunnoksen II torasemidin vesisuspensiota, johon on lisätty katalyyttiset määrät muunnosta I, kunnes toisiin-tuminen on päättynyt.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att omlagringen utförs vid en temperatur mellan rumstemperatur och 90eC och under omlagringstid mellan 14 dagar och 3 timmar.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisiintuminen suoritetaan lämpötilan ollessa huoneen lämpötilasta 90eC:seen ja toisiintumisajan 14 päivää - 3 tuntia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muunnoksen II torasemidiä käytetään hyväksi suolapitoisen, suunnilleen neutraalin liuoksen muodossa seostettaessa torasemidiä emäksisestä liuoksesta.
3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att modifikation II av torasemid utnyttjas i en form av salthaltig, approximativt neutral lösning vid utfällning av torasemid ur alkalisk lösning.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853529529 DE3529529A1 (de) | 1985-08-17 | 1985-08-17 | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
| DE3529529 | 1985-08-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863305A0 FI863305A0 (fi) | 1986-08-15 |
| FI863305L FI863305L (fi) | 1987-02-18 |
| FI82189B FI82189B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82189C true FI82189C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=6278766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863305A FI82189C (fi) | 1985-08-17 | 1986-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4743693A (fi) |
| EP (1) | EP0212537B1 (fi) |
| JP (2) | JPS6245576A (fi) |
| KR (1) | KR930009818B1 (fi) |
| AU (1) | AU573454B2 (fi) |
| CA (1) | CA1307277C (fi) |
| CS (2) | CS259891B2 (fi) |
| DD (1) | DD259858A5 (fi) |
| DE (2) | DE3529529A1 (fi) |
| DK (1) | DK162518C (fi) |
| ES (1) | ES2001522A6 (fi) |
| FI (1) | FI82189C (fi) |
| GR (1) | GR862139B (fi) |
| HK (1) | HK59994A (fi) |
| HU (1) | HU195778B (fi) |
| IE (1) | IE59237B1 (fi) |
| IL (1) | IL79672A (fi) |
| LT (1) | LT3596B (fi) |
| NO (1) | NO170079C (fi) |
| NZ (1) | NZ217172A (fi) |
| PL (1) | PL146086B1 (fi) |
| PT (1) | PT83186B (fi) |
| SU (1) | SU1480766A3 (fi) |
| UA (1) | UA7080A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA866151B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623620A1 (de) * | 1986-07-12 | 1988-01-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Spritzfertige, waessrige, alkalische injektionsloesungen von torasemid und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5166162A (en) * | 1990-03-02 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds |
| JP3586471B2 (ja) * | 1991-06-25 | 2004-11-10 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | トラセミド含有医薬組成物 |
| TW257757B (fi) * | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
| HRP980532B1 (en) * | 1998-10-02 | 2005-06-30 | Pliva | Novel crystalline torasemide modification |
| US6166045A (en) | 1998-06-02 | 2000-12-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Torasemide of modification III |
| US5914336A (en) | 1998-06-02 | 1999-06-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto |
| US20030026835A1 (en) * | 1999-02-15 | 2003-02-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited | Tablets disintegrating rapidly in the oral cavity |
| WO2001010441A1 (en) | 1999-08-11 | 2001-02-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Torsemide polymorphs |
| HUP0600143A2 (en) * | 2000-02-17 | 2006-10-28 | Teva Pharma | A stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification ii |
| NZ521852A (en) | 2000-03-20 | 2004-10-29 | Teva Pharma | Novel processes for preparing torsemide intermediate |
| HRP20000162B1 (en) * | 2000-03-20 | 2004-06-30 | Pliva D D | Amorphous torasemide modification |
| HRP20000765A2 (en) * | 2000-11-10 | 2002-06-30 | Pliva D D | Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release |
| US20030022921A1 (en) * | 2001-02-21 | 2003-01-30 | Minutza Leibovici | Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II |
| IN192178B (fi) * | 2001-08-03 | 2004-03-06 | Ranbaxy Lab | |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| ITMI20020639A1 (it) * | 2002-03-27 | 2003-09-29 | Cosma S P A | Composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo 1-isopropil-3°(4-m-toluidino-3-pridil)sulfonil!-urea |
| HRP20020603B1 (en) * | 2002-07-19 | 2008-11-30 | Pliva D.D. | New process for the preparation of modification i n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinesulfonamide |
| ES2237354T3 (es) * | 2002-11-18 | 2007-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Lansoprazol estable que contiene mas de 500 ppm, hasta aproximadamente 3.000 ppm de agua y mas de 200 ppm, hasta aproximadamente 5.000 ppm de alcohol. |
| JP2006516574A (ja) * | 2003-02-05 | 2006-07-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ランソプラゾール安定化方法 |
| ES2244324B1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
| AT500576B1 (de) * | 2004-07-28 | 2006-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zur reindarstellung von kristallformen von torsemid |
| US10178893B1 (en) * | 2013-06-14 | 2019-01-15 | Scott Bradley Baker | Shoe |
| FR3018688A1 (fr) * | 2014-03-19 | 2015-09-25 | Virbac | Utilisation de torasemide a faible dose dans une composition veterinaire |
| EP3031471A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-15 | Ceva Sante Animale | Veterinary composition for the treatment of pulmonary edema associated with heart failure in domestic animals |
| US12048677B2 (en) | 2014-12-12 | 2024-07-30 | Ceva Sante Animale | Compositions and uses thereof for the treatment of heart failure in domestic animals |
| LT3173075T (lt) * | 2015-11-27 | 2019-01-10 | Accupharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Ace inhibitoriaus ir kilpinio diuretiko farmacinė kompozicija |
| CN115417810B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-10-10 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30633A (en) * | 1860-11-13 | Improvement in fire-escapes | ||
| GB1477664A (en) | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
| GB1593609A (en) * | 1978-01-31 | 1981-07-22 | Christiaens Sa A | Pyridine sulfonamides |
| LU85193A1 (fr) * | 1984-01-31 | 1985-09-12 | Christiaens Sa A | Nouveaux derives de la 4-phenylaminopyridine,leur utilisation et leur preparation |
-
1985
- 1985-08-17 DE DE19853529529 patent/DE3529529A1/de active Granted
-
1986
- 1986-08-10 IL IL79672A patent/IL79672A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AU AU61055/86A patent/AU573454B2/en not_active Expired
- 1986-08-11 CA CA000515676A patent/CA1307277C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 CS CS865945A patent/CS259891B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 US US06/895,355 patent/US4743693A/en not_active Ceased
- 1986-08-12 DE DE8686111118T patent/DE3667970D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 PT PT83186A patent/PT83186B/pt unknown
- 1986-08-12 EP EP86111118A patent/EP0212537B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-12 NZ NZ217172A patent/NZ217172A/xx unknown
- 1986-08-13 DK DK385586A patent/DK162518C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-13 IE IE217986A patent/IE59237B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-08-14 GR GR862139A patent/GR862139B/el unknown
- 1986-08-14 KR KR1019860006689A patent/KR930009818B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-14 ES ES8601131A patent/ES2001522A6/es not_active Expired
- 1986-08-14 DD DD86293655A patent/DD259858A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-15 NO NO863305A patent/NO170079C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-08-15 FI FI863305A patent/FI82189C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-15 HU HU863598A patent/HU195778B/hu unknown
- 1986-08-15 UA UA4027953A patent/UA7080A1/uk unknown
- 1986-08-15 SU SU864027953A patent/SU1480766A3/ru active
- 1986-08-15 PL PL1986261052A patent/PL146086B1/pl unknown
- 1986-08-15 ZA ZA866151A patent/ZA866151B/xx unknown
- 1986-08-18 JP JP61191789A patent/JPS6245576A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-20 US US07/111,439 patent/US4822807A/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-10-27 JP JP1278800A patent/JPH0643400B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-31 CS CS914199A patent/CS419991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-12-03 US US07/985,053 patent/USRE34580E/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-08 US US08/043,631 patent/USRE34672E/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LT LTIP898A patent/LT3596B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-23 HK HK59994A patent/HK59994A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82189C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. | |
| EP2918585B1 (en) | Pyrroloquinoline quinone disodium salt crystal | |
| US4978673A (en) | Organic salts of physostigmine derivatives | |
| KR20010042078A (ko) | 피리다지논 염산염 화합물 및 그 제조방법 | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| JP2003527425A (ja) | トルセミド中間体の新規製法 | |
| KR102836734B1 (ko) | 소디움 타우로디옥시콜레이트의 대량 생산 방법 | |
| CA2425913C (en) | Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production | |
| HRP940506A2 (en) | Crystals of an antimicrobal compound | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| PL167897B1 (pl) | Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| CN114524748A (zh) | 一种罗沙司他新中间体和罗沙司他的新制备方法 | |
| CN113201033A (zh) | 一种纯化泰地罗新的方法 | |
| CN115611899B (zh) | 一种l-5-甲基四氢蝶酸的制备方法 | |
| JPH078853B2 (ja) | ドーパミン誘導体の製法 | |
| CN113493467B (zh) | 一种改进的喷沙西林氢碘酸盐的制备方法 | |
| KR100247730B1 (ko) | 푸시딘산 소디움염의 제조방법 | |
| CN118496211A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的胡椒碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR100257967B1 (ko) | 피리독신 5-옥소-2-피롤리돈 카르복실레이트의 제조공정 | |
| JP3264750B2 (ja) | キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法 | |
| CN101613391B (zh) | 3-(d-吡喃葡萄糖基)噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117105856A (zh) | 一种米力农-氨基磺酸晶体以及制备方法 | |
| NO139170B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-acetamidofenyl-2-acetoxybenzoat | |
| PL60210B1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |
|
| MA | Patent expired |