PL146086B1 - Method of obtainig pure variety of crystalline thorasemide - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czystej odmiany krystalicznego to- rasenidu.Torasemid /l-izopropylo-3-//4-m-toluidyno-3-pirydylo/-sulfonylq7-mocznik/ Jest zwiezkien o ciekawych wlasciwosciach farmakologicznych, znanym z ogloszeniowego opisu pa¬ tentowego RFN nr DE-0S 2 516 025, przyklad LXXI* Zwiazek ten szczególnie dziala silnie mo¬ czopednie, przy czym woda 1 Jony sodu wydzielane sa stosunkowo silniej niz jony potasu* Z tego wzgledu zwiazek ten zasluguje na duze uwage jako srodek moczopedny* Do procesu wytwarzania tego zwiezku doleczone jest zwykle oczyszczanie, w którym odpowiednie substancje rozpuszcza sie w wodnym lub wodno-alkoholowym roztworze wodorowe¬ glanu sodu i po odeeczeniu zanieczyszczen wytraca sie ponownie Jako torasemid, np* kwasem octowym albo ditlenkiem wegla* W tym sposobie produkt wytreca sie w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 163 - 164°C* Z Acta Cryst. 1978, strona 2659 - 2662 i Acta Cryst. 1978, strona 1304 - 1310 wia¬ domo, ze torasemid moze wystepowac w dwu odmianach, które róznie sie pod wzgledem rentge- nokrystalograficznym* Obydwie odmiany powstaje równoczesnie, gdy odparowuje sie powoli roz¬ twór torasemidu w ukladzie eter naftowy/etanol* Jednakze krysztaly, które wystepuje za¬ równo w postaci pryzmatów o temperaturze topnienia 169°C jak tez w postaci blaszek o tem¬ peraturze topnienia 162, opisano w tych miejscach literatury tylko odnosnie ich wlasci¬ wosci rentgeno-krystalograficznych. Odmiana o temperaturze topnienia 169°C, która okres¬ lana jest w dalszym ciagu zgloszenia jako odmiana I, krystalizuje jednoskosnie w grupie przestrzennej P21/c, a odmiana o temperaturze topnienia 162°C, która okreslana jest w dal¬ szym ciegu jako odmiana II, krystalizuje Jednoskosnie w grupie przestrzennej P2/n* 146 0862 146 036 Odmiana otrzymywana przy wytwarzaniu i nornalnya oczyszczaniu przez wytracenia to¬ rasemidu ditlenkiem wegla Jeet odmiane II, która powstaje zwykle równiez przy przekrysta- lizowywanlu z innych rozpuszczalników* Ze wzgledu na to, ze odmiana ta przy skladowaniu czystej substancji czynnej nie zalenia sie i we wszystkich próbach oczyszczania stanowi przewazajace odmiane, przyjeto, ze odmiana ta jest takze trwala. Niespodziewanie stwier¬ dzono, ze odoiana II torasenidu, gdy wystepuje w bardzo subtelnym rozprowadzeniu w far¬ maceutycznej tabletce, szybciej albo wolniej przegrupowuje sie w odmiane I, przez co mo¬ ge wyraznie zmieniac sie wielkosc krysztalów i szybkosc rozpuszczania substancji czynnej przy wprowadzeniu tabletki do wody. Z drugiej strony szybkosc rozpuszczania jest, jak wiadomo, waznym parametrem farmaceutycznej postaci zastosowania i nie powinna róznic sie w poszczególnych tabletkach, aby dozowanie bylo powtarzalne. Z tego wzgledu powstalo za¬ danie wynalezienia postaci zastosowania torasealdu, która podczas skladowania nie zmienia swej szybkosci rozpuszczania. Poniewaz nie dajaca sie kontrolowac zmiana szybkosci roz¬ puszczania polega na przegrupowywaniu odmiany II torasenidu w odmiane I, nasunelo sie stosowanie od razu odmiany I, gdyz z naszych badan wynikalo, ze ona jest trwala takze w tabletce i nie przegrupowuje sie w odmiane II.Wystarczajacy dla krystalografii rentgenowskiej sposób, polegajacy na wykrysta¬ lizowaniu obydwu odmian obok siebie z tej samej mieszaniny rozpuszczalników i odczytaniu szybko wedlug Ich makroskopowego pokroju krysztalu, jeet oczywiscie nieuzyteczny dla technicznego wytwarzania, poniewaz nie jest mozliwe odpowiednie rozdzielenie krysztalów.Poza tym wiadome bylo, za toraeeeid przy ogrzewaniu w wiekszosci rozpuszczalników ule¬ ga nieodwracalnej cyklizacji z atomem azotu aniliny. Dlatego przekrystalizowywanie z wiekszosci rozpuszczalników jest nieodpowiednie do wytwarzania odmiany I torasenidu.Powstalo zatem dalsze zedanie, a mianowicie wynalezienia sposobu wytwarzania czystej odmiany I torasealdu, który to sposób przeprowadza sie prosto, ekonomicznie i bez roz¬ kladu torasemidu.Niespodziewanie stwierdzono, ze odmiane II torasemidu przegrupowuje sie w odmia¬ ne I w ten sposób, ze zawiesine odmiany II w wodzie zaszczepia sie subtelnie rozpro¬ wadzonymi zarodkami krysztalów odmiany I i te zawiesine miesza tak dlugo, az cala ilosc odmiany II przegrupuje sie w odmiane I. W temperaturze pokojowej przegrupowanie to za¬ chodzi wzglednie powoli, tak ze potrzebne se czasy 10 - 14 dni. Jednakze zawiesine moz¬ na takze podgrzewac do temperatury 70 - 90°C i wówczas reakcja przegrupowania przebie¬ ga calkowicie w ciegu 3-6 godzin. Podczas gdy przy ogrzewaniu torasemidu w rozpuszczal¬ nikach, jak w etanolu, octanie etylu, chrloku metylenu i chloroformie, powstaje w znacz¬ nych ilosciach produkty rozkladu, torasemid w wodzie mozna niespodziewanie ogrzewac do temperatury 90°C przez kilka dni bez widocznego rozkladu.Poza tym niespodziewanie stwierdzono, ze juz dodanie malych ilosci /do 1%/ odmia¬ ny I torasemidu powoduje przegrupowanie, poniewaz odmiana I torasemidu posiada w kazdym razie rozpuszczalnosc 1,9 g/l przy temperaturze 90°C. Na podstawie rozpuszczalnosci na¬ lezaloby oczekiwac, ze ta mala ilosc torasemidu rozpusci sie w wodzie stanowiacej sro¬ dowisko zawiesiny.Poniewaz przegrupowanie przebiega nawet w czystej wodzie, sposób wedlug wynalazku wykazuje dalsze kc ?ysc polegajace na tym, ze do produktu nie zostaje zawleczone zadne dodatkowe zanieczyszczenia, jak rozpuszczalniki, dzialajace katalitycznie kwasy albo za¬ sady itd., a przeciwnie do wody zostaje oddane zanieczyszczenia znajdujece sie z proce¬ su rekrystalizacji w pierwotnej odmianie II torasemidu.Postacie do podawania doustnego zawierajece Jako substancje czynne odmiane I to¬ rasemidu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie w zwykly sposób przy zastoso¬ waniu farmakologicznie tolerowanych substancji pomocniczych, jak np. cukru, skrobi, po¬ chodnych skrobi, celulozy, pochodnych celulozy, srodków ulatwlajecych oddzielanie od formy, srodków przeciwdzialajecych klejeniu oraz ewentualnie srodków regulujecych ply¬ niecie.146 086 3 Ola wymaganych parametrów okreslajacych jakosc zgodnych z wynalazkiem postaci za¬ stosowania Jest szczególnie korzystne stosowania substancji czynnej, odmiany I torase¬ midu, o nastepujecym rozdziala wielkosci czastek i co najnnlej 90% < 96 jja i co najmniej 505S<48jjm.Preparaty farmaceutyczne zawierajeca jako substancje czynne trwale odoiane I to* raseaidu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w porównaniu do preparatów zawierajecych odmiane II torasemidu posiadaja, takze po dluzszym skladowaniu w temperaturach powyzej temperatury pokojowej i wyzszych wilgotnosciach wzglednych powietrza, zawsze jednakowo duze predkosci rozpuszczania in vitro.Duza predkosc rozpuszczania substancji czynnej ze atosowanego preparatu zapewnia szybko nastepujace dzialanie farmakologiczne tego preparatu. Tak na przyklad po 15 mi¬ nutach do roztworu przechodzi wiecaj niz 60% substancji czynnej, a po 30 minutach wic- caj niz 80K /metoda badaniat próba Paddla USP XXI/. Ponizsza przyklady objasniaja, bli¬ zej apoaób wedlug wynalazku.Przyklad I. 10 kg toraseaidu, wytworzonego wedlug ogloazaniowego opiau patentowego RFN nr DE-OS 2 516 025 i oczyszczonego przez wytrecenie dltlenkiem wegla z roztworu wodoroweglanu sodu, rozprasza sie w 10-krotnej ilosci wody i dodaja 100 g od¬ miany I toraseaidu z poprzedniej reakcji przegrupowania. Zawiesine ogrzewa ale do tem¬ peratury 90°C, przy taj temperaturze mieaza przez 6 godzin, po czym ponownie ochladza do temperatury pokojowej i mieaza dalej jeszcze w ciegu 30 minut. Nastepnie krysztaly odaecza ale pod zmniajazonya cisnieniem, przemywa przy uzyciu 40 1 wody i a uszy w próz¬ niowej auszarca azafkowej przy temperaturze 50°C. Otrzymuja ale 9,91 kg odmiany I tora- aenidu. Rentgenowski diagram dyfrakcyjny odpowiada czyatej odmianie I, a próba czystosci za pomoce cieczowej chromatografii cisnieniowej odpowiada czystosci substancji wyjscio¬ wej. Zarodki krystalizacji odmiany I otrzyauje sie ewentualnie takze sposobem opisanym w Acta Cryst. 1978, strona 1304.Przyklad II. 900 g odmiany II toraseaidu rozprasza sie w 10 1 wody 1 miesza w temperaturze pokojowej w obecnosci 10 g odmiany I toraseaidu. Próba pobrana po 8 dniach nie wykazuje juz sladu odmiany II torasemidu. Produkt odsecza sie 1 suszy w szafkowej suszarce prózniowej przy temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 875 g odmiany I torasemidu. Czystosc otrzymanego produktu odpowiada czystosci substancji wyjsciowej, a rentgeno-krystalograflczne widmo odpowiada czystej odmianie I.Dla porównania mieszano przez 10 dni w temperaturze pokojowej taki sam zestaw jednak bez dodatku odmiany I. nie nastepilo przegrupowanie w odmiane I.Przyklad III. 10 kg surowego toraseaidu, wytworzonego wedlug oglosze¬ niowego opisu patentowego RFN nr DE-OS 2 516 026, rozprasza sie w 100 1 wody i zadaje 30 1 1 N lugu sodowego. Po potraktowaniu 500 g aktywowanego wegla i odseczenlu powsta¬ je klarowny zóltawy roztwór, z którego przez dodanie w temperaturze pokojowej IN kwasu siarkowego az do uzyskania wartosci pH 7,5 wytreca sie ponownie torasemid. Zuzycie 1 N kwasu siarkowego wynosi okolo 29 litrów. Do zawiesiny tej dodaje sie 100 g odmiany I to¬ rasemidu i roztwór ogrzewa w ciegu 6 godzin do temperatury 90°C. W tym czaaie nastepuje przegrupowanie odmiany II. Calosc ochladza sie do temperatury pokojowej 1 krysztaly od¬ wirowuje. Przemywa sie je 50 1 wody i potem suszy w prózniowej suszarce szafkowej przy temperaturze 50°C. Otrzyauje sie 9,82 kg czystej odmiany I torasemidu.Przyklad ten wykazuje, ze przegrupowanie sposobem wedlug wynalazku mozna prze¬ prowadzac takze w obecnosci obcych soli jakie wystepuje przy normalnym wytrecaniu to¬ rasemidu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania czystej odmiany I krystalicznego torasemidu /jednoskosna, grupa przestrzenna P21/c, temperatura topnienia 169°c /z odmiany II torasemidu/ jedno¬ skosna, grupa przestrzenna P2/n, temperatura topnienia. 162°C/, znamienny4 146 086 t yi, ze zawiesine odmiany II torasemidu w wodzie z dodatkiem katalitycznym ilosci od¬ miany I alesza sie az do zakonczenia przegrupowania. 2, Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze przegrupowanie prowa¬ dzi sie w temperaturze poaledzy temperature pokojowe i 90°C w czasie wynoszecyn 14 dni do 3 godzin* 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie odmiane II torasemidu w postaci roztworu zawierajecego sola, mniej wiecej obojetnego, otrzymywanego przy wykrecaniu torasemidu z alkalicznego roztworu.Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania czystej odmiany I krystalicznego torasemidu /jednoskosna, grupa przestrzenna P21/c, temperatura topnienia 169°c /z odmiany II torasemidu/ jedno¬ skosna, grupa przestrzenna P2/n, temperatura topnienia. 162°C/, znamienny4 146 086 t yi, ze zawiesine odmiany II torasemidu w wodzie z dodatkiem katalitycznym ilosci od¬ miany I alesza sie az do zakonczenia przegrupowania.

2. , Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze przegrupowanie prowa¬ dzi sie w temperaturze poaledzy temperature pokojowe i 90°C w czasie wynoszecyn 14 dni do 3 godzin*

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie odmiane II torasemidu w postaci roztworu zawierajecego sola, mniej wiecej obojetnego, otrzymywanego przy wykrecaniu torasemidu z alkalicznego roztworu. Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL