Předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalického torasemidu v čisté modifikaci I z torasemidu modifikace II.

Torasemid [ l-isopropyl-3- (/4-m-toluidino-3-pyridyl/sulfonyl)-močovina] je z DE-OS 25 16 025, příkladu 71, známou sloučeninou se zajímavými farmakologickými vlastnostmi. Obzvláště působí tato sloučenina silně diureticky, přičemž se voda a sodné i-onty vylučují poměrně silněji než draselné ionty. Sloučenina je proto velice zajímavá jako diuretikum.

Při přípravě této sloučeniny je normálně připojeno čištění, při kterém se příslušná látka rozpustí ve vodném nebo vodnoalko-. holickém roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po odfiltrování znečištěnin se opět vyloučí například kyselinou octovou nebo oxidem uhličitým jako torasemid. Produkt se vyloučí při tomto způsobu v bílých krystalech o teplotě tání 163 až 164 °C.

Z Acta Cryst. 1978, str. 2 659 až 2 662 a Acta Cryst. 1978, str. 1 304 až 1 310 je známé, že torasemid se vyskytuje ve dvou modifikacích, které se liší rentgenokrystalografií. Obě modifikace vznikají vedle sebe, když se roztok torasemidu pomalu rozpustí ve směsi petrolether/ethanol. Krystaly, které se charakterizují jako hranoly o teplotě tání 169 ^:C, ale i jako lístečky o teplotě tání 162 ^eC, byly popsány v této literatuře však pouze s ohledem na jejich rentgenokrystalografické vlastnosti. Modifikace o teplotě tání 169 °C, která je v následujícím označena jako modifikace I, krystaluje jednoklonně v prostorové skupině P21/C, modifikace o teplotě tání 162 °C, která je v následujícím označena jako modifikace II, krystaluje jednoklonně v prostorové skupině P2/n.

Modifikace vznikající při přípravě a normálním čištění vysrážením torasemidu oxidem uhličitým je modifikace II, která obvykle také vzniká při překrystalování z jiných rozpouštědel. Protože tato forma při skladování čisté účinné složky nemění a při všech zkušebních čištěních tvoří převládající formu, bylo předpokládáno, že tato modifikace II je také stálá. Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že torasemid modifikace II, když se použije v nejjemnějším rozptýlení ve farmaceutické tabletě, se více nebo méně rychle přesmykne na modifikaci I, čímž se může význačně změnit velikost krystalu a rychlost rozpouštění účinné složky při vnesení tablety do vody. Protože rychlost rozpouštění představuje jak známo jednu z důležitých kriterií farmaceutické aplikační formy a toto se nesmí od tablety к tabletě měnit pro dosažení reprodukovatelného dávkování, je úkolem naléze aplikační formu torasemidu, jejíž rychlost rozpouštění se během skladování nemění. Protože nekontrolovatelná změna rychlosti rozpouštění spočívá na přesmyku modifikace II na modifikaci I torasemidu, bylo lze se domnívat, že se použije předem modifikace I, která je také stálá v tabletě a nepřesmykne se opět nazpět na modifikaci II. Předmětem vynálezu jsou proto také orální formy podávání, které obsahují torasemid modifikace I jako účinnou látku.

Způsob dostačující pro rentgenokrystalografii, kde ze stejného roztoku mohou vedle sebe vykrystalovat obě modifikace a mohou se vybírat podle jejich makroskopického krystalového typu., je přirozeně pro technickou výrobu nepotřebný, protože není možné příslušné oddělení krystalů. Kromě toho bylo známé, že torasemid při zahřívání ve většině rozpouštědel ireversibilně cyklizuje s dusíkovým atomem anilinu. Překrystalování z většiny rozpouštědel není proto pro přípravu modifikace I vhodné. Je proto dalším úkolem nalézt způsob přípravy čisté modifikace I torasemidu, který se může provádět jednoduše a hospodárně a probíhá bez rozkladu torasemidu.

Neočekávaně bylo zjištěno, že se torasemid modifikace II může přesmyknout na modifikaci I tím způsobem, že se jeho suspenze ve vodě naočkuje jemně rozptýlenými zárodky modifikace I a tato suspenze se míchá tak dlouho, až se celé množství přesmykne na modifikaci I.

Způsob přípravy krystalického torasemidu v čisté modifikaci I (jednoklonné, prostorová skupina P2i/c, teplota tání 162 °C) z torasemidu modifikace II (jednoklonné, prostorová, skupina P2/n, teplota tání 169 stupňů Celsia), se vyznačuje tím, že se suspenze torasemidu modifikace II ve vodě při vzájemném poměru 1 : 5 až 15, s výhodou 1 : 10, míchá za přídavku katalytického množství modifikace I po dobu 15 dní až 3 hodin při teplotě v rozmezí teploty místnosti až 90 °C.

Torasemid modifikace II se použije výhodně ve formě neutrálního roztoku obsahujícího sůl vzniklého při vysrážení torasemidu z alkalického- roztoku.

Přesmyk modifikace II na modifikaci I probíhá při teplete místnosti poměrně pomalu, takže je zapotřebí 10 až 14 dní. Suspenze se však může také zahřívat na teplotu 70 až 90 °C, přičemž reakce zcela proběhne za 3 až 6 hodin. Zatímco vzniknou při zahřívání torasemidu v rozpouštědle jako ethanolu, octanu, methylenchloridu a chloroformu značná množství rozkladných produktů, může se torasemid neočekávaně zahřívat ve vodě bez znatelného rozkladu několik dní na 90 °C. Dále se zdá překvapující, že již přídavek nepatrného množství (až 1 %) způsobuje přesmyk, protože torasemid modifikace I má rozpustnost 1,9 g/1 při 90 ^CC. Čistě na základě rozpustnosti lze očekávat, že se toto nepatrné množství torasemidu rozpustí v suspenzním prostředí vody.

Protože přesmyk probíhá i v čisté vodě, má tento způsob další výhodu, že se do produktu nezanesou žádné další nečistoty jako· rozpouštědlo, katalyticky působící ky5

259881 seliny nebo báze atd. naopak se znečistěniny obsažené v původní modifikaci II z rekrystalizace dostanou do vody.

Orální formy podávání obsahující torasemid modifikace I se připraví obvyklým způsobem za použití farmakologicky vhodných pomocných látek, jako například cukru, škrobu, škrobových derivátů, celulózy, celózových derivátů, separačních prostředků, protilépicích prostředků a případně regulačního prostředku kluznosti. Obzvláště se mohou provádět při použití torasemidu modifikace I vodné operace, například granulace.

Pro žádané stanovení parametrů jakosti formy podávání podle vynálezu je obzvláště výhodné, když so použije torasemid modifikace I o následující velikosti číslic:

alespoň 90 % 96 /mi a alespoň 50 % b 48 μΐη.

Ve srovnání s farmaceutickými přípravky obsahujícími jako účinnou složku torasemid modifikace II mají přípravky podle vynálezu i po delším skladování při. teplotě ležící nad teplotou místnosti a vyšší relativní vlhkosti vzduchu stejně rychlou rychlost rozpouštění in vitro.

Rychle působící farmakologicky účinek těchto přípravků je zaručen velkou rychlostí rozpouštění účinné složky z podávané formy. Tak přejde clo roztoku například po 15 minutách více než 60 %, po 30 minutách více než 80%. (Zkušební metoda: Paddle-test USPXXI).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Přikladl ....... .............

kg torasemidu, který byl připraven po‘ dle DE-OS 25 16 025 a čištěn přesrážením z roztoku hydrogenuhličitanu sodného oxidem uhličitým, se suspenduje v 10 násobném množství vody a přidá se 100 g torasemidu modifikace J z dřívější vsázky. Suspenze se zahřeje na 90 C, při této teplotě se míchá 6 ho lin a opět se ochladí, na teplotu místnosti a ještě se míchá 30 minut. Potom se krystalizát odsaje, promyje 40 1 vody a suší se ve vakuové sušárně při 50 ^CC. Získá se 9,91 kg torasemidu modifikace 1.

Diagram ohybu rentgenových paprsků odpovídá čisté modifikaci I, zkouška čistoty vysokotlakou kapalinovou chromatografií odpovídá čisté výchozí látce.

Krystalové zárodky modifikace I se mohou případně také získat podle způsobu popsaného v Acta Cryst. 1978, str. 1 304.

Příklad 2

900 g torasemidu modifikace II se suspenduje v 10 1 vody a za přítomnosti 10 g torasemidu modifikace I se míchá při teplotě místnosti. P 8 dnech nemá už odebraný vzorek žádné stopy torasemidu modifikace II. Produkt sg odfiltruje a suší se ve vakuové sušárně při 50 °C, čímž se získá 875 g torasemidu modifikaci I. Čistota odpovídá výchozí látce, rentgenokrystalografické spektrum čisté modifikaci I.

Pro srovnáni se stejná vsázka avšak bez přídavku modifikace I míchá při teplotě místnosti po dobu 10 dní, aniž nastane přesmyk na modifikaci I.

Příklad 3 kg čistého torasemidu, který byl připraven podle postupu v DE-OS 25 16 025, se suspenduje ve 100 1 vody a přidá se 30 1 1 N louhu sodného. Po přidání 500 g aktivního uhlí a odfiltrování vznikne čirý nažloutlý roztok, ze kterého se vysráží přídavkem 1 N kyseliny sírové při teplotě místnosti, až do dosažené hodnoty pH 7,5 opět torasemid (spotřeba asi 29 1). К této suspenzi se přidá 100 g torasemidu modifikace I a roztok se zahřívá 6 hodin na teplotu 90 °C. Během léto doby nastane přesmyk modifikace. Ochladí se na teplotu místnosti a krystalizát se odstředí. Krystalizát se promyje 50 1 vody a potom se suší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Výtěžek je 9,82 kg čistého^ torasemidu modifikace I.

Tento příklad ukazuje, že přesmyk podle vynálezu se může také provádět za přítomnosti cizích solí, jako při normálním vysrážení torasemidu.

Příklad 4

Příprava 2,5 mg tablety

Torasemid modifikace I se smíchá obvyklým způsobem s laktózou X 1 H2O a kukuřičným škrobem, granuluje se vodou, suší se a proseje (granulát 1). Smísí se vysokodisperzní oxid křemičitý a stearát hořečnatý, proseje se a. smíchá se s granulátem 1. Tato směs se tabletuje obvyklým způsobem.

Vsázka pro 109 000 tablet.

Složení pro 100 000 tablet:

torasemid	0,25	kg
laktóza . 1 H2O	6,05	kg
kukuřičný škrob	1,60	kg
oxid křemičitý, vysokodisperzní	60,00	g
stearát horečnatý	40,00	g
voda, čištěná	1,20	kg

Příklad 5

Příprava 100 mg tablety

Torasemid modifikace I se smíchá s laktózou X 1 H2O, kukuřičným škrobem a částečným množstvím stearátu hořečnatéhó. Směs se zhutní a proseje na žádanou velí kost zrna a rozptýlení zrna (granulát 1). Smísí se vysokodisperzní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a proseje se a smíchá se s granulátem 1. Tato směs se tabletuje obvyklým způsobem.